本技術屬于醫用配制品領域，具體涉及人參皂苷rg5在改善急性缺氧心肌損傷中的應用。

背景技術：

1、隨著交通工具的發展，人們能夠迅速往來于低海拔與高海拔地區之間。然而，環境的急劇變化會給人體帶來巨大的挑戰。當個體從低海拔地區迅速上升到高海拔地區時，經常會出現急性高山病，如頭痛、心悸和呼吸急促等癥狀。在高海拔環境中，心臟會通過提高跳動頻率和加強心肌收縮力來提高泵血效率，從而確保各種組織獲得盡可能多的氧氣和營養。缺氧會對心肌細胞造成不可逆的損傷，甚至導致心肌細胞死亡。由于心肌細胞不可再生，即使后續恢復了氧氣供應，也無法挽救已經受損的心肌細胞。現有研究表明，凋亡是缺氧條件下心肌細胞受損的主要形式之一，而過度的氧化應激和炎癥反應是缺氧誘導心肌細胞凋亡的重要途徑。

2、人參作為一種歷史悠久的藥用植物，在治療心肌疾病方面有著卓越的療效和悠久的使用歷史。其藥用功效主要源自其豐富的化學成分，包括人參皂苷、多糖、酚類化合物、揮發油、生物堿和蛋白質等。目前，對人參的藥理研究主要集中在人參皂苷上。人參皂苷rg5是人參中的一種獨特皂苷衍生物，因其出色的生物活性而備受關注。rg5具有廣泛的治療作用，包括抗癌、抗炎、抗氧化和心肌保護等。具體而言，rg5能有效減少缺氧引起的心肌細胞損傷，通過抑制細胞凋亡來提高心肌細胞對缺血損傷的抵抗力。此外，它還能改善線粒體功能，進一步增加心肌細胞在缺血條件下的存活率。

3、信號轉導和轉錄激活因子3（stat3）在多種生理和病理過程中發揮著關鍵作用。stat3不僅參與細胞增殖、分化和存活等基本生物過程，還在免疫調節、炎癥反應和組織修復中發揮重要作用。在心臟中，stat3的高表達和活躍狀態使其成為維持心臟功能和保護心肌免受損傷的關鍵分子。stat3的激活主要取決于兩個關鍵的磷酸化位點：酪氨酸705（y705）和絲氨酸727（s727）。y705對stat3尤為重要。當細胞因子（如il-6）或生長因子（如egf）與其受體結合時，會激活受體相關的janus激酶（jaks），進而磷酸化stat3的y705。磷酸化的stat3形成二聚體，進入細胞核，并與特定的dna序列結合，以調節靶基因的表達。s727的磷酸化可由多種激酶（如mapks、pkc等）介導，并與y705的磷酸化共同作用來調節stat3的活性。這一信號通路在多種生理和病理過程中至關重要，尤其是在心臟中，激活jak2/stat3信號通路可以減少心肌細胞凋亡并增強心臟功能。盡管stat3在心臟保護中的作用已得到廣泛認可，但仍需進一步研究以明確其具體機制及在高海拔心肌損傷中的潛在臨床應用。

技術實現思路

1、本技術要解決的技術問題之一是如何預防和/或治療高原反應導致的缺氧性心肌損傷。

2、為解決上述技術問題，本技術提供物質在用于制備預防和/或治療缺氧性心肌細胞損傷、預防和/或治療缺氧性心肌損傷和/或預防和/或治療高原反應的藥物中的用途，所述物質為a或含有a的組合物，所述a為人參皂苷rg5、其立體異構體、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的鹽的水合物或溶劑合物、其在藥學上可接受的修飾物。

3、進一步地，所述高原反應包括產生缺氧性心肌損傷。

4、進一步地，所述缺氧性心肌損傷包括心臟射血分數異常和/或心臟短軸縮短率異常。

5、進一步地，所述心臟射血分數異常可為統計學上顯著低于健康受試者在正常環境的心臟射血分數。

6、進一步地，所述心臟短軸縮短率異常可為統計學上顯著低于健康受試者在正常環境的心臟短軸縮短率。

7、進一步地，所述心肌損傷還包括心肌損傷標志物的含量異常、細胞因子含量異常、氧化應激反應異常和/或組織學病變。

8、進一步地，所述心肌損傷標志物的含量異常可為統計學上顯著高于健康受試者在正常環境的心肌損傷標志物的含量。

9、進一步地，所述細胞因子的含量異常可為統計學上顯著高于健康受試者在正常環境的細胞因子的含量。

10、進一步地，所述氧化應激反應異常可為統計學上顯著高于健康受試者在正常環境的氧化應激反應。

11、進一步地，所述組織學病變包括心肌內膜細胞肥大、細胞間隙增寬、細胞內有空泡。

12、本技術中，所述正常環境可為海拔高度是0米-2500米的環境。在本技術一些實施方式中所述正常環境的海拔高度是50米。

13、本技術中，所述心肌損傷標志物包括心肌肌鈣蛋白i（ctni）、肌紅蛋白（myo）、肌酸激酶（ck）和/或肌酸激酶mb（ckmb）。

14、本技術中，所述細胞因子包括il-1β、il-6和/或tnf-α。

15、本技術中，所述應激反應異常包括丙二醛（mda）含量提高、超氧化物歧化酶（sod）活性提高和/或還原型谷胱甘肽（gsh）含量提高。

16、本技術中，所述預防和/或治療心肌損傷和/或預防和/或治療高原反應包括對受試者給與有效劑量的藥物以實現下述任一目標：提高異常的心臟射血分數和/或心臟短軸縮短率、降低異常的心肌損傷標志物的含量、降低異常的細胞因子含量、降低異常的氧化應激反應和/或組織學病變。所述提高或降低是在可比的條件下進行的。所述“可比的條件”是指相同或相似的環境條件。環境條件包括例如海拔、氣體、溫度、濕度和/或光照。

17、本技術中，“受試者”包括作為患者正在治療疾病或預防疾病的人。本文所述的方法可用于治療屬于任何分類的動物受試者。這樣的動物的實例包括哺乳動物。哺乳動物包括但不限于嚙齒目（order?rodentia）哺乳動物，如小鼠和倉鼠，以及兔形目（orderlogomorpha）哺乳動物，如兔。哺乳動物可以是食肉目（order?carnivora），包括貓科動物（貓）和犬科動物（狗）。哺乳動物可以是偶蹄目（order?artiodactyla），包括牛科動物（牛）和豬科動物（豬），或者奇蹄目（order?perssodactyla），包括馬科動物（馬）。哺乳動物可以是靈長目（order?primate）、四足猴目（order?ceboid）或猴目（order?simoid）?（猴）或類人。

18、應用于劑量或量的術語“有效”是指在向有需要的受試者施用后足以產生期望的活性的化合物或藥物組合物的量。注意，當施用活性成分的組合時，組合的有效量可以包括或可以不包括如果單獨施用將有效的每種成分的量。所需的確切量將隨受試者而變化，取決于受試者的物種、年齡和一般狀況，所治療病癥的嚴重程度，所采用的一種或多種特定藥物，施用模式等。

19、本技術中，所述給藥劑量以有效成分計，所述有效成分即人參皂苷rg5、其立體異構體、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的鹽的水合物或溶劑合物或其在藥學上可接受的修飾物。

20、進一步地，所述有效劑量的藥物可為10mg/kg至50mg/kg。

21、進一步地，所述有效劑量的藥物可為15mg/kg至45mg/kg。

22、進一步地，所述有效劑量的藥物可為20mg/kg至40mg/kg。

23、進一步地，所述有效劑量的藥物可為25mg/kg至35mg/kg。

24、進一步地，所述有效劑量的藥物可為26mg/kg至34mg/kg。

25、進一步地，所述有效劑量的藥物可為27mg/kg至33mg/kg。

26、進一步地，所述有效劑量的藥物可為28mg/kg至32mg/kg。

27、進一步地，所述有效劑量的藥物可為29mg/kg至31mg/kg。

28、進一步地，所述有效劑量的藥物可為30mg/kg。

29、本技術中，所述給藥方式可為口服。

30、本技術還提供預防缺氧性心肌細胞損傷的方法，所述方法包括將所述心肌細胞與上述藥物接觸的步驟。

31、進一步地，所述心肌細胞為離體的心肌細胞。

32、本技術中，所述心肌細胞損傷包括：心肌細胞的存活率降低和/或心肌損傷標志物的含量提高。進一步地，所述心肌細胞的存活率降低可為統計學上顯著低于正常的心肌細胞在正常環境的存活率。進一步地，所述心肌損傷標志物的含量提高可為統計學上顯著高于正常的心肌細胞在正常環境的存活率。

33、本技術中，所述預防和/或治療心肌細胞損傷包括對心肌細胞給與有效劑量的藥物以實現下述任一目標：提高心肌細胞的存活率和/或降低心肌損傷標志物的含量。所述提高或降低是在可比的條件下進行的。所述“可比的條件”是指相同或相似的環境條件。環境條件包括例如溫度、濕度、光照、海拔和/或氣體。

34、進一步地，所述有效劑量可為0.25至1.00μm。

35、進一步地，所述給藥劑量可為0.25至0.50μm。

36、進一步地，所述有效劑量可為0.50μm。

37、本技術要解決的另一技術問題是：如何提供stat3激動劑，為解決該技術問題，本技術提供物質在用于制備信號傳導及轉錄激活蛋白3（stat3）的激動劑中的用途，所述物質為a或含有a的組合物，所述a為人參皂苷rg5、其立體異構體、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的鹽的水合物或溶劑合物、其在藥學上可接受的修飾物。

38、小鼠（mouse）信號傳導及轉錄激活蛋白3（stat3）的uniprotkb編號為p42227（https://www.uniprot.org/uniprotkb/p42227/entry）。大鼠（rat）stat3的uniprotkb編號為p52631（https://www.uniprot.org/uniprotkb/p52631/entry）。人（human）stat3uniprotkb編號為p40763（https://www.uniprot.org/uniprotkb/p40763/entry）。

39、進一步地，所述激動劑用于促進信號傳導及轉錄激活蛋白3（stat3）第705位酪氨酸的磷酸化。

40、進一步地，信號傳導及轉錄激活蛋白3（stat3）第705位酪氨酸包括但不限于：uniprotkb編號p42227所示氨基酸序列的第705位酪氨酸、uniprotkb編號p52631所示氨基酸序列的第705位酪氨酸和/或uniprotkb編號p40763所示氨基酸序列的第705位酪氨酸。

41、stat3的激活主要取決于兩個關鍵的磷酸化位點：第705位的酪氨酸（y705）和第727位的絲氨酸（s727）。其中，y705的磷酸化對stat3激活尤為重要。

42、y705磷酸化的stat3形成二聚體，進入細胞核，并與特定的dna序列結合，以調節靶基因的表達。s727的磷酸化可由多種激酶（如mapks、pkc等）介導，并與y705的磷酸化共同作用來調節stat3的活性。這一信號通路在多種生理和病理過程中至關重要，尤其是在心臟中，激活jak2/stat3信號通路可以減少心肌細胞凋亡并增強心臟功能。

43、現有技術中已經有揭示stat3的激動劑在阿爾茨海默病、缺血性腦損傷、增加人血小板水平、動脈粥樣硬化等炎癥、細菌感染、增強腸道屏障功能、腸道免疫和組織修復等方面發揮積極作用。因此，本技術提供的激動劑也有望用于預防和/或治療阿爾茨海默病、缺血性腦損傷、動脈粥樣硬化等炎癥、細菌感染和/或增加人血小板水平、增強腸道屏障功能、腸道免疫和組織修復等。

44、本技術中所述人參皂苷rg5的結構式如式（i），其cas編號為:186763-78-0。

45、

46、本技術取得的有益技術效果如下：

47、1、本技術首次揭示人參皂苷rg5在預防和/或治療缺氧性心肌細胞損傷、缺氧性心肌損傷和/或高原反應中的用途。進一步開發了人參皂苷rg5的藥用價值，同時為高原反應以及缺氧性心肌損傷提供的預防和/或治療的方案。

48、2、本技術還揭示了人參皂苷rg5在心肌細胞中的作用靶點是stat3，其作用原理是激活stat3，即人參皂苷rg5可作為stat3的激動劑。目前現有技術已經挖掘的stat3的激動劑較少，本技術提供的技術方案可進一步用于stat3激活的機理、代謝路徑研究。同時人參皂苷rg5有望用于預防和/或治療通過stat3激活實現預防和/或治療目的的相關疾病，如阿爾茨海默病、缺血性腦損傷、增加人血小板水平、動脈粥樣硬化等炎癥、細菌感染、增強腸道屏障功能、腸道免疫和組織修復等。