本發明涉及一種酰胺衍生物在制備治療或預防皮膚輻射損傷藥物上的應用。

背景技術：

1、放射治療用于治療局部或區域晚期癌癥，在這種治療中的輻射暴露可引起皮膚和周圍組織的嚴重燒傷以及色素沉著的永久性改變。多達95％的癌癥放射治療患者將經歷皮膚反應。例如，由于給予乳腺癌患者輻射治療而引起的某些皮膚反應被稱作“輻射性皮炎”。

2、由于皮膚輻射損傷在接受放射治療的癌癥患者中發病率高，且放射治療在癌癥治療中的使用頻率持續增加，但現缺乏有效的預防或治療皮膚輻射損傷的藥物，不能滿足癌癥治療患者的需求。因此，亟需一種放射保護劑用于解決上述問題。

技術實現思路

1、本發明的目的在于提供一種酰胺衍生物在制備治療或預防皮膚輻射損傷藥物上的應用，用于克服現有技術不足之處。

2、本技術的一個或多個實施方式提供一種式(i)所示的化合物，或者其立體異構體、互變異構體、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶在制備治療或預防皮膚輻射損傷藥物中的用途：

3、

4、其中：

5、q選自6至10元芳基或者5至10元雜芳基，所述的雜芳基含有1至3個選自n、o或者s的雜原子，所述的芳基或者雜芳基任選地被0至4個rq0取代；

6、rq0相同或者不同，各自獨立選自c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、鹵素、oh、氰基、硝基、-nh2、c3-8環烷基、c3-8雜環烷基、c6-10芳基、c5-10雜芳基、-c(＝o)c1-6烷基、-c(＝o)oc1-6烷基、-oc(＝o)c1-6烷基、-c(＝o)oc3-8環烷基、-oc(＝o)c3-8環烷基、-oc(＝o)c3-8雜環烷基、-c(＝o)oc3-8雜環烷基、-c(＝o)c6-10芳基、-c(＝o)oc6-10芳基、-oc(＝o)c6-10芳基、-c(＝o)c5-10雜芳基、-c(＝o)oc5-10雜芳基、-oc(＝o)c5-10雜芳基、-nhc1-6烷基、-n(c1-6烷基)2、-nhc(＝o)c1-6烷基、-nhc(＝o)(c1-6烷基)2、-nhc(＝o)c6-10芳基、-nhc(＝o)c5-10雜芳基、-nhc(＝o)c3-8雜環烷基、-nhc(＝o)c3-8環烷基、-nhc(＝o)c2-6炔基、-nhc(＝o)c2-6烯基、-nh(c＝nrq1)nrq2rq3、-c(＝o)nrq4rq5、-sh、-sc1-6烷基、-s(＝o)c1-6烷基、-s(＝o)2c1-6烷基或者-s(＝o)2nrq2rq3，所述的雜環烷基或者雜芳基各自含有1至3個選自n、o或者s的雜原子，所述的烷基、烷氧基、-nh2、烯基、炔基、雜環烷基、環烷基、芳基、雜芳基任選進一步被1個或者多個選自氘、oh、鹵素、氰基、＝o、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、-nrq4rq5、＝nrq6、-c(＝o)oc1-6烷基、-oc(＝o)c1-6烷基、-c(＝o)nrq4rq5、c3-8環烷基、c3-8雜環烷基、c6-10芳基、c5-10雜芳基、-c(＝o)oc6-10芳基、-oc(＝o)c6-10芳基、-oc(＝o)c5-10雜芳基、-c(＝o)oc5-10雜芳基、-oc(＝o)c3-8雜環烷基、-c(＝o)oc3-8雜環烷基、-oc(＝o)c3-8環烷基、-c(＝o)oc3-8環烷基、-nhc(＝o)c3-8雜環烷基、-nhc(＝o)c6-10芳基、-nhc(＝o)c5-10雜芳基、-nhc(＝o)c3-8環烷基、-nhc(＝o)c3-8雜環烷基、-nhc(＝o)c1-6烷基、-nhc(＝o)c2-6烯基或者-nhc(＝o)c2-6炔基的取代基所取代，且其中所述的取代基c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8環烷基、c3-8雜環烷基、c6-10芳基、c5-10雜芳基、-nhc(＝o)c6-10芳基、-nhc(＝o)c5-10雜芳基、-nhc(＝o)c3-8雜環烷基或者-nhc(＝o)c3-8環烷基任選進一步被1至3個選自oh、鹵素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、-nrq4rq5或者＝o的取代基所取代；

7、或者至少一對rq0及其相連的原子形成4至10元的碳環或者5至10元的雜環，其中所述的雜環含有1至2個選自n、o或者s的雜原子，所述的碳環或者雜環任選地進一步被1個或者多個選自oh、鹵素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、-nrq4rq5、＝nrq6、-c(＝o)oc1-6烷基或者-c(＝o)nrq4rq5的取代基所取代，且所述的取代基c1-6烷基或者c1-6烷氧基任選進一步被選自oh、鹵素、＝o、-nrq4rq5、＝nrq6、-c(＝o)oc1-6烷基、c3-8環烷基、c3-8雜環烷基、c6-10芳基、c5-10雜芳基或者-c(＝o)nrq4rq5的取代基所取代；

8、rq1選自c1-6烷基、c1-6烷氧基或者c6-10芳基；

9、rq2、rq3選自h或者c1-6烷基；

10、rq4、rq5選自h、c1-6烷基、-nh(c＝nrq1)nrq2rq3、-s(＝o)2nrq2rq3、-c(＝o)rq1或者-c(＝o)nrq2rq3，其中所述的c1-6烷基任選進一步被1個或者多個選自oh、鹵素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c6-10芳基、c5-10雜芳基、c3-8環烷基或者c3-8雜環烷基的取代基所取代；或者rq4與rq5及n原子形成3至8元雜環，所述的雜環含有1個至3個選自n、o或者s的雜原子；

11、rq6為c1-6烷基；

12、w選自o或者nh；

13、w1為o；

14、x為nh；

15、y為crbrc；

16、rb、rc各自獨立選自h、c1-6烷基或者3至10元碳環基，所述的c1-6烷基任選地進一步被1至4個選自f、cl、br、i、c1-6烷基、c1-6烷氧基、3至10元碳環基或者3至10元雜環基的取代基所取代，所述的雜環基任選地含有1至3個選自n、o或者s的雜原子；

17、或者rb與rc形成雙鍵；

18、r和r1各自獨立選自氘、h、f、cl、br、i、cn、nh2、oh、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、-(c＝o)-c1-6烷基、-(c＝o)o-c1-6烷基、-o(c＝o)-c1-6烷基、-o(c＝o)-3至10元碳環基、-o(c＝o)-3至10元雜環基、-(c＝o)o-3至10元碳環基、-o(c＝o)o-c1-6烷基、3至10元碳環基、4至10元雜環基、-nhc1-6烷基、-n(c1-6烷基)2或者(c＝o)nra1ra2，所述的雜環基含有1至3個選自n、o或者s的雜原子，其中所述的烷基、烯基、烷氧基、碳環或者雜環任選地進一步被1至4個選自oh、f、cl、br、i、cn、nra1ra2、＝o、c1-6烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷基、鹵代c1-6烷氧基、-(c＝o)-c1-6烷基、-(c＝o)o-c1-6烷基、-o(c＝o)-c1-6烷基、-(c＝o)o-3至10元碳環基、-o(c＝o)-3至10元碳環基、-o(c＝o)-3至10元雜環基、-o(c＝o)o-c1-6烷基、3至10元碳環基、5至10元雜環基、-nhcoc1-6烷基、-nh(c＝o)-3至10元碳環基、-nh(c＝o)-3至10元雜環基或者-(c＝o)nra1ra2的取代基所取代；

19、或者，r與r1與其相連的原子一起形成4至8元環，所述4至8元環含有0至4個選自n、o或s的雜原子，所述的4至8元環任選進一步被0至4個選自h、f、cl、br、i、oh、-nra1ra2、＝o、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、-(c＝o)oc?1-6烷基、3至10元碳環基或者5至10元雜環基的取代基所取代；

20、c為3至10元環烷基；

21、r2選自h、f、cl、br、i、oh、-nra1ra2、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基或者c1-6烷氧基；

22、g1、g2、g3各自獨立選自n或者ch；

23、q、r選自0、1或者2；

24、n選自0、1、2或者3。

25、在本技術的一個或多個實施方式中，上述化合物選自通式(ii)、(ii-1)、(iii)或者(iii-1)所示的化合物：

26、

27、q、r、r1、g1、g2、g3、c、r2、n、r、q定義與通式(i)中所述定義相同。

28、在本技術的一個或多個實施方式中，q選自5元雜芳基，所述的雜芳基含有1至3個選自n、o或者s的雜原子，所述的芳基或者雜芳基任選地被0至4個rq0取代；

29、rq0相同或者不同，各自獨立選自c1-4烷基、鹵素、oh、氰基、-nh2、c2-4烯基、c3-6環烷基、c3-6雜環烷基、-nhc1-4烷基或者-n(c1-4烷基)2，所述的雜環烷基各自含有1至3個選自n或者o的雜原子，所述的烷基、雜環烷基、環烷基任選進一步被1個或者多個選自氘、oh、鹵素、氰基、c1-4烷基或者-nrq4rq5的取代基所取代；

30、rq4、rq5選自h或者c1-4烷基；

31、r和r1各自獨立選自氘、h、f、cn、oh、c1-6烷基或者4至6元雜環基，所述的雜環基含有1至3個選自n或者o的雜原子，其中所述的烷基或者雜環任選地進一步被1至4個選自oh、f、cn或者c1-6烷氧基的取代基所取代；

32、或者，r與r1與其相連的原子一起形成4元環或者5元環；

33、g1、g2、g3各自獨立選自ch；

34、q、r選自0、1或者2。

35、在本技術的一個或多個實施方式中，其中該化合物選自通式(ⅳ)所示的化合物：

36、

37、q、w、r、r1、r、q定義與通式(i)中所述定義相同；

38、m選自1、2或者3。

39、在本技術的一個或多個實施方式中，q選自5元雜芳基，所述的雜芳基含有1至3個選自n、o或者s的雜原子，所述的芳基或者雜芳基任選地被0至4個rq0取代；

40、rq0相同或者不同，各自獨立選自c1-4烷基、鹵素、oh、氰基、-nh2、c2-4烯基、c3-6環烷基、c3-6雜環烷基、-nhc1-4烷基或者-n(c1-4烷基)2，所述的雜環烷基各自含有1至3個選自n或者o的雜原子，所述的烷基、雜環烷基、環烷基任選進一步被1個或者多個選自氘、oh、鹵素、氰基、c1-4烷基、-nrq4rq5、c3-6環烷基或者c3-6雜環烷基的取代基所取代；

41、rq4、rq5選自h或者c1-4烷基；

42、w選自o或者nh；

43、r和r1各自獨立選自氘、h、f、cn、oh、c1-6烷基或者4至6元雜環基，所述的雜環基含有1至3個選自n或者o的雜原子，其中所述的烷基或者雜環任選地進一步被1至4個選自oh、f、cn或者c1-6烷氧基的取代基所取代；

44、或者，r與r1與其相連的原子一起形成4元環或者5元環；

45、q、r選自0、1或者2；

46、m選自1、2或者3。

47、在本技術的一個或多個實施方式中，其中該化合物選自通式(ⅴ)所示的化合物或通式(ⅵ)所示的化合物：

48、

49、q、w、rb、rc定義與通式(i)中所述定義相同；

50、m選自1、2或者3。

51、在本技術的一個或多個實施方式中，q選自5元雜芳基，所述的雜芳基含有1至3個選自n、o或者s的雜原子，所述的芳基或者雜芳基任選地被0至4個rq0取代；

52、rq0相同或者不同，各自獨立選自c1-4烷基、鹵素、oh、氰基、-nh2、c2-4烯基、c3-6環烷基、c3-6雜環烷基、-nhc1-4烷基或者-n(c1-4烷基)2，所述的雜環烷基各自含有1至3個選自n或者o的雜原子，所述的烷基、雜環烷基、環烷基任選進一步被1個或者多個選自氘、oh、鹵素、氰基、c1-4烷基或者-nrq4rq5的取代基所取代；

53、rq4、rq5選自h或者c1-4烷基；

54、w選自o或者nh；

55、rb、rc各自獨立選自h、c1-4烷基或者3元至5元碳環基，或者rb與rc形成雙鍵；

56、q、r選自0、1或者2；

57、m選自1、2或者3。

58、在本技術的一個或多個實施方式中：

59、q選自

60、選自

61、或者在本技術的一個或多個實施方式中，其中所述化合物選自以下結構之一：

62、

63、

64、

65、

66、

67、

68、在本技術的一個或多個實施方式中，其中所述化合物選自以下結構：這兩個結構為互變異構體，實質為同種物質。

69、在本技術的一個或多個實施方式中，其中所述化合物選自以下結構之一：

70、

71、在本技術的一個或多個實施方式中，治療皮膚輻射損傷包括減少皮膚輻射損傷的發生率或復發，抑制、改善或降低皮膚輻射損傷的嚴重程度，或逆轉皮膚輻射損傷。

72、在本技術的一個或多個實施方式中，皮膚輻射損傷來自環境輻射。

73、在本技術的一個或多個實施方式中，皮膚輻射損傷來自軍事武器的輻射。

74、在本技術的一個或多個實施方式中，皮膚輻射損傷來自癌癥的醫學放射治療。

75、在本技術的一個或多個實施方式中，所述治療皮膚輻射損傷為放射性炎癥。

76、在本技術的一個或多個實施方式中，所述皮膚輻射損傷為放射性皮炎和/或口腔粘膜炎。

77、在本技術的一個或多個實施方式中，所述皮膚輻射損傷為放射性皮炎。

78、本技術的一個或多個實施方式還提供一種治療皮膚輻射損傷的方法，在放射治療之前、期間或之后，向患者的目標皮膚區域施用上述皮膚輻射損傷藥物和/或患者口服上述皮膚輻射損傷藥物。

79、本技術的一個或多個實施方式提供一種治療皮膚輻射損傷的方法，在放射治療之前、期間或之后，向患者的目標皮膚區域施用上述皮膚輻射損傷藥物和患者口服上述皮膚輻射損傷藥物。

80、本技術的一個或多個實施方式提供一種治療皮膚輻射損傷的方法，在放射治療之前、期間或之后，患者口服上述皮膚輻射損傷藥物。