本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種cdk抑制劑固體藥物組合物及其制備方法。

背景技術：

1、阿貝西利(abemaciclib)是一種口服有效的周期蛋白依賴性激酶4和6(cdk4，cdk6)的抑制劑，能夠恢復細胞周期調控，并阻止腫瘤細胞增殖，具有較好的抗腫瘤活性。阿貝西利片于2017年獲得美國fda批準適用于乳腺癌治療，2018年相繼在歐盟和日本上市，2020年國內批準進口上市，目前國內上市的片劑規格有3個，即50mg、100mg和150mg。

2、阿貝西利的化學名為n-[5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-2-吡啶基]-5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-異丙基-1h-苯并咪唑-6-基]-2-嘧啶胺，結構式如下：

3、

4、阿貝西利片的原研制劑(商品名：)所用的輔料為：微晶纖維素101、微晶纖維素102、交聯羧甲纖維素鈉、乳糖、二氧化硅、硬脂富馬酸鈉、色素等。

5、《生物藥劑學與藥物動力學》(梁文權，人民衛生出版社，2005年)中指出，口服藥物在腸道的吸收部位主要是小腸，對應的ph值在6.8左右。因此，阿貝西利片在磷酸鹽緩沖液(ph6.8)的溶出度能反映其在體內的吸收。然而發明人發現，在體外溶出度試驗中阿貝西利片原研制劑在900ml?ph6.8的磷酸鹽緩沖液中60min時的溶出度低于35％。此外，當原研制劑在0.01mol/l的鹽酸溶液完全溶解后調節介質ph至6.8，其溶出度也會顯著下降。這些體外溶出結果與原研制劑說明書中提到的吸收緩慢、tmax為8小時的信息是一致的。

6、現有技術cn116251066a中公開了一種阿貝西利片，但其僅關注了原研制劑在0.01mol/l的鹽酸溶液中的溶出度，并未發現其磷酸鹽緩沖液(ph?6.8)的溶出度較差的缺陷，也沒有提供相應的技術手段來解決該問題。

7、因此，為了更好的滿足臨床與市場的需求，亟需開發出一種溶出效果更好的阿貝西利片。

技術實現思路

1、基于上述技術問題，本發明提供了一種阿貝西利固體藥物組合物，替換市售制劑(商品名：)處方中的崩解劑和潤滑劑，添加增溶劑，有效降低市售制劑中崩解劑和潤滑劑在ph?6.8條件下對藥物釋放的影響，提高了溶出速率和生物利用度，可以通過降低藥物劑量達到等效的治療效果。

2、在本發明的第一方面，提供了一種阿貝西利固體藥物組合物，所述藥物組合物含有阿貝西利、填充劑、崩解劑、增溶劑、助流劑和潤滑劑；

3、其中，所述增溶劑選自下組：十二烷基硫酸鈉、維生素e聚乙二醇琥珀酸酯、甘氨膽酸，或其組合。

4、在一優選例中，所述填充劑選自下組：微晶纖維素、乳糖，或其組合。

5、在一優選例中，所述崩解劑選自下組：交聯聚維酮、低取代羥丙纖維素，或其組合。

6、在一優選例中，所述助流劑為二氧化硅。

7、在一優選例中，所述潤滑劑選自下組：硬脂酸鎂、滑石粉，或其組合。

8、在一優選例中，所述固體藥物組合物含有阿貝西利30～40重量份、填充劑35～65重量份、崩解劑1～10重量份、增溶劑2～11重量份、助流劑1～5重量份和潤滑劑1～5重量份。

9、在另一優選例中，所述固體藥物組合物含有阿貝西利32～38重量份，優選為35～36重量份。

10、在另一優選例中，所述固體藥物組合物含有填充劑40～60重量份，優選為45～55重量份，更優選為47～54重量份。

11、在另一優選例中，所述固體藥物組合物含有崩解劑2～10重量份，3～8重量份。

12、在另一優選例中，所述固體藥物組合物含有增溶劑2～10重量份，優選為2～8重量份，更優選為3～7重量份。

13、在另一優選例中，所述固體藥物組合物含有助流劑1～3重量份，優選為1～2重量份。

14、在另一優選例中，所述固體藥物組合物含有潤滑劑1～4重量份。

15、在一優選例中，所述阿貝西利占藥物組合物總重量的30～40wt％；

16、填充劑占藥物組合物總重量的35～66wt％；

17、崩解劑占藥物組合物總重量的1～10wt％；

18、增溶劑占藥物組合物總重量的2～11wt％；

19、助流劑占藥物組合物總重量的1～5wt％；和

20、潤滑劑占藥物組合物總重量的1～5wt％。

21、在另一優選例中，所述阿貝西利占藥物組合物總重量的32～38wt％，優選為35～36wt％。

22、在另一優選例中，所述填充劑占藥物組合物總重量的40～60wt％，優選為45～55wt％，更優選為47～54wt％。

23、在另一優選例中，所述崩解劑占藥物組合物總重量的2～10wt％，優選為3～8wt％。

24、在另一優選例中，所述增溶劑占藥物組合物總重量的2～10wt％，優選為2～8wt％，更優選為3～7wt％，最優選為4～5wt％。

25、在另一優選例中，所述助流劑占藥物組合物總重量的1～3wt％，優選為1～2wt％。

26、在另一優選例中，所述潤滑劑占藥物組合物總重量的1～4wt％。

27、在一優選例中，所述阿貝西利原料的d90為50～150μm。

28、本發明的第二方面，提供一種如本發明第一方面所述的藥物組合物的制備方法，包括以下步驟：將阿貝西利、填充劑、崩解劑、增溶劑、助流劑和潤滑劑混合，即可得阿貝西利固體藥物組合物。

29、在另一優選例中，所述制備方法包括以下步驟：

30、s1.將阿貝西利、填充劑、崩解劑、增溶劑和助流劑混合均勻；

31、s2.加入潤滑劑，混合均勻；

32、s3.壓片得到片芯；

33、s4.薄膜包衣，即可得阿貝西利固體藥物組合物。

34、在另一優選例中，所述制備方法包括以下步驟：

35、s1.將阿貝西利、填充劑、崩解劑、增溶劑和助流劑一起過2～40目篩，混合均勻；

36、s2.加入潤滑劑，混合均勻；

37、s3.采用橢圓型沖(11*6mm)壓片得到片芯；

38、s4.薄膜包衣，即可得阿貝西利固體藥物組合物。

39、本發明的第三方面，提供一種如本發明第一方面所述的阿貝西利固體藥物組合物或如本發明第二方面所述的制備方法制得的阿貝西利固體藥物組合物在制備用于治療與cdk4和/或cdk6相關的疾病的藥物中的用途。

40、在另一優選例中，所述與cdk4和/或cdk6相關的疾病選自下組：乳腺癌、結直腸癌、肺癌、前列腺癌、膠質母細胞瘤、套細胞淋巴瘤、慢性粒細胞白血病和急性粒細胞白血病。

41、應理解，在本發明范圍內中，本發明的上述各技術特征和在下文(如實施例)中具體描述的各技術特征之間都可以互相組合，從而構成新的或優選的技術方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

技術特征：

1.一種阿貝西利固體藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物含有阿貝西利、填充劑、崩解劑、增溶劑、助流劑和潤滑劑；

2.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述填充劑選自下組：微晶纖維素、乳糖，或其組合。

3.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述崩解劑選自下組：交聯聚維酮、低取代羥丙纖維素，或其組合。

4.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述助流劑為二氧化硅。

5.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述潤滑劑選自下組：硬脂酸鎂、滑石粉，或其組合。

6.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述固體藥物組合物含有阿貝西利30～40重量份、填充劑35～65重量份、崩解劑1～10重量份、增溶劑2～11重量份、助流劑1～5重量份和潤滑劑1～5重量份。

7.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述阿貝西利占藥物組合物總重量的30～40wt％；

8.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述阿貝西利原料的d90為50～150μm。

9.一種如權利要求1～8中任一項所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：將阿貝西利、填充劑、崩解劑、增溶劑、助流劑和潤滑劑混合，即可得阿貝西利固體藥物組合物。

10.一種如權利要求1～8中任一項所述的阿貝西利固體藥物組合物或如權利要求9所述的制備方法制得的阿貝西利固體藥物組合物在制備用于治療與cdk4和/或cdk6相關的疾病的藥物中的用途。

技術總結
本發明涉及一種阿貝西利固體藥物組合物及其制備方法，提供了一種阿貝西利固體藥物組合物，包含阿貝西利、填充劑、崩解劑、增溶劑、助流劑和潤滑劑。本發明的阿貝西利固體藥物組合物工藝步驟簡單，溶出速率高，溶出效果好，生物利用度高，并且可以以低劑量達到等效的治療效果。

技術研發人員：張志超,周輝,蔡偉惠
受保護的技術使用者：上海瀚合瑞醫藥科技有限公司
技術研發日：
技術公布日：2025/4/24