本發(fā)明涉及一種生物材料，尤其涉及一種含有鍶離子和多酚化合物的網(wǎng)絡組合物，在糖尿病創(chuàng)面修復，以及在制取醫(yī)療器械中的應用。

背景技術(shù)：

1、糖尿病是一個嚴重的公共衛(wèi)生問題，影響著數(shù)百萬高發(fā)病率和高死亡率的患者。到2040年，糖尿病病例數(shù)估計將達到6.42億。糖尿病高血糖會導致多種全身并發(fā)癥，導致傷口微環(huán)境中的廣泛局部病變，包括慢性炎癥、細菌感染、血管生成障礙和ros的過度積累，最終導致傷口延遲或無法愈合。在嚴重的情況下，這可能導致截肢、敗血癥，甚至死亡。因此，迫切需要一種新的治療方法來解決糖尿病患者傷口延遲或無法愈合的問題，這是當今治療中的一個主要問題。

2、在臨床實踐中，銀離子、殼聚糖和生物活性敷料經(jīng)常用于治療糖尿病傷口。例如，銀離子敷料在體外抗菌作用方面非常有效，但對其對人體的毒性或?qū)θ梭w的潛在不良影響知之甚少。研究發(fā)現(xiàn)，殼聚糖敷料具有一定的安全性、生物相容性、抗氧化性和抗菌性，但殼聚糖的生物有效性要求其在水或其他溶液中的溶解性，這限制了其廣泛應用。此外，還有一些生物活性敷料可以抗炎和促進再生，但它們具有耐藥性。在以往的初步研究中，γ-pga作為敷料與ceffe聯(lián)合治療糖尿病傷口具有良好的療效和生物安全性。

3、除此之外，γ-pga還用于制備成可溶性微針，用于治療糖尿病傷口和毛發(fā)再生，對藥物具有緩釋作用，具有良好的機械強度和再生功能。此外，我們還研究了ε-pll具有抗菌活性和良好的生物活性，并通過離子之間的物理相互作用，將γ-pga和ε-pll結(jié)合，獲得了粘附水凝膠γ-pga/ε-pll(pp)敷料。pp應用于燒傷創(chuàng)面和氣管黏膜修復時，可以吸收創(chuàng)面周圍的組織液，粘附在創(chuàng)面，形成隔離屏障，促進組織再生。在此基礎上，認為單一的治療方法并不能完全解決慢性傷口的問題。

4、目前，抗生素、細胞因子和抗炎藥通常用于治療糖尿病傷口。產(chǎn)生耐藥性的抗生素；細胞因子(如：vegf和bfgf)促進血管生成，但其通過皮膚的有限吸收和低體內(nèi)穩(wěn)定性限制了其應用。中草藥等抗炎藥具有較好的抗炎和抗氧化作用，但其生物活性并不穩(wěn)定。據(jù)報道，綠原酸是一種來源廣泛的天然植物提取物，是一種重要的生物活性膳食多酚，具有許多重要的生物學活性(如：抗炎、抗氧化和抗菌)。它具有多種抗菌作用，適合作為理想的防腐劑和食品添加劑來取代合成抗生素，從而降低藥用成本。然而，其分子結(jié)構(gòu)中的鄰二酚羥基很容易被氧化，熱和光會導致其生物活性的喪失，這導致其廣泛的應用受到了限制。此外，金屬離子是人體必需的微量元素，如：mg2+、zn2+、cu2+和sr2+等。sr2+促進內(nèi)皮細胞和成纖維細胞的增殖和遷移，分泌血管生成相關(guān)因子。當人體內(nèi)鍶含量高時，這會導致鍶在體內(nèi)積聚，并形成高血鍶水平，從而導致不良后果。以往的研究發(fā)現(xiàn)，沒食子酸和姜黃素與鎂離子結(jié)合形成金屬多酚網(wǎng)絡，該網(wǎng)絡具有熱穩(wěn)定性和生物活性，可以緩慢釋放金屬離子和藥物，調(diào)節(jié)炎癥、抗氧化活性和促進血管形成。這為解決生物活性不穩(wěn)定的藥物問題提供了參考。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的一個目的在于提供一種組合物，由鍶離子和多酚化合物組成，具有金屬多酚網(wǎng)絡構(gòu)造，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，作用于創(chuàng)面后，能改善糖尿病陰性微環(huán)境。

2、本發(fā)明的另一個目的在于提供一種組合物，由鍶離子和多酚化合物組成，具有金屬多酚網(wǎng)絡構(gòu)造，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，具有抗菌和抗氧化作用，作用于創(chuàng)面后，能促進血管生成。

3、本發(fā)明的再一個目的在于提供一種組合物，由鍶離子和多酚化合物組成網(wǎng)絡構(gòu)造，再載于凝膠中形成微針貼片，利于促進糖尿病創(chuàng)面的修復。

4、本發(fā)明的又一個目的在于提供一種組合物，作為活性成分用于制取醫(yī)療器械，利于創(chuàng)面修復。

5、本發(fā)明的第五個目的在于提供一種醫(yī)療器械，含有鍶離子和多酚化合物組成網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)，用于創(chuàng)面修復，尤其是難愈合創(chuàng)面的修復。

6、一種組合物，由金屬離子和多酚化合物組成，呈網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)，具體的，由鍶離子和綠原酸組成，按重量，鍶離子∶綠原酸為1∶9～11。

7、本申請的組合物，由sr(no3)2和綠原酸經(jīng)水熱法制得，綠原酸和鍶離子相互作用形成鍶多酚網(wǎng)絡(記為：src-mpns)，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，具有抗菌、抗氧化、促進血管生成和改善糖尿病陰性微環(huán)境等生物活性。比如：將sr(no3)2和綠原酸溶于水中，并攪拌至均勻，調(diào)節(jié)ph＝7，在75℃水浴若干小時(比如：24小時)后，離心(比如：12,000rpm)后即得。

8、另一種組合物，將src-mpns載于水凝膠中，不僅利于src-mpns作用并停留于創(chuàng)面上，還有利于src-mpns的輸送，以及對src-mpns實現(xiàn)控釋，比如：延緩src-mpns的釋放，或者調(diào)節(jié)src-mpns的釋放周期。

9、用于本發(fā)明組合物的合適的水凝膠如：但不限于peg、plga-peg、γ-pga、ε-pll、透明質(zhì)酸、明膠、硫酸軟骨素及其交聯(lián)改性衍生物，比如：適合光交聯(lián)的凝膠gelma、hama和γ-pga/ε-pll(pp)等。

10、本發(fā)明的組合物與水凝膠混合后，加入微針模具中塑型后脫模，即得裝載src-mpns的微針貼片，記為：src-mpns@mn。

11、當src-mpns與γ-pga/ε-pll(如：重量比1∶1)制成的水凝膠混合而制成的微針貼片，其隨著傷口的愈合而能自行脫落，不僅對創(chuàng)面起到隔離的作用，更便于在創(chuàng)面愈合后移除微針，還能提示創(chuàng)面愈合與否。

12、另一種組合物，為微針貼片(mn)，包括鍶離子和多酚化合物組成網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)、γ-pga和ε-pll，記為：src-mpns@mn-pp。其中，γ-pga和ε-pll重量比為1∶1。

13、另一種組合物，包括鍶離子和多酚化合物組成網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)、γ-pga和ε-pll，γ-pga和ε-pll按重量比為1∶1組成水凝膠，src-mpns@mn-pp中，每毫升水凝膠含有400μg～500μgsrc-mpns。

14、制取本發(fā)明的微針貼片，所用的模具尺寸為200μm×200μm±500μm(w×l×h)，其上有一個10×10的微針陣列。將src-mpns與pp混合形成的水凝膠裝入模具，以此制成醫(yī)療器械，利于將具有生物活性的src-mpns作用于創(chuàng)面，加快創(chuàng)面，尤其是難愈合的創(chuàng)面，如：糖尿病創(chuàng)面修復。

15、經(jīng)驗證，src-mpns@mn-pp既具有一定的機械強度，又具有最小的創(chuàng)傷遞送緩釋藥物。其具有吸濕性，能吸收傷口表面多余的組織滲透液，并覆蓋在傷口表面，直到傷口愈合，實現(xiàn)傷口與外部環(huán)境隔離。src-mpns@mn-pp將src-mpns持續(xù)地釋放，使得這些物質(zhì)被溶解并吸收到傷口周圍的組織液中，使src-mpn中的鍶離子和綠原酸能夠穩(wěn)定連續(xù)地發(fā)揮抗菌、抗氧化特性、促血管生成和促傷口愈合等作用。體內(nèi)實驗結(jié)果表明：src-mpns@mn-pp促進體內(nèi)外傷口愈合，促進m2巨噬細胞極化，清除過量ros，促進血管生成和組織再生，以促進糖尿病傷口的愈合。

技術(shù)特征：

1.一種組合物，其特征在于由鍶離子和綠原酸組成，呈網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)，按重量，鍶離子∶綠原酸為1∶9～11。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于由sr(no3)2和綠原酸經(jīng)水熱法制得。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于將sr(no3)2和綠原酸溶于水中，并攪拌至均勻，調(diào)節(jié)ph＝7，在75℃水浴若干小時后，離心后即得。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于還包括水凝膠。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其特征在于所述的水凝膠選自于peg、plga-peg、γ-pga、ε-pll、透明質(zhì)酸、明膠、硫酸軟骨素及其交聯(lián)改性衍生物之一種或幾種。

6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其特征在于所述的水凝膠由γ-pga和ε-pll組成，γ-pga和ε-pll重量比為1∶1。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其特征在于每毫升所述的水凝膠含有400μg～500μgsrc-mpns。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物在制取用于糖尿病創(chuàng)面修復醫(yī)藥器械中的應用。

9.一種醫(yī)療器械，其特征在于包括權(quán)利要求1所述的組合物。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的醫(yī)療器械，其特征在于所述的醫(yī)療器械為微針，包括10×10的微針陣列，由模具尺寸為200μm×200μm±500μm制得。

技術(shù)總結(jié)
一種組合物，呈網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)，由鍶離子和綠原酸組成，按重量，鍶離子∶綠原酸為1∶9～11。將組合物與水凝膠混合后制成微針貼片，制成用于創(chuàng)面修復的醫(yī)療器械。經(jīng)驗證，SrC?MPNs@MN?PP將SrC?MPNs持續(xù)地釋放，使得這些物質(zhì)被溶解并吸收到傷口周圍的組織液中，使SrC?MPN中的鍶離子和綠原酸能夠穩(wěn)定連續(xù)地發(fā)揮抗菌、抗氧化特性、促血管生成和促傷口愈合等作用。體內(nèi)實驗結(jié)果表明：SrC?MPNs@MN?PP促進體內(nèi)外傷口愈合，促進M2巨噬細胞極化，清除過量ROS，促進血管生成和組織再生，以促進糖尿病傷口的愈合。

技術(shù)研發(fā)人員：紀廣玉,王賢松,王明松,李佩哲
受保護的技術(shù)使用者：上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/4/28