本技術(shù)涉及用于治療特征在于存在癌細(xì)胞的疾患的經(jīng)改善靶向免疫細(xì)胞銜接抗體復(fù)合物。具體地說(shuō)，它涉及可用于治療特征在于存在癌細(xì)胞的疾患的劑。

背景技術(shù)：

1、癌癥造成重大生命損失、苦難和經(jīng)濟(jì)影響。用于靶向癌癥的免疫治療策略已成為轉(zhuǎn)化臨床研究的活躍領(lǐng)域。

2、已開(kāi)發(fā)各種免疫腫瘤學(xué)方法來(lái)應(yīng)對(duì)癌癥和由存在非所要細(xì)胞引起的其他疾病。在一個(gè)情形下，靶向t細(xì)胞銜接抗體復(fù)合物已顯示有前景的數(shù)據(jù)。參見(jiàn)us10,035,856。這些經(jīng)掩蔽組合物包含第一組分和第二組分，兩者均結(jié)合非所要細(xì)胞，并且在腫瘤微環(huán)境中在惰性結(jié)合配偶體從每個(gè)組分釋放之后，各自變得可用于結(jié)合另一者。在第一組分和第二組分彼此結(jié)合之后，它們形成活性t細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域。

3、其他開(kāi)發(fā)已顯示其他免疫干預(yù)(除使t細(xì)胞活化之外)已使患有癌癥和其他疾病的患者受益。舉例來(lái)說(shuō)，pd-l1路徑抑制可阻斷免疫逃避，并且逆轉(zhuǎn)一些腫瘤的t細(xì)胞耗竭(參見(jiàn)chen?ds等人clin?cancer?res.18:6580-6587(2012))。同時(shí)活化t細(xì)胞和結(jié)合腫瘤相關(guān)抗原諸如檢查點(diǎn)分子已作為一種用以活化針對(duì)癌細(xì)胞的t細(xì)胞的更加穩(wěn)健和具有選擇性的方法加以提出(參見(jiàn)harris等人cancer?biol?med13(2):171-193(2016)以及kobold等人front?oncol?8:285(2018))。然而，沒(méi)有單一治療方法已以各種功能僅在所需治療部位處變得具有活性的方式包括所有這些特征。

4、因此，視疾病和患者而定，進(jìn)一步免疫腫瘤學(xué)或其他生物學(xué)干預(yù)也可使患者受益。一些先前構(gòu)建體能夠在腫瘤微環(huán)境中活化t細(xì)胞，但不具有任何其他屬性。具體來(lái)說(shuō)，將活性限制于所需治療部位的先前構(gòu)建體沒(méi)有任何方式來(lái)并入額外功能性結(jié)構(gòu)域。因此，需要在這個(gè)重定向免疫治療領(lǐng)域中的額外開(kāi)發(fā)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的twice復(fù)合物提供了將多種功能組合至在腫瘤微環(huán)境中變得活化的兩組分復(fù)合物中的獨(dú)特能力。因此，本發(fā)明的復(fù)合物在具有單一方法施用定位至腫瘤微環(huán)境，并且能夠?qū)崿F(xiàn)兩種不同信號(hào)以使患者受益的兩組分復(fù)合物方面提供了有意義的優(yōu)勢(shì)。這個(gè)獨(dú)特構(gòu)建體提供了不存在于先前技術(shù)構(gòu)建體中的益處。

2、根據(jù)說(shuō)明書(shū)，本技術(shù)描述了一種用于治療患者中的癌癥的試劑盒或組合物，所述試劑盒或組合物包含第一組分，所述第一組分包含靶向免疫細(xì)胞結(jié)合劑，所述靶向免疫細(xì)胞結(jié)合劑包含結(jié)合由所述癌癥表達(dá)的腫瘤抗原的第一靶向部分；當(dāng)結(jié)合第二免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域時(shí)能夠具有免疫細(xì)胞結(jié)合活性的第一免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域，其中所述第二免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域不是所述第一組分的一部分，并且其中所述第一免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域是vh結(jié)構(gòu)域或vl結(jié)構(gòu)域；和當(dāng)結(jié)合第二補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域時(shí)能夠結(jié)合補(bǔ)充性抗原的第一補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域，其中所述第二補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域不是所述第一組分的一部分，當(dāng)所述第一免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域是vh結(jié)構(gòu)域時(shí)，所述第一補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域是vl結(jié)構(gòu)域，當(dāng)所述第一免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域是vl結(jié)構(gòu)域時(shí)，所述第一補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域是vh結(jié)構(gòu)域，并且其中所述第一補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域是所述第一免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域的結(jié)合配偶體，以致除非所述第一免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域不結(jié)合于所述第一補(bǔ)充性結(jié)構(gòu)域，否則所述第一免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域不結(jié)合所述第二免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域；以及第二組分，所述第二組分包含靶向免疫細(xì)胞結(jié)合劑，所述靶向免疫細(xì)胞結(jié)合劑包含第二靶向部分；當(dāng)結(jié)合第一免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域時(shí)能夠具有免疫細(xì)胞結(jié)合活性的第二免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域，其中如果所述第一免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域是vl，那么所述第二免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域是vh，并且其中如果所述第一免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域是vh，那么所述第二免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域是vl；和當(dāng)結(jié)合所述第一補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域時(shí)能夠結(jié)合補(bǔ)充性抗原的第二補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域，其中當(dāng)所述第二免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域是vh結(jié)構(gòu)域時(shí)，所述第二補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域是vl結(jié)構(gòu)域，當(dāng)所述第二免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域是vl結(jié)構(gòu)域時(shí)，所述第二補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域是vh結(jié)構(gòu)域，并且其中所述第二補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域是所述第二免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域的結(jié)合配偶體，以致除非所述第二免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域不結(jié)合于所述第二補(bǔ)充性結(jié)構(gòu)域，否則所述第二免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域不結(jié)合所述第一免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域。

3、在一些實(shí)施方案中，第一免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域通過(guò)第一二聚化結(jié)構(gòu)域和第二二聚化結(jié)構(gòu)域來(lái)結(jié)合于第一補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域，其中所述第一二聚化結(jié)構(gòu)域通過(guò)第一接頭連接于所述第一免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域；所述第二二聚化結(jié)構(gòu)域通過(guò)第二接頭連接于所述第一補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域；并且所述第一接頭和/或第二接頭是可裂解接頭。在一些實(shí)施方案中，第一接頭和第二接頭是可裂解接頭。

4、在一些實(shí)施方案中，第二t細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域通過(guò)第一二聚化結(jié)構(gòu)域和第二二聚化結(jié)構(gòu)域來(lái)結(jié)合于第二補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域，其中所述第一二聚化結(jié)構(gòu)域通過(guò)第一接頭連接于所述第二t細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域；所述第二二聚化結(jié)構(gòu)域通過(guò)第二接頭連接于所述第二補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域；并且所述第一接頭和/或第二接頭是可裂解接頭。

5、在一些實(shí)施方案中，第一接頭和第二接頭是可裂解接頭。在一些實(shí)施方案中，第一接頭和第二接頭是相同的。在一些實(shí)施方案中，第一接頭和第二接頭是不同的。在一些實(shí)施方案中，第一接頭和第二接頭在長(zhǎng)度方面是5至30個(gè)氨基酸。在一些實(shí)施方案中，第一接頭和第二接頭在長(zhǎng)度方面是8至16個(gè)氨基酸。在一些實(shí)施方案中，第一可裂解接頭和/或第二可裂解接頭的蛋白酶裂解位點(diǎn)由癌癥或腫瘤微環(huán)境細(xì)胞表達(dá)的蛋白酶裂解。在一些實(shí)施方案中，第一可裂解接頭和/或第二可裂解接頭的蛋白酶裂解位點(diǎn)由通過(guò)是抗體或其抗原結(jié)合片段的靶向部分來(lái)共定位至癌癥的蛋白酶裂解，所述靶向部分結(jié)合由癌癥表達(dá)的腫瘤抗原，并且與第一組分或第二組分中的至少一者中的靶向部分相同或不同。

6、在一些實(shí)施方案中，第一二聚化結(jié)構(gòu)域和第二二聚化結(jié)構(gòu)域均是亮氨酸拉鏈；免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域；或t細(xì)胞受體(tcr)結(jié)構(gòu)域。在一些實(shí)施方案中，免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域包含免疫球蛋白可變結(jié)構(gòu)域或免疫球蛋白恒定結(jié)構(gòu)域。在一些實(shí)施方案中，免疫球蛋白恒定結(jié)構(gòu)域包含ch1/cl、ch2、ch3或ch4。在一些實(shí)施方案中，tcr結(jié)構(gòu)域包含tcr恒定結(jié)構(gòu)域。在一些實(shí)施方案中，第一組分中的二聚化結(jié)構(gòu)域與第二組分中的二聚化結(jié)構(gòu)域相同。在一些實(shí)施方案中，第一組分中的二聚化結(jié)構(gòu)域不同于第二組分中的二聚化結(jié)構(gòu)域。

7、在一些實(shí)施方案中，第一補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域在彼此結(jié)合時(shí)能夠結(jié)合癌癥。在一些實(shí)施方案中，第一補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域在彼此結(jié)合時(shí)能夠結(jié)合免疫檢查點(diǎn)分子、rank或rankl或細(xì)胞死亡誘導(dǎo)抗原。

8、在一些實(shí)施方案中，第一補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域在彼此結(jié)合時(shí)能夠結(jié)合免疫檢查點(diǎn)分子。在一些實(shí)施方案中，第一補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域在彼此結(jié)合時(shí)能夠結(jié)合pd-l1。在一些實(shí)施方案中，第一補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含阿替利珠單抗(atezolizumab)、度伐利尤單抗(durvalumab)或阿維利尤單抗(avelumab)的vh和/或vl的全部或一部分。

9、在一些實(shí)施方案中，第一補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域在彼此結(jié)合時(shí)能夠結(jié)合rank。在一些實(shí)施方案中，第一補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域在彼此結(jié)合時(shí)能夠結(jié)合rankl。在一些實(shí)施方案中，第一補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含地舒單抗(denosumab)的vh和/或vl的全部或一部分。

10、在一些實(shí)施方案中，第一補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域在彼此結(jié)合時(shí)能夠結(jié)合細(xì)胞死亡誘導(dǎo)抗原。在一些實(shí)施方案中，第一補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域在彼此結(jié)合時(shí)能夠結(jié)合fas/cd95/apo1、tnfr1/p55/cd120a、dr3/apo3/wsl-1/tram?p/lard、trail-r1/dr4、dr5/apo2/trail-r2/trick2/killer、dr6或car1。在一些實(shí)施方案中，第一補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域在彼此結(jié)合時(shí)能夠結(jié)合trail-r1/dr4。在一些實(shí)施方案中，第一補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含馬帕木單抗(mapatumumab)的vh和/或vl的全部或一部分。在一些實(shí)施方案中，第一補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域在彼此結(jié)合時(shí)能夠結(jié)合dr5/apo2/trail-r2/trick2/killer。在一些實(shí)施方案中，第一補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含可那木單抗(conatumumab，amg655)、來(lái)沙木單抗(lexatumumab)、替加珠單抗(tigatuzumab，cs1008)或卓齊妥單抗(drozitumab，pro95780)的vh和/或vl的全部或一部分。

11、在一些實(shí)施方案中，第一補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域在彼此結(jié)合時(shí)能夠結(jié)合與細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)的分子。

12、在一些實(shí)施方案中，第一補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域在彼此結(jié)合時(shí)能夠結(jié)合t細(xì)胞、巨噬細(xì)胞或天然殺傷細(xì)胞。

13、在一些實(shí)施方案中，第一補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域在彼此結(jié)合時(shí)能夠結(jié)合t細(xì)胞。在一些實(shí)施方案中，第一補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域在彼此結(jié)合時(shí)能夠結(jié)合cd3、程序化細(xì)胞死亡蛋白1(pd-1)、細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)、t細(xì)胞免疫球蛋白和粘蛋白結(jié)構(gòu)域3(tim-3)、淋巴細(xì)胞活化基因3(lag-3)、殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體(kir)、cd28、cd137、ox40、cd27、糖皮質(zhì)素誘導(dǎo)的tnf受體(gitr或tnfrsf18)、具有ig和itim結(jié)構(gòu)域的t細(xì)胞免疫受體(tigit)或誘導(dǎo)型t細(xì)胞共刺激物(icos)。

14、在一些實(shí)施方案中，第一補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域在結(jié)合在一起時(shí)能夠結(jié)合cd3。在一些實(shí)施方案中，第一補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含莫羅莫那(muromonab)、奧昔珠單抗(otelixizumab)、替利珠單抗(teplizumab)、維西珠單抗(visilizumab)、福拉利尤單抗(foralumab)、sp34或博納吐單抗(blinatumomab)的vh和/或vl的全部或一部分。

15、在一些實(shí)施方案中，第一補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域在結(jié)合在一起時(shí)能夠結(jié)合pd-1。在一些實(shí)施方案中，第一補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含帕博利珠單抗(pembrolizumab)或納武利尤單抗(nivolumab)的vh和/或vl的全部或一部分。

16、在一些實(shí)施方案中，第一補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域在結(jié)合在一起時(shí)能夠結(jié)合ctla-4。在一些實(shí)施方案中，第一補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含伊匹木單抗(ipilimumab)的vh和/或vl的全部或一部分。

17、在一些實(shí)施方案中，第一補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域在結(jié)合在一起時(shí)能夠結(jié)合tim-3。在一些實(shí)施方案中，第一補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含tsr-022或sym023的vh和/或vl的全部或一部分。

18、在一些實(shí)施方案中，第一補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域在結(jié)合在一起時(shí)能夠結(jié)合lag-3。在一些實(shí)施方案中，其中第一補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含bms-986016的vh和/或vl的全部或一部分。

19、在一些實(shí)施方案中，第一補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域在結(jié)合在一起時(shí)能夠結(jié)合kir。在一些實(shí)施方案中，第一補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含利瑞利尤單抗(lirilumab)的vh和/或vl的全部或一部分。

20、在一些實(shí)施方案中，第一補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域在結(jié)合在一起時(shí)能夠結(jié)合cd28。在一些實(shí)施方案中，第一補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含西拉利珠單抗(theralizumab)的vh和/或vl的全部或一部分。

21、在一些實(shí)施方案中，第一補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域在結(jié)合在一起時(shí)能夠結(jié)合cd137。在一些實(shí)施方案中，第一補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含烏托米利尤單抗(utomilumab)或?yàn)跞鹄葐慰?urelumab)的vh和/或vl的全部或一部分。

22、在一些實(shí)施方案中，第一補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域在結(jié)合在一起時(shí)能夠結(jié)合ox40。在一些實(shí)施方案中，第一補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含pf-04518600或bms?986178的vh和/或vl的全部或一部分。

23、在一些實(shí)施方案中，第一補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域在結(jié)合在一起時(shí)能夠結(jié)合cd27。在一些實(shí)施方案中，第一補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含伐立利尤單抗(varlilumab)的vh和/或vl的全部或一部分。

24、在一些實(shí)施方案中，第一補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域在結(jié)合在一起時(shí)能夠結(jié)合gitr(tnfrsf18)。在一些實(shí)施方案中，第一補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含gwn323或bms-986156的vh和/或vl的全部或一部分。

25、在一些實(shí)施方案中，第一補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域在結(jié)合在一起時(shí)能夠結(jié)合tigit。在一些實(shí)施方案中，第一補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含omp-313m32、mtig7192a、bms-986207或mk-7684的vh和/或vl的全部或一部分。

26、在一些實(shí)施方案中，第一補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域在結(jié)合在一起時(shí)能夠結(jié)合icos。在一些實(shí)施方案中，第一補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含jtx-2011的vh和/或vl的全部或一部分。

27、在一些實(shí)施方案中，第一補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域在彼此結(jié)合時(shí)能夠結(jié)合巨噬細(xì)胞。

28、在一些實(shí)施方案中，第一補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域在彼此結(jié)合時(shí)能夠結(jié)合csf1r。在一些實(shí)施方案中，第一補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含埃馬妥珠單抗(emactuzumab)或imc-cs4的vh和/或vl的全部或一部分。

29、在一些實(shí)施方案中，第一補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域在彼此結(jié)合時(shí)能夠結(jié)合cd40。在一些實(shí)施方案中，第一補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含cp-870,893的vh和/或vl的全部或一部分。

30、在一些實(shí)施方案中，第一補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域在彼此結(jié)合時(shí)能夠結(jié)合天然殺傷細(xì)胞。

31、在一些實(shí)施方案中，第一補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域在彼此結(jié)合時(shí)能夠結(jié)合cd16a。在一些實(shí)施方案中，第一補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含ntm-1633或afm13的vh和/或vl的全部或一部分。

32、在一些實(shí)施方案中，第一補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域在彼此結(jié)合時(shí)，以及第一免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域在彼此結(jié)合時(shí)，能夠結(jié)合相同抗原。

33、在一些實(shí)施方案中，第一補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域在彼此結(jié)合時(shí)，以及第一免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域在彼此結(jié)合時(shí)，能夠結(jié)合相同細(xì)胞上的不同抗原。

34、在一些實(shí)施方案中，第一補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域在彼此結(jié)合時(shí)，以及第一免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域在彼此結(jié)合時(shí)，能夠結(jié)合不同細(xì)胞。

35、在一些實(shí)施方案中，第一免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域在不結(jié)合于第一補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域時(shí)能夠形成fv。在一些實(shí)施方案中，第一補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域在不結(jié)合于第一免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域時(shí)能夠形成fv。

36、本技術(shù)還描述了一種用于治療患者中的癌癥的試劑盒或組合物，所述試劑盒或組合物包含第一組分，所述第一組分包含靶向免疫細(xì)胞結(jié)合劑，所述靶向免疫細(xì)胞結(jié)合劑包含結(jié)合由所述癌癥表達(dá)的腫瘤抗原的第一靶向部分；當(dāng)結(jié)合第二免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域時(shí)能夠具有免疫細(xì)胞結(jié)合活性的第一免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域，其中所述第二免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域不是所述第一組分的一部分，并且其中所述第一免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域是vh結(jié)構(gòu)域或vl結(jié)構(gòu)域；所述第一免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域的第一惰性結(jié)合配偶體，其中所述第一惰性結(jié)合配偶體結(jié)合所述第一免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域，以致除非所述惰性結(jié)合配偶體被移除，否則所述第一免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域不結(jié)合所述第二免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域，其中如果所述第一免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域是vh結(jié)構(gòu)域，那么所述惰性結(jié)合配偶體是vl結(jié)構(gòu)域，并且如果所述第一免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域是vl結(jié)構(gòu)域，那么所述惰性結(jié)合配偶體是vh結(jié)構(gòu)域；分隔所述第一免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域和所述第一惰性結(jié)合配偶體的蛋白酶裂解位點(diǎn)，其中所述蛋白酶裂解位點(diǎn)能夠在蛋白酶存在下從所述免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域釋放所述惰性結(jié)合配偶體，所述蛋白酶由所述癌癥或腫瘤微環(huán)境細(xì)胞表達(dá)；或通過(guò)是抗體或其抗原結(jié)合片段的靶向部分來(lái)共定位至所述癌癥，所述靶向部分結(jié)合(a)由所述癌癥表達(dá)的腫瘤抗原，并且與劑中的所述第一靶向部分和/或第二靶向部分相同或不同，或結(jié)合(b)由腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞表達(dá)的抗原；和能夠進(jìn)行免疫細(xì)胞結(jié)合的第一補(bǔ)充性功能性結(jié)構(gòu)域，以及第二組分，所述第二組分包含靶向免疫細(xì)胞結(jié)合劑，所述靶向免疫細(xì)胞結(jié)合劑包含第二靶向部分；第二免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域；和任選的能夠進(jìn)行免疫細(xì)胞結(jié)合的第二補(bǔ)充性功能性結(jié)構(gòu)域。

37、在一些實(shí)施方案中，第二組分包含補(bǔ)充性功能性結(jié)構(gòu)域。在一些實(shí)施方案中，第一組分和/或第二組分的補(bǔ)充性功能性結(jié)構(gòu)域包含受體的配體。在一些實(shí)施方案中，補(bǔ)充性功能性結(jié)構(gòu)域是tgf-β家族的成員的潛活形式。在一些實(shí)施方案中，第一組分和/或第二組分的補(bǔ)充性功能性結(jié)構(gòu)域包含細(xì)胞因子。在一些實(shí)施方案中，細(xì)胞因子是il-2、il-7、il-12、il-15、gm-csf、ifn-α、ifn-γ、或tnf超家族的成員。

38、在一些實(shí)施方案中，第一組分和/或第二組分的補(bǔ)充性功能性結(jié)構(gòu)域包含減弱化細(xì)胞因子。在一些實(shí)施方案中，減弱化細(xì)胞因子是il-2、il-7、il-12、il-15、gm-csf、ifn-α、ifn-γ、或tnf超家族的成員的變體。

39、在一些實(shí)施方案中，第二組分還包含第二免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域的第二惰性結(jié)合配偶體，其中所述第二惰性結(jié)合配偶體結(jié)合所述第二免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域，以致除非所述惰性結(jié)合配偶體被移除，否則所述第二免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域不結(jié)合第一免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域，其中如果所述第二免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域是vh結(jié)構(gòu)域，那么所述惰性結(jié)合配偶體是vl結(jié)構(gòu)域，并且如果所述第二免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域是vl結(jié)構(gòu)域，那么所述惰性結(jié)合配偶體是vh結(jié)構(gòu)域；并且此外，其中蛋白酶裂解位點(diǎn)分隔所述第二免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域和所述第二惰性結(jié)合配偶體，其中所述蛋白酶裂解位點(diǎn)能夠在蛋白酶存在下從所述免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域釋放所述惰性結(jié)合配偶體，所述蛋白酶由癌癥表達(dá)；或通過(guò)是抗體或其抗原結(jié)合片段的靶向部分來(lái)共定位至癌癥，所述靶向部分結(jié)合(a)由癌癥表達(dá)的腫瘤抗原，并且與劑中的第一靶向部分和/或第二靶向部分相同或不同，或結(jié)合(b)由腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞表達(dá)的抗原。

40、在一些實(shí)施方案中，第一組分不共價(jià)結(jié)合于第二組分。在一些實(shí)施方案中，第一組分共價(jià)結(jié)合于第二組分。在一些實(shí)施方案中，第一組分通過(guò)可裂解接頭共價(jià)結(jié)合于第二組分。

41、在一些實(shí)施方案中，第一免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域在彼此結(jié)合時(shí)能夠結(jié)合t細(xì)胞、巨噬細(xì)胞或天然殺傷細(xì)胞。

42、在一些實(shí)施方案中，第一免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域在彼此結(jié)合時(shí)能夠結(jié)合t細(xì)胞。在一些實(shí)施方案中，第一免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域在彼此結(jié)合時(shí)能夠結(jié)合cd3、t細(xì)胞受體、程序化細(xì)胞死亡蛋白1(pd-1)、細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)、t細(xì)胞免疫球蛋白和粘蛋白結(jié)構(gòu)域3(tim-3)、淋巴細(xì)胞活化基因3(lag-3)、殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體(kir)、cd28、cd137、ox40、cd27、gitr(tnfrsf18)、tigit或誘導(dǎo)型t細(xì)胞共刺激物(icos)。

43、在一些實(shí)施方案中，第一免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域在彼此結(jié)合時(shí)能夠結(jié)合cd3。在一些實(shí)施方案中，第一免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含莫羅莫那、奧昔珠單抗、替利珠單抗、維西珠單抗、福拉利尤單抗、sp34或博納吐單抗的vh和/或vl的全部或一部分。

44、在一些實(shí)施方案中，第一免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域在彼此結(jié)合時(shí)能夠結(jié)合t細(xì)胞受體。

45、在一些實(shí)施方案中，第一免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域在結(jié)合在一起時(shí)能夠結(jié)合pd-1。在一些實(shí)施方案中，第一免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含帕博利珠單抗或納武利尤單抗的vh和/或vl的全部或一部分。

46、在一些實(shí)施方案中，第一免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域在結(jié)合在一起時(shí)能夠結(jié)合ctla-4。在一些實(shí)施方案中，第一免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含伊匹木單抗的vh和/或vl的全部或一部分。

47、在一些實(shí)施方案中，第一免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域在結(jié)合在一起時(shí)能夠結(jié)合tim-3。在一些實(shí)施方案中，第一免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含tsr-022或sym023的vh和/或vl的全部或一部分。

48、在一些實(shí)施方案中，第一免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域在結(jié)合在一起時(shí)能夠結(jié)合lag-3。在一些實(shí)施方案中，第一免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含bms-986016的vh和/或vl的全部或一部分。

49、在一些實(shí)施方案中，第一免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域在結(jié)合在一起時(shí)能夠結(jié)合kir。在一些實(shí)施方案中，第一免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含利瑞利尤單抗的vh和/或vl的全部或一部分。

50、在一些實(shí)施方案中，第一免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域在結(jié)合在一起時(shí)能夠結(jié)合cd28。在一些實(shí)施方案中，第一免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含西拉利珠單抗的vh和/或vl的全部或一部分。

51、在一些實(shí)施方案中，第一免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域在結(jié)合在一起時(shí)能夠結(jié)合cd137。在一些實(shí)施方案中，第一免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含烏托米利尤單抗或?yàn)跞鹄葐慰沟膙h和/或vl的全部或一部分。

52、在一些實(shí)施方案中，第一免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域在結(jié)合在一起時(shí)能夠結(jié)合ox40。在一些實(shí)施方案中，第一免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含pf-04518600或bms?986178的vh和/或vl的全部或一部分。

53、在一些實(shí)施方案中，第一免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域在結(jié)合在一起時(shí)能夠結(jié)合cd27。在一些實(shí)施方案中，第一免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含伐立利尤單抗的vh和/或vl的全部或一部分。

54、在一些實(shí)施方案中，第一免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域在結(jié)合在一起時(shí)能夠結(jié)合gitr(tnfrsf18)。在一些實(shí)施方案中，第一補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二補(bǔ)充性結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含gwn323或bms-986156的vh和/或vl的全部或一部分。

55、在一些實(shí)施方案中，第一免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域在結(jié)合在一起時(shí)能夠結(jié)合tigit。在一些實(shí)施方案中，第一免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含omp-313m32、mtig7192a、bms-986207或mk-7684的vh和/或vl的全部或一部分。

56、在一些實(shí)施方案中，第一免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域在結(jié)合在一起時(shí)能夠結(jié)合icos。在一些實(shí)施方案中，第一免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含jtx-2011的vh和/或vl的全部或一部分。

57、在一些實(shí)施方案中，第一免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域在彼此結(jié)合時(shí)能夠結(jié)合巨噬細(xì)胞。

58、在一些實(shí)施方案中，第一免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域在彼此結(jié)合時(shí)能夠結(jié)合csf1r。在一些實(shí)施方案中，第一免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含埃馬妥珠單抗或imc-cs4的vh和/或vl的全部或一部分。

59、在一些實(shí)施方案中，第一免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域在彼此結(jié)合時(shí)能夠結(jié)合cd40。在一些實(shí)施方案中，第一免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含cp-870,893的vh和/或vl的全部或一部分。

60、在一些實(shí)施方案中，第一免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域在彼此結(jié)合時(shí)能夠結(jié)合天然殺傷細(xì)胞。在一些實(shí)施方案中，第一免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二免疫結(jié)合結(jié)構(gòu)域在彼此結(jié)合時(shí)能夠結(jié)合cd16a。

61、在一些實(shí)施方案中，第一免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第二免疫細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含ntm-1633或afm13的vh和/或vl的全部或一部分。在一些實(shí)施方案中，第一靶向部分和第二靶向部分是不同的。

62、在一些實(shí)施方案中，第一靶向部分和第二靶向部分是相同的。

63、在一些實(shí)施方案中，第一靶向部分和/或第二靶向部分包含抗體或其抗原結(jié)合片段。在一些實(shí)施方案中，第一靶向部分和/或第二靶向部分包含dna適體、rna適體、白蛋白、載脂蛋白、纖連蛋白、錨蛋白、fynomer、obody、darpin、knotin、親合多聚體(avimer)、atrimer、anti-callin、affilin、親和體(affibody)、雙環(huán)肽、cys結(jié)、fn3(adnectin、centryrin、pronectin或tn3)、或庫(kù)尼茨(kunitz)結(jié)構(gòu)域。

64、在一些實(shí)施方案中，第二靶向部分結(jié)合由癌癥表達(dá)的腫瘤抗原。在一些實(shí)施方案中，第一靶向部分和/或第二靶向部分包含結(jié)合以下的抗體或其抗原結(jié)合片段：α4-整合素(α4-integrin)；a33；acvrl?1/alk1；adam17；alk；april；bcma；c242；ca125；鈣粘著蛋白-19(cadherin-19)；caix；canag；碳酸酐酶ix；ccn1；ccr4；cd123；cd133；cd137(4-1bb)；cd138/粘結(jié)蛋白聚糖1(syndecan1)；cd19；cd2；cd20；cd22；cd30；cd33；cd37；cd38；cd4；cd40；cd44；cd45；cd48；cd5；cd52；cd56；cd59；cd70；cd70b；cd71；cd74；cd79b；cd80；cd86；cd98；cea；ceacam；ceacam1；ck8；c-kit；密封蛋白-1(claudin-1，cldn1)；cldn18(包括cldn18.2)；cldn6；c-met/hgfr；c-ret；cripto；ctla-4；cxcr4；dkk-1；dll3；dll4；trail-r2/dr5；drs；egfl7；egfr；egfrviii；內(nèi)皮糖蛋白(endoglin)；enpp3；epcam；epha2；上皮唾蛋白(episialin)；fap；fgfr1；fgfr2；fgfr3；fgfr4；纖連蛋白額外結(jié)構(gòu)域b；flt-3；flt4；葉酸受體1；鳥(niǎo)苷酰基環(huán)化酶c(gcc)；gd2；gd3；磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(glypican-3)；磷脂酰肌醇蛋白聚糖；gm3；gpnmb；gpr49；grp78；her2/neu；her3/erbb3；hla-dr；icam-1；igf-1r；igfr；il-3ra；整合素α5β1；整合素α6β4；整合素αv；整合素αvβ3；lewis?y；lewis?y/b抗原；lfl2；liv-1；ly6e；mcp-1；間皮素(mesothelin)；mmp-9；muc1；muc18；muc5a；muc5ac；肌抑素(myostatin)；napi2b；神經(jīng)纖毛蛋白1(neuropilin?1)；ngcgm3；nrp1；p-鈣粘著蛋白；pcla；pd-1；pdgfra；pd-l1；pd-l2；磷脂酰絲氨酸；pivka-ii；plvap；prlr；胃泌素原(progastrin)；psca；psma；rankl；rg1；siglec-15；slamf6；slamf7；slc44a4、steap-1；tacstd-2；肌腱蛋白c(tenascin?c)；tpbg；trail-r1/dr4；trop-2；tweakr；tyrp1；vangl2；vegf；vegf-c；vegfr-2；或vegf-r2。

65、在一些實(shí)施方案中，第一靶向部分和/或第二靶向部分包含是抗α4-整合素抗體；抗cd137抗體；抗ccr4抗體；抗cd123抗體；抗cd133抗體；抗cd138抗體；抗cd19抗體；抗cd20抗體；抗cd22抗體；抗cd33抗體；抗cd38抗體；抗cd40抗體；抗cd49d抗體；抗cd52抗體；抗cd70抗體；抗cd74抗體；抗cd79b抗體；抗cd80抗體；抗cea抗體；抗cmet抗體；抗cripto抗體；抗ctla-4抗體；抗dll3抗體；抗trail-2/dr5抗體；抗e-鈣粘著蛋白抗體；抗內(nèi)皮糖蛋白抗體；抗epcam抗體；抗表皮生長(zhǎng)因子受體抗體；抗fgfr3抗體；抗纖連蛋白額外結(jié)構(gòu)域b抗體；抗葉酸受體1抗體；抗磷脂酰肌醇蛋白聚糖3抗體；抗gp95/97抗體；抗her2抗體；抗igf-1r抗體；抗il-13r抗體；抗il-4抗體；抗il-6抗體；抗mmp-9抗體；抗muc1抗體；抗粘蛋白核心蛋白抗體；抗ngcgm3抗體；抗p-鈣粘著蛋白抗體；抗pd-l1抗體；抗p-糖蛋白抗體；抗psca抗體；抗psma抗體；抗slamf7抗體；抗trail-r1/dr4抗體；抗轉(zhuǎn)鐵蛋白抗體；抗trop-2抗體；或抗vegf抗體的抗體或其抗原結(jié)合片段。

66、在一些實(shí)施方案中，第一靶向部分和/或第二靶向部分包含阿侖珠單抗(alemtuzumab)、安德卡利昔單抗(andecaliximab)、阿替利珠單抗、阿維利尤單抗、bcd-100、貝伐珠單抗(bevacizumab)、bgb-a317、博納吐單抗、布妥昔單抗(brentuximab)、bu59、卡瑞利珠單抗(camrelizumab)、卡羅妥昔單抗(carotuximab)、卡妥索單抗(catumaxomab)、西米普利單抗(cemiplimab)、西妥昔單抗(cetuximab)、達(dá)雷木單抗(daratumumab)、德帕妥昔珠單抗(depatuxizumab)、迪努妥昔單抗(dinutuximab)、ds-8201、度伐利尤單抗、依決洛單抗(edrecolomab)、埃羅妥珠單抗(elotuzumab)、g544、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、格巴妥木單抗(glembatumumab)、gp1.4、hp67.6、ibi308、異貝莫單抗(ibritumomab)、伊諾妥珠單抗(inotuzumab)、伊匹木單抗、伊沙妥昔單抗(isatuximab)、l19il2、l19tnf、馬格妥昔單抗(margetuximab)、米維妥昔單抗(mirvetuximab)、莫加木珠單抗(mogamuizumab)、莫西妥莫單抗(moxetumomab)、那他珠單抗(natalizumab)、奈昔木單抗(necitumumab)、納武利尤單抗、奧濱尤妥珠單抗(obinutuzumab)、奧法木單抗(ofatumumab)、奧拉妥單抗(olaratumab)、奧珠單抗(oportuzumab)、帕尼單抗(panitumumab)、pdr001、帕博利珠單抗、帕妥珠單抗(pertuzumab)、泊洛妥珠單抗(polatuzumab)、雷妥莫單抗(racotumomab)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、利妥昔單抗(rituximab)、羅伐匹妥珠單抗(rovalpituzumab)、賽妥珠單抗(sacituzumab)、sm3、tak-164、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲美木單抗(tremelimumab)、烏妥昔單抗(ublituximab)、烏瑞利尤單抗、烏托米利尤單抗、xmab-5574或佐爾貝妥昔單抗(zolbetuximab)。

67、在一些實(shí)施方案中，第一靶向部分和/或第二靶向部分包含il-2、il-4、il-6、α-msh、轉(zhuǎn)鐵蛋白、葉酸、egf、tgf、pd-1、il-13、干細(xì)胞因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子(igf)或cd40。在一些實(shí)施方案中，第一靶向部分和/或第二靶向部分包含il-2、il-4、il-6、α-msh、轉(zhuǎn)鐵蛋白、葉酸、egf、tgf、pd-1、il-13、干細(xì)胞因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子(igf)或cd40的全長(zhǎng)序列。在一些實(shí)施方案中，第一靶向部分和/或第二靶向部分包含il-2、il-4、il-6、α-msh、轉(zhuǎn)鐵蛋白、葉酸、egf、tgf、pd-1、il-13、干細(xì)胞因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子(igf)或cd40的截短形式、類似物、變體或衍生物。

68、在一些實(shí)施方案中，第一靶向部分和/或第二靶向部分結(jié)合il-2受體、il-4、il-6、黑素細(xì)胞刺激激素受體(msh受體)、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(tr)、葉酸受體1(folr)、葉酸羥化酶(folh1)、egf受體、pd-l1、pd-l2、il-13r、cxcr4、igfr或cd40l。

69、在一些實(shí)施方案中，第二靶向部分結(jié)合由腫瘤微環(huán)境細(xì)胞表達(dá)的抗原。在一些實(shí)施方案中，腫瘤微環(huán)境細(xì)胞是成纖維細(xì)胞或巨噬細(xì)胞。在一些實(shí)施方案中，由成纖維細(xì)胞表達(dá)的抗原是成纖維細(xì)胞活化蛋白。在一些實(shí)施方案中，由巨噬細(xì)胞表達(dá)的抗原是mac-1/cd11b或sideroflexin?3。

70、本技術(shù)還描述了一種治療患者中的表達(dá)結(jié)合第一靶向部分和/或第二靶向部分的腫瘤抗原的癌癥的方法，所述方法包括將組合物施用至所述患者。在一些實(shí)施方案中，在施用組合物之前評(píng)估癌癥中浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞的存在。在一些實(shí)施方案中，在施用組合物之前評(píng)估癌癥中腫瘤抗原的存在。在一些實(shí)施方案中，第一靶向部分和第二靶向部分結(jié)合相同抗原。在一些實(shí)施方案中，第一靶向部分和第二靶向部分結(jié)合不同抗原。

71、在一些實(shí)施方案中，表達(dá)結(jié)合第一靶向部分和/或第二靶向部分的腫瘤抗原的癌癥是以下中的任一者：乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、膀胱癌、腎癌、黑素瘤、肺癌、前列腺癌、睪丸癌、甲狀腺癌、腦癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、結(jié)腸直腸癌、肝癌、白血病、骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤(nonhodgkin?lymphoma)、霍奇金淋巴瘤、急性髓系白血病、急性淋巴母細(xì)胞性白血病、慢性淋巴母細(xì)胞性白血病、淋巴組織增生性病癥、骨髓發(fā)育不良病癥、骨髓增生性疾病或惡變前疾病。

72、在一些實(shí)施方案中，使免疫細(xì)胞靶向至患者中的表達(dá)結(jié)合第一靶向部分和/或第二靶向部分兩者的腫瘤抗原的癌癥的方法包括將組合物施用至所述患者。在一些實(shí)施方案中，使免疫細(xì)胞靶向至患者中的表達(dá)兩種腫瘤抗原的癌癥的方法包括將組合物施用至所述患者，其中一種腫瘤抗原結(jié)合第一靶向部分，并且一種腫瘤抗原結(jié)合第二靶向部分。

73、在一些實(shí)施方案中，將細(xì)胞因子遞送至患者的免疫細(xì)胞的方法包括將組合物施用至所述患者，其中組合物的第一補(bǔ)充性功能性結(jié)構(gòu)域和/或第二補(bǔ)充性功能性結(jié)構(gòu)域包含il-2、il-7、il-12、il-15、gm-csf、ifn-α、ifn-γ或tnf超家族的成員。

74、額外目的和優(yōu)勢(shì)將部分地闡述于隨后描述中，并且部分地將根據(jù)描述顯而易見(jiàn)，或可通過(guò)實(shí)踐來(lái)獲悉。目的和優(yōu)勢(shì)將借助于在隨附權(quán)利要求中特別指出的要素和組合來(lái)實(shí)現(xiàn)和達(dá)到。

75、應(yīng)了解上文一般性描述與下文詳細(xì)描述兩者均僅具有示例性和說(shuō)明性，并且不限制權(quán)利要求。

76、并入本說(shuō)明書(shū)中并構(gòu)成本說(shuō)明書(shū)的一部分的附圖說(shuō)明一個(gè)(若干)實(shí)施方案，并且連同描述一起用于解釋本文所述的原理。