本發明涉及一種idh1抑制劑聯合parp抑制劑的藥物應用，尤其涉及一種idh1抑制劑聯合parp抑制劑在制備抗腫瘤的藥物中的應用。

背景技術：

1、聚(adp-核糖)聚合酶(parp)是催化將adp-核糖基轉移至受體蛋白上的酶，多定位于真核細胞核內，參與組蛋白、拓撲異構酶、dna聚合酶等核蛋白的聚adp-核糖基化修飾。parp家族共有18個亞型，其中parp1是表達最豐富和最受關注的亞型。parp1通過n端識別并結合dna斷裂位點，在堿基切除修復和單鏈損傷修復過程中發揮了重要作用。作為dna損傷的分子感受器，抑制parp將直接導致dna損傷的積累、細胞周期阻滯和凋亡。

2、dna雙鏈斷裂(double-strandbreak，dsb)是最嚴重的dna損傷形式，它主要通過同源重組(hr)和非同源末端連接(nhej)兩種途徑進行修復。brca1/2在同源重組介導的dna雙鏈斷裂修復過程中發揮著至關重要的作用，brca1/2基因的缺失或突變會導致hr修復嚴重受損和基因組紊亂。因此，brca1/2是重要的抑癌基因。研究發現，缺失同源重組修復途徑，比如brca1/2突變，使細胞依賴于parp進行修復，并對parp抑制劑敏感，造成“合成致死”效應。

3、人brca1基因定位于17號染色體q21，約81kb，其編碼由1863個氨基酸殘基組成，約220kda的brca1蛋白。人brca2基因，位于13號染色體長臂12區，由27個外顯子組成，編碼由3418個氨基酸組成的brca2蛋白。brca1與brca2蛋白在hr修復的多個步驟都發揮了重要的調控作用，因此被稱為hr修復發生的關鍵調控分子。

4、目前已有多個parp抑制劑藥物上市或處于臨床實驗階段，但是大部分卵巢癌患者均攜帶野生型的brca1/2基因，并對parp抑制劑藥物的敏感性不佳，限制了其在臨床上的廣泛應用。

技術實現思路

1、發明目的：本發明旨在提供一種在抗腫瘤方面具有協調作用的idh1抑制劑聯合parp抑制劑的藥物應用。

2、技術方案：本發明所述的idh1抑制劑聯合parp抑制劑應用在制備抗brca1/2野生型腫瘤的藥物中。

3、本發明所述的idh1抑制劑應用在制備增加brca1/2野生型腫瘤對parp抑制劑的敏感性的藥物中。

4、優選，所述的idh1抑制劑通過抑制brca1/2野生型腫瘤的dna損傷修復，增加腫瘤對parp抑制劑的敏感性。

5、進一步優選，所述的idh1抑制劑通過抑制同源重組修復，抑制brca1/2野生型腫瘤的dna損傷修復。

6、優選，所述的parp抑制劑為parp1抑制劑。

7、優選，所述的藥物為抑制brca1/2野生型卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌的藥物。

8、優選，所述的idh1抑制劑選自艾伏尼布(ivosidenib)。

9、優選，所述的parp抑制劑選自奧拉帕尼(olaparib)、盧卡帕尼(rucaparib)、尼拉帕尼(niraparib)、他拉唑帕尼(talazoparib)、帕米帕利(pamiparib)、氟唑帕利(fluzoparib)。

10、優選，所述的idh1抑制劑選自艾伏尼布，所述的parp抑制劑選自奧拉帕尼(olaparib)。

11、優選，所述的idh1抑制劑與parp抑制劑的劑量比為1:5。

12、優選，所述的藥物為抑制brca1/2野生型腫瘤增殖、轉移的藥物。

13、優選，所述藥物的給藥形式為分別給與含有單一活性成分的藥物，或者給與含量兩種活性成分的復方藥物。

14、進一步優選，當采用分別給與單一活性成分藥物的給藥形式時，可以采用同時給藥方式，或者序貫給藥方式。

15、更進一步優選，當采用序貫給藥形式時，給藥的順序不受限制。

16、優選，所述藥物的制劑形式為口服制劑或注射制劑。

17、有益效果：與現有技術相比，本發明具有如下顯著優點：

18、本發明設計的藥物聯用通過抑制腫瘤的同源重組修復，來抑制腫瘤的dna損傷修復，增加brca1/2野生型腫瘤對parp抑制劑的敏感性，解決了parp的耐藥問題，還具有協同增效的抗腫瘤效果。

技術特征：

1.一種idh1抑制劑聯合parp抑制劑在制備抗brca1/2野生型腫瘤的藥物中的應用。

2.一種idh1抑制劑在制備增加brca1/2野生型腫瘤對parp抑制劑的敏感性的藥物中的應用。

3.根據權利要求2所述的應用，其特征在于，所述的idh1抑制劑通過抑制brca1/2野生型腫瘤的dna損傷修復，增加腫瘤對parp抑制劑的敏感性。

4.根據權利要求3所述的應用，其特征在于，所述的idh1抑制劑通過抑制同源重組修復，抑制brca1/2野生型腫瘤的dna損傷修復。

5.根據權利要求1或2所述的應用，其特征在于，所述的藥物為抑制brca1/2野生型卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌的藥物。

6.根據權利要求1或2所述的應用，其特征在于，所述的idh1抑制劑選自艾伏尼布。

7.根據權利要求1或2所述的應用，其特征在于，所述的parp抑制劑選自奧拉帕尼、盧卡帕尼、尼拉帕尼、他拉唑帕尼、帕米帕利、氟唑帕利。

8.根據權利要求1或2所述的應用，其特征在于，所述的idh1抑制劑選自艾伏尼布，所述的parp抑制劑選自奧拉帕尼。

9.根據權利要求1或2所述的應用，其特征在于，所述的idh1抑制劑與parp抑制劑的劑量比為1:5。

10.根據權利要求1或2所述的應用，其特征在于，所述的藥物為抑制brca1/2野生型腫瘤增殖、轉移的藥物。

技術總結
本發明公開了一種IDH1抑制劑聯合PARP抑制劑在抗腫瘤方面的應用。該藥物聯用通過抑制腫瘤的同源重組修復，來抑制腫瘤的DNA損傷修復，增加BRCA1/2野生型腫瘤對PARP抑制劑的敏感性，解決了PARP的耐藥問題，還具有協同增效的抗腫瘤效果，為有效治療卵巢癌提供了新的途徑和手段，具有良好的臨床應用前景。

技術研發人員：陳果,黃一,陳思敏,周丹陽
受保護的技術使用者：中國藥科大學
技術研發日：
技術公布日：2025/4/24