本發明涉及多硫酸化多糖及其組合物在治療哺乳動物術后關節疼痛中的醫藥用途。特別地，本發明涉及多硫酸化多糖在治療關節置換術后無菌性持續性疼痛中的用途。

背景技術：

1、關節置換術后疼痛

2、關節置換術或置換術為患者提供了一個機會，使他們擺脫令人衰弱的疾病(例如終末期骨關節炎和類風濕性關節炎)的痛苦，在這些疾病中，非手術治療已被證明是不成功的。盡管如此，盡管關節置換術可以很好地緩解疼痛并改善生活質量，但高達20％的患者抱怨持續性疼痛[1]。特別是，即使手術后一年，無菌性持續性疼痛也可能無法解決。這顯然使選擇關節置換術以減輕疼痛的患者不滿意。此外，不令人滿意的臨床結果增加了醫療保健系統的成本。

3、早期準確診斷術后關節疼痛是優化治療的關鍵。感染性疼痛或假體周圍骨折引起的疼痛的診斷相對明顯，而無菌性疼痛的診斷尚不清楚。因此，難以成功治療無菌性持續性術后關節疼痛。

4、最近的一項研究表明，全膝關節置換術后無菌性持續性關節疼痛可能由關節外原因引起的，如關節外骨關節炎或缺血性壞死，或者在大多數情況下是多種關節內原因引起的，包括假體松動，假體磨損，不穩定，復發性關節積血(recurrent?hemarthrosis)，髕骨軌跡運動不良(patellar?maltracking)，肌腱斷裂和僵硬。據報道，無菌性持續性疼痛的治療最終涉及翻修手術[1]。

5、翻修手術很復雜，存在疼痛不會減輕的風險，并且在某些情況下可能是有害的。另一種選擇是標準的非手術治療，包括使用止痛藥或消炎藥，以及減輕負重和進行物理治療[2]。然而，已發現非甾體類抗炎藥(nsaids)和皮質類固醇對骨骼愈合和軟骨代謝具有負面影響([3]–[6])。在連續接受皮質類固醇治療的受試者中，無論是外傷還是自發性骨折的風險均有所增加[5]。

6、因此，需要不具有nsaids或皮質類固醇的負面影響的藥物來擴大目前可用于管理術后關節疼痛的有限數量的選擇，特別是難以診斷且難以治療的無菌性持續性疼痛。

7、多硫酸化多糖

8、肝素以及結構上相關的多硫酸化多糖，例如戊聚糖多硫酸鹽、殼聚糖多硫酸鹽、巖藻聚糖等，多年來已被用作抗凝劑[7–12]。戊聚糖多硫酸鹽(pps)是一種效果比肝素更弱的抗凝劑[7，9，11]，但已在術后和預防中用作溶栓劑[12]。通過口服和鞘內途徑施用pps已被用于治療間質性膀胱炎(膀胱炎癥)[13-15]。實際上，pps是藥物中的活性劑，該藥物目前用于間質性膀胱炎。還有研究描述了pps在治療諸如哮喘、過敏性鼻炎和/或慢性阻塞性肺疾病(copd)等炎癥中的潛在用途[16]，以及pps在骨質疏松癥中的應用[17]；以及pps在骨髓水腫中的應用[18]。

技術實現思路

1、本發明基于令人驚訝的發現，即pps治療減輕了關節置換術后受試者的持續的術后疼痛。本發明還基于令人驚訝的發現，即pps治療減少了受試者的骨關節炎疼痛和術后持續性關節疼痛。除了減輕疼痛之外，還發現pps治療改善了關節功能并減少骨髓水腫病變，而沒有不良事件報道。

2、因此，pps可能是nsaids和皮質類固醇的一種改進的替代藥物，其具有潛在減輕疼痛活性。這些發現暗示了pps作為患有術后疼痛的受試者的治療選擇的潛在效力，并在患有術后疼痛和關節炎(如骨關節炎)的受試者中作為治療選擇。

3、根據第一方面，提供了一種治療哺乳動物術后關節疼痛的方法，所述方法包括向所述哺乳動物施用多硫酸化多糖或其可接受的鹽的步驟。

4、根據第二方面，提供了一種組合物，其包含多硫酸化多糖或其可接受的鹽，以及可接受的賦形劑，所述組合物治療哺乳動物術后關節疼痛。

5、根據第三方面，提供了一種組合物，其包含多硫酸化多糖或其可接受的鹽，以及可接受的賦形劑，所述組合物用于治療哺乳動物術后關節疼痛。

6、根據第四方面，提供了多硫酸化多糖或其可接受的鹽在治療哺乳動物的術后關節疼痛中的用途。

7、根據第五方面，提供了多硫酸化多糖或其可接受的鹽在制備治療哺乳動物術后關節疼痛的藥物中的用途。

8、除非本文另有定義，否則與本技術結合使用的科學和技術術語應具有本領域普通技術人員所通常理解的含義。此外，除非上下文另有要求，否則單數術語應包括復數，復數術語應包括單數。因此，如在本說明書和所附權利要求書中所使用的，單數形式“一個”、“一種”和“所述”包括復數指標物，除非上下文另有明確指示。因此，除非上下文另有明確指示，否則術語“一個關節”是指“一個或多個關節”。

9、關于本文所提供的定義，除非另有說明或根據上下文推知隱含說明，否則定義的術語和短語包括所提供的含義。除非另有明確說明或根據上下文顯而易見，否則以下術語和短語不排除相關領域技術人員所獲知的含義。提供這些定義旨在幫助描述特定的實施例，而不是旨在限制所要求保護的發明，因為本發明的范圍僅由權利要求書限制。

10、在整個說明書中，本發明的各個方面和組成可以以范圍的格式呈現。使用了范圍的格式是為了方便起見，并且不應將其解釋為對本發明范圍的僵化的限制。因此，除非特別指出，否則對范圍的描述應被視為已明確公開了所有可能的子范圍以及該范圍內的各個數值。例如，對范圍1-5的描述應被認為具有具體公開的子范圍，例如1-2、1-3、1-4、2-3、2-4、2-5、3-4等，以及在所述范圍內單個的和部分的數字，例如1、2、3、4和5。這與公開范圍的廣度無關。如果需要特定的值，這些將在說明書中指出。

11、術語“可接受的賦形劑”包括在生理上相容并且對本發明所述的化合物或其用途無害的賦形劑或藥劑，例如溶劑、稀釋劑、分散介質、包衣、抗細菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑等。將此類載體和試劑用于制備藥物活性物質的組合物在本領域中是眾所周知的(參見例如remington:the?science?and?practice?of?pharmacy,21st?edition；lippincott?williams&wilkins:philadelphia,pa,2005)。

12、術語“可接受的鹽”包括但不限于無機酸鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等；有機酸鹽，例如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽等；磺酸鹽，例如甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等；氨基酸鹽，例如精氨酸鹽、天冬酰胺鹽、谷氨酸鹽等；金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、銫鹽等；堿土金屬，例如鈣鹽、鎂鹽等；以及有機胺鹽，例如三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環己基胺鹽、n,n'-二芐基乙二胺鹽等。

13、堿鹽(base?salt)包括但不限于與藥學上可接受的陽離子所形成的鹽，所述藥學上可接受的陽離子例如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、鋅、銨、烷基銨如由三乙胺形成的鹽、烷氧基銨如與乙醇胺形成的鹽、以及由乙二胺、膽堿或氨基酸(如精氨酸、賴氨酸或組氨酸)形成的鹽。關于可接受的鹽的類型及其形成的常規信息是本領域技術人員已知的，例如“handbook?ofpharmaceutical?salts”p.h.stahl,c.g.wermuth,1st?edition,2002,wiley-vch中所述。

14、術語“給藥”和/或“施用”某種化合物應理解為是指向需要治療的個體提供本發明的化合物。

15、如本發明所用的術語“組合物”旨在涵蓋包含指定量的指定成分的產品，以及由指定量的指定成分的組合直接或間接產生的任何產品。

16、在整個說明書中，單詞“包括”或諸如“包含”或“含有”之類的變體應理解為暗示包括所陳述的要素、整體或步驟，或要素、整體或步驟組成的組，但不排除任何其他要素、整體或步驟，或要素、整體或步驟組成的組。

17、本發明涉及哺乳動物受試者的治療。“哺乳動物”受試者的治療也可以稱為“患者”或“個體”的治療。“哺乳動物”受試者表現出某種特定癥狀或癥狀的臨床表現，表明其需要治療，正在接受某種疾病的治療或已經被診斷出患有待治療的疾病。

18、因此，除非另有明確說明，否則應將本發明理解為適用于人類和其他非人類哺乳動物。人類可以是男性或女性。其他非人類哺乳動物可能是靈長類動物、牲畜和農場動物(例如羊、馬、牛、豬)、家養寵物(例如貓和狗)、馴養動物(例如賽馬、駱駝、靈緹犬)、實驗室試驗動物(例如小鼠、兔子、大鼠、豚鼠)，以及通常存在于野外但也可能存在于動物園、野生動物園等而可能易于被治療的哺乳動物。

19、本發明所用的術語“治療”及其變體是指被設計成在臨床病理過程中改變受試者的自然病程的臨床干預。理想的治療效果包括降低疾病的進展速度、改善或減輕疾病的狀態以及緩解或改善預后。例如，如果實現以上治療結果中的一項或多項，則可以成功地“治療”受試者。如本發明所用，術語“治療”及其變體涵蓋了“預防”的含義，“預防”應被理解為是指旨在避免臨床病理過程的發展的臨床干預。

20、“有效量”包括“治療有效”量，其是指實現特定疾病(例如骨髓水腫)的可檢測的改善的至少最低的濃度或用量。本發明的有效量可以根據諸如疾病狀態、患者的年齡、性別和體重以及pps在個體中引起期望反應的能力等因素而發生變化。有效量也是其中pps治療的有益作用超過其任何毒性或有害作用的用量。“有效量”還包括“預防有效”量，其是指產生所期望的預防結果時所需的藥物用量或藥物施用速率。