本發明涉及生物學仿真，尤其涉及一種腫瘤血管生長過程仿真的方法。

背景技術：

1、腫瘤生長是癌癥發生和發展的核心過程之一，其進展與腫瘤微環境中的氧氣供應和新生血管的形成密切相關。腫瘤通過快速增殖消耗大量氧氣和營養物質，導致局部組織出現缺氧(低氧)狀態。缺氧環境會誘導腫瘤細胞分泌血管內皮生長因子(vegf，vascularendothelial?growth?factor)，促進新生血管生成(血管生成作用)，為腫瘤提供更多的氧氣和營養支持，從而進一步推動腫瘤的生長和侵襲。

2、研究表明，腫瘤的快速生長不僅依賴于其內在增殖能力，還與腫瘤微環境中氧氣濃度和vegf的動態調控密切相關。新生血管雖然可以暫時改善腫瘤內的氧氣供應，但往往是異常的，表現為血管結構紊亂、通透性增加、血流不穩定等特點，這種不成熟的血管網絡會進一步加劇局部缺氧狀態，形成惡性循環。由此可見，氧氣濃度和vegf調控在腫瘤生長中的作用是決定性因素。

3、目前，已有大量研究致力于解析腫瘤生長及其微環境的病理機制。其中，vegf作為關鍵的血管生成因子，其在腫瘤內異常血管形成中的作用被廣泛研究。然而，大多數研究僅關注腫瘤微環境中的某一方面因素，例如氧氣濃度或vegf分泌動態，而未能全面結合氧氣擴散、vegf分泌、腫瘤細胞動態平衡等多種關鍵過程。因此，現有模型在預測腫瘤生長過程及評估治療效果時，與實際情況可能存在顯著偏差。

技術實現思路

1、為了解決上述技術問題，本發明實施例提供一種腫瘤血管生長過程仿真的方法。

2、具體技術方案如下：

3、本發明實施例提供了一種腫瘤血管生長過程仿真的方法，包括以下步驟：

4、步驟s100、基于患者腫瘤二維模型構建二維離散坐標系，并定義描述記錄每個預設時間t時二維離散坐標系中每個單元網格的單元網格屬性的血管指標函數n(x,y,t)；其中，所述單元網格屬性包括血管、血管尖端、環境；

5、步驟s200、根據患者的檢查結果初始化二維離散坐標系統中每個單元網格的單元網格屬性、細胞數量、cdh1濃度、cyccdk濃度、nprb濃度、p27濃度、p53濃度、氧氣濃度、纖維連接蛋白濃度和生長因子濃度；

6、步驟s300、根據單元網格當前的cdh1濃度、cyccdk濃度、nprb濃度、p27濃度、氧氣濃度以及細胞數量控制模型預測預設時間t后二維離散坐標系中每個單元網格的細胞數量；

7、步驟s400、根據單元網格當前的氧氣濃度、單元網格屬性、細胞數量、p53濃度、纖維連接蛋白濃度、生長因子vegf濃度、以及氧氣濃度控制方程、p53濃度控制方程、纖維連接蛋白濃度的控制方程、生長因子vegf擴散反應方程預測預設時間t后二維離散坐標系中每個單元網格的氧氣濃度、p53濃度、纖維連接蛋白濃度、生長因子vegf濃度；

8、步驟s500、根據單元網格t時間后纖維連接蛋白濃度、t時間后生長因子濃度以及血管尖端運動方向控制方程預測在本次t時間段內二維離散坐標系中每個血管尖端的運動方向；

9、步驟s600、根據血管尖端t時間后的纖維連接蛋白濃度、第一運動方向和血管尖端運動速度的控制方程預測二維離散坐標系中每個血管尖端在第一運動方向上運動時的第一運動速度，以及，根據血管尖端t時間后的纖維連接蛋白濃度、第二運動方向和血管尖端運動速度的控制方程預測二維離散坐標系中每個血管尖端在第二運動方向上運動時的第二運動速度；其中，所述第一運動方向為血管尖端本次t時間段內血管尖端的運動方向；所述第二運動方向為血管尖端上一次t時間段內血管尖端的運動方向；

10、步驟s700、根據血管尖端的離散坐標(x0,y0)和第一運動速度計算二維離散坐標系中每個血管尖端在第一運動方向上的第一預測延伸距離，以及根據血管尖端的離散坐標(x0,y0)和第二運動速度計算二維離散坐標系中每個血管尖端在第二運動方向上的第二預測延伸距離；其中，第一預測延伸距離或第二預測延伸距離為血管尖端在第一運動方向或第二運動方向上、以第一運動速度或第二運動速度由血管尖端所屬單元網格離散坐標(x0,y0)開始運動，預設時間t后到達終點坐標(x1，y1)經過的所有單元網格；

11、步驟s800、根據血管尖端的第一運動方向、血管尖端存在時間、血管尖端的第二運動方向、第一運動速度、第二運動速度、第一預測延伸距離以及第二預測延伸距離對二維離散坐標系中每個血管尖端進行在本次t時間段內延伸仿真，并隨每個血管尖端的延伸仿真更新二維離散坐標系中每個單元網格的單元網格屬性和血管尖端存在時間以及在二維離散坐標系中所有血管尖端都完成延伸仿真時更新仿真時間；其中，所述延伸仿真包括血管延伸、血管延伸時發生的血管分支和血管延伸時發生的血管融合。

12、可選的，所述細胞數量控制模型包括：

13、根據單元網格當前的cdh1濃度、當前的cyccdk濃度、當前的nprb濃度以及cdh1濃度控制方程預測預設時間t后單元網格的cdh1濃度；

14、根據單元網格當前的cdh1濃度、當前的cyccdk濃度、當前的p27濃度以及cyccdk濃度控制方程預測預設時間t后單元網格的cyccdk濃度；

15、根據單元網格當前的氧氣濃度、當前的p27濃度以及p27濃度控制方程預測預設時間t后單元網格的p27濃度；

16、根據單元網格當前的nprb濃度、當前的cyccdk以及nprb濃度控制方程預測預設時間t后單元網格的nprb濃度；

17、根據預測得到預設時間t后單元網格的cdh1濃度、cyccdk濃度、p27濃度控制單元網格的細胞數量增加或減少；具體為：

18、當預測得到預設時間t后單元網格的cdh1濃度小于cdh1濃度閾值、且cyccdk濃度大于cyccdk濃度閾值時，如果單元網格當前的細胞數量小于最大承載細胞數量，則將單元網格的細胞數量增加一個單位數量，p27濃度被重置為初始值；如果單元網格當前的細胞數量等于最大承載細胞數量，從與單元網格相鄰的八個單元網格中篩選出當前的細胞數量小于最大承載細胞數量的單元網格，并將篩選出的單元網格中當前的氧氣濃度最高的單元網格的細胞數量增加一個單位數量，p27濃度被重置為初始值；如果沒有篩選出當前的細胞數量小于最大承載細胞數量的單元網格，細胞數量不變；

19、當預測得到預設時間t后單元網格的p27濃度大于p27濃度閾值時，單元網格啟動計時器開始進行靜止狀態保持時間計時；當細胞的靜止狀態保持時間超過一個靜止狀態保持時間閾值時，細胞數量清零，p27濃度被重置為初始狀態。

20、可選的，所述cdh1濃度控制方程如下：

21、

22、其中：

23、ccdh1為單元網格當前的cdh1濃度；

24、cnprb為單元網格當前的nprb濃度；

25、ccyccdk為單元網格當前的cyccdk濃度；

26、kcdh1，k′cdh1為相關常數；

27、j2，j3為修正系數；

28、所述cyccdk濃度控制方程如下：

29、

30、其中：

31、kc1，kc2，kc3，kc4為相關常數；

32、ccyccdk為單元網格當前的cyccdk濃度；

33、cp27為單元網格當前的p27濃度；

34、所述p27濃度控制方程如下：

35、

36、其中：

37、kp27，k′p27為常系數；

38、j4為氧氣影響修正系數；

39、co為為單元網格當前氧氣濃度；

40、所述nprb濃度控制方程如下：

41、

42、其中，kn1，kn2，kn3為常系數。

43、可選的，所述氧氣濃度控制方程如下：

44、

45、其中：

46、do為氧氣擴散系數；

47、co為單元網格當前的氧氣濃度；

48、po為血管通透性，為一個固定系數；

49、k(x，y)為單元網格當前的細胞數量；

50、n(x,y)為單元網格當前的單元網格屬性；

51、所述p53濃度控制方程如下：

52、

53、其中：

54、kp53為p53初始常系數；

55、k′p53為氧氣影響常系數；

56、cp53為氧氣影響修正系數；

57、所述纖維連接蛋白濃度的控制方程為：

58、

59、其中：

60、cf為單元網格當前的纖維連接蛋白濃度；

61、ω為內皮細胞中纖維連接蛋白的產生速率，為固定常數；

62、μ為內皮細胞對纖維連接蛋白的攝取速率，為固定常數；

63、所述生長因子vegf擴散反應方程為：

64、

65、其中：

66、cv為單元網格當前的vegf濃度；

67、kv為p53促進常系數；

68、j1為p53與生長因子vegf關系修正系數

69、k′v為氧氣抑制常系數；

70、dv為vegf擴散系數；

71、pv為vegf在血管的通透性；

72、δv為vegf降解速率，為固定常數；

73、cv1為氧氣影響修正常系數。

74、可選的，所述血管尖端運動方向控制方程如下：

75、

76、其中：

77、為生長因子vegf趨化參數；

78、為纖維蛋白趨化參數；

79、k為細胞外基質各向異性張量矩陣，是每個細胞外的單元網格(x，y)∈ω基質空間上的固有屬性，與時間無關。在空間中是不均勻且各向異性的，這種特性意味著尖端細胞的延伸方向不是一定與生長因子濃度梯度或纖維連接蛋白濃度梯度方向一致；控制方程為：

80、

81、ka為各向異性參數，代表著沿著某個方向運動的阻力；

82、kcond異質性參數；

83、vx和vy是描述單元網格(x，y)處細胞外基質取向的單位向量v的分量，在每個單元網格(x，y)，以為規則方程，隨機生成vx和vy，并在所有時間t固定；對于每個單元網格(x，y)∈ω，kcond和ka也被隨機生成。

84、可選的，所述血管尖端運動速度的控制方程如下：

85、

86、其中：

87、p為血管尖端的運動速度；

88、kp為血管尖端分裂速度，與生長因子vegf濃度cv相關；

89、

90、le為一個常數，內皮細胞的長度；

91、tc為細胞分裂周期，由生長因子vegf濃度cν決定，控制方程如下：

92、

93、τ為一個常數，細胞增殖時間系數；

94、為平均生長因子(vegf)濃度；當前時間二維離散坐標系中所有單元網格的生長因子濃度之和除以單元網格總數，在每次的t時間段都計算一次；

95、cν為當前的生長因子vegf濃度；

96、cνlim為生長因子閾值濃度。

97、可選的，所述步驟s700包括以下步驟：

98、根據血管尖端的運動速度在x方向和y方向上的矢量(xp，yp)以及血管尖端的離散坐標(x0，y0)計算單元網格本次延伸的終點坐標(x1，y1)；其中，x1＝x0+xp，y1＝y0+yp；所述運動速度為第一運動速度或第二運動速度；

99、用bresenham算法來計算血管尖端的離散坐標(x0，y0)到血管尖端本次延伸的終點坐標(x1，y1)連接的這條直線上經過的單元網格的離散坐標，并以經過的所有單元網格離散坐標作為血管尖端(x0，y0)在本次t時間段內的預測延伸距離；所述預測延伸距離為第一預測延伸距離或第二預測延伸距離。

100、可選的，所述血管尖端在延伸時發生血管分支的條件包括：

101、血管尖端的血管存在時間大于預設的一個血管尖端存在時間閾值τa；

102、血管尖端本次t時間段內的單位速度矢量和坐標系x軸正向間角度與血管尖端在上一次t時間段內的單位速度矢量和坐標系x軸正向間角度的角度變化大于預設角度閾值τu；

103、當同時滿足血管分支的兩個條件時，模擬血管尖端發生血管分支過程包括：

104、從發生血管分支的血管尖端開始分別以第二運動方向按照第二預測延伸距離進行延伸以及以第一運動方向按照第一預測延伸距離進行延伸；

105、所述血管尖端在延伸時發生血管融合的條件包括：

106、血管尖端預測延伸距離所包含的單元網格中存在單元網格屬性為血管和\或血管尖端的單元網格；

107、當滿足血管融合條件時，模擬血管尖端發生血管融合過程包括：

108、按照從血管尖端所在離散坐標到對應預測延伸距離上終點坐標的順序，血管尖端依次與預測延伸距離上的血管和血管尖端進行血管融合，并按照血管融合后血管尖端的實際延伸距離進行延伸，直到血管尖端在本次t時間段內的延伸仿真結束；

109、所述血管尖端進行血管延伸包括：

110、二維離散坐標系中每個血管尖端依次進行在本次t時間段內延伸仿真，其中血管尖端進行在本次t時間段內延伸仿真為：

111、判斷血管尖端是否發生血管分支；

112、如果血管尖端不發生血管分支，判斷血管尖端在第一預測延伸距離上是否發生血管融合，如果不發生血管融合，將血管尖端的實際延伸距離設置為血管尖端所屬單元網格和第一預測延伸距離上的所有單元網格，并將血管尖端當前的血管尖端存在時間作為實際延伸距離上最后一個單元網格計時器的初始值、血管尖端的血管尖端存在時間清零且停止計時、將實際延伸距離上最后一個單元網格的單元網格屬性改為血管尖端且啟動計時器從初始值開始記錄血管尖端存在時間以及將實際延伸距離上其余單元網格的單元網格屬性改為血管，結束血管尖端本次t時間段內的延伸仿真；如果發生血管融合，按照從血管尖端所在離散坐標到第一預測延伸距離上終點坐標的順序，血管尖端依次與第一預測延伸距離上的血管和血管尖端進行血管融合，并按照血管融合后血管尖端的實際延伸距離進行延伸，直到結束血管尖端在本次t時間段內的延伸仿真；

113、如果血管尖端發生血管分支，分別血管尖端第二運動方向按照第二預測延伸距離進行延伸以及血管尖端以第一運動方向按照第一預測延伸距離進行延伸；其中：

114、血管尖端以第一運動方向按照第一預測延伸距離進行延伸具體包括：

115、判斷血管尖端在第一預測延伸距離上是否發生血管融合；

116、如果不發生血管融合，將血管尖端的實際延伸距離設置為血管尖端所屬單元網格和第一預測延伸距離上的所有單元網格，并將血管尖端的血管尖端存在時間清零且停止計時、將實際延伸距離上最后一個單元網格的單元網格屬性改為血管尖端且啟動計時器從零開始記錄血管尖端存在時間以及將實際延伸距離上其余單元網格的單元網格屬性改為血管，結束血管尖端本次t時間段內的延伸仿真；

117、如果發生血管融合，按照從血管尖端所在離散坐標到第一預測延伸距離上終點坐標的順序，血管尖端依次與第一預測延伸距離上的血管和血管尖端進行血管融合，并按照血管融合后血管尖端的實際延伸距離進行延伸，直到結束血管尖端在本次t時間段內的延伸仿真；

118、血管尖端第二運動方向按照第二預測延伸距離進行延伸具體包括：

119、判斷血管尖端在第二預測延伸距離上是否發生血管融合；

120、如果不發生血管融合，將血管尖端的實際延伸距離設置為血管尖端所屬單元網格和第二預測延伸距離上的所有單元網格，并將血管尖端的血管尖端存在時間清零且停止計時、將實際延伸距離上最后一個單元網格的單元網格屬性改為血管尖端且啟動計時器從零開始記錄血管尖端存在時間以及將實際延伸距離上其余單元網格的單元網格屬性改為血管，結束血管尖端本次t時間段內的延伸仿真；

121、如果發生血管融合，按照從血管尖端所在離散坐標到第二預測延伸距離上終點坐標的順序，血管尖端依次與第二預測延伸距離上的血管和血管尖端進行血管融合，并按照血管融合后血管尖端的實際延伸距離進行延伸，直到結束血管尖端在本次t時間段內的延伸仿真。

122、可選的，所述血管尖端與預測延伸距離上的血管和血管尖端進行血管融合，并按照血管融合后血管尖端的實際延伸距離進行延伸包括：

123、如果與血管尖端發生血管融合的是預測延伸距離上的血管，將血管尖端的所述實際延伸距離設置為所述血管尖端所屬單元網格以及預測延伸距離上與血管尖端發生血管融合血管所屬單元網格以前的所有單元網格，并將血管尖端的血管尖端存在時間清零且停止計時以及將實際延伸距離上的所有單元網格的單元網格屬性改為血管，結束所述血管尖端本次t時間段內的延伸仿真；

124、如果與血管尖端發生血管融合的是預測延伸距離上的血管尖端，根據血管尖端的運動方向和預測延伸距離上的血管尖端的運動方向進行血管融合，具體為：

125、如果血管尖端的運動方向與對應預測延伸距離上血管尖端的運動方向之間的夾角大于等于90度，將所述血管尖端的實際延伸距離設置為血管尖端所屬單元網格以及預測延伸距離上與血管尖端發生血管融合血管所屬單元網格以前的所有單元網格，并將血管尖端和預測延伸距離上血管尖端的血管尖端存在時間清零且停止計時以及將實際延伸距離上的所有單元網格的單元網格屬性改為血管，結束血管尖端本次t時間段內的延伸仿真；

126、如果血管尖端的運動方向與對應預測延伸距離上血管尖端的運動方向之間的夾角小于90度，如果隨機選擇血管尖端延伸，預測延伸距離上的血管尖端停止延伸；當在對應的預測延伸距離上與血管尖端發生融合的預測延伸距離上血管尖端之后再無血管或血管尖端時，將血管尖端實際延伸距離設置為血管尖端所屬的單元網格和血管尖端的預測延伸距離包括的所有單元網格，并將血管尖端和與其發生血管融合的預測延伸距離上血管尖端的血管尖端存在時間清零且停止計時、將實際延伸距離上最后一個單元網格的單元網格屬性改為血管尖端且啟動計時器從初始值開始記錄血管尖端存在時間以及將實際延伸距離上其余單元網格的單元網格屬性改為血管，結束血管尖端本次t時間段內的延伸仿真；當在對應的預測延伸距離上與血管尖端發生融合的預測延伸距離上血管尖端之后還存在血管和\或血管尖端時，血管尖端繼續與預測延伸距離上血管和血管尖端進行血管融合，并按照血管融合后血管尖端的實際延伸距離進行延伸，直到結束血管尖端本次t時間段內的延伸仿真；其中，所述實際延伸距離上最后一個單元網格的計時器的初始值在沒有發生血管分支時為所述血管尖端清零前的血管尖端存在時間，如果發生血管分支，初始值為零；

127、如果隨機選擇血管尖端停止延伸，與血管尖端發生血管融合的預測延伸距離上血管尖端延伸；將血管尖端實際延伸距離設置為血管尖端所屬單元網格以及對應預測延伸距離上與血管尖端發生血管融合的預測延伸距離上血管尖端所屬單元網格之前的所有單元網格，并將血管尖端的血管尖端存在時間清零且停止計時以及將實際延伸距離上的所有單元網格屬性改為血管，結束血管尖端本次t時間段內的延伸仿真。

128、本發明實施例提供的一種腫瘤血管生長過程仿真的方法，具有以下技術效果：

129、(1)建立包含氧氣濃度、vegf動態以及腫瘤細胞增殖、死亡和競爭的數學模型(細胞數量控制模型)，能夠更加全面、精準地描述腫瘤血管生長過程，為腫瘤機制研究及抗血管生成治療提供重要可靠的的理論支持和技術手段；

130、(2)通過本技術動態模擬不同階段的腫瘤血管生長過程，可以預測疾病進展以及不同治療方法的效果，優化不同階段的治療策略，提高治療效果；

131、(3)考慮個體患者不同的cdh1濃度、cyccdk濃度、nprb濃度、p27濃度、p53濃度和氧氣供應狀態，建立針對不同病患個體化的個性化仿真模型，實現個體化疾病預測和治療方案優化。

132、下面通過附圖和實施例，對本發明的技術方案做進一步的詳細描述。