本發明屬于敷料，具體涉及抗hpv病毒凝膠敷料及其制備方法。

背景技術：

1、宮頸癌是目前常見的婦科惡性腫瘤，99％以上的宮頸癌患者與人乳頭瘤病毒(hpv)感染有關，hpv是一種小型無包膜dna病毒，廣泛存在于自然界，人的皮膚、消化道、呼吸道等都攜帶有hpv，凡是有性生活的女性，都可能通過性接觸感染hpv，目前關于hpv疫苗主要應用于預防hpv病毒，而無法治療由hpv病毒引起的相關疾病，因此，開發出簡單且有效的藥物制劑，將有利于hpv感染疾病的控制。

2、研究發現，治療艾滋病的蛋白酶抑制劑洛匹那韋(lop?i-nav?i?r，lpv)具有抗hpv病毒的活性，主要是由于洛匹那韋抑制了hpv?e6調節的p53蛋白酶體的降解，但是洛匹那韋水溶性較低，結晶趨勢強，口服生物利用度低，結合現有水凝膠陰道給藥制劑在應用中的諸多優點，如使用方便、疼痛和刺激性小等特點，有必要提供一種含有洛匹那韋的抗hpv病毒凝膠敷料。

技術實現思路

1、本發明的目的在于提供抗hpv病毒凝膠敷料，制備方法簡單，首先以洛匹那韋和泊洛沙姆407為主要原料，通過納米沉淀-高壓均質法制備洛匹那韋納米粒溶液，之后加入殼聚糖基功能組分、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188，獲得抗hpv病毒凝膠敷料，具有良好的藥物緩釋性能、黏膜粘附性、黏度滲透性能，大大提高了洛匹那韋的生物利用度。

2、本發明的目的可以通過以下技術方案實現：

3、抗hpv病毒凝膠敷料的制備方法，包括以下步驟：

4、(1)將洛匹那韋溶于甲醇中得到有機相，將泊洛沙姆407加入去離子水中得到水相，在室溫條件下，邊攪拌邊將有機相勻速滴加至水相中，滴加結束后，在通風櫥中攪拌揮發甲醇，所得溶液用高壓均質機進行粒徑化處理，獲得洛匹那韋納米粒溶液；

5、(2)向洛匹那韋納米粒溶液中加入殼聚糖基功能組分、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188，在4℃、100-200r/min下攪拌2-4h，置于4℃冰箱中處理48h，得到抗hpv病毒凝膠敷料。

6、進一步地，步驟(1)中洛匹那韋、甲醇、泊洛沙姆407和去離子水中的用量比為10mg：1ml：100mg：10ml。

7、進一步地，步驟(1)中高壓均質條件為：1500bar，均質10次，溫度4℃。

8、進一步地，步驟(2)中洛匹那韋納米粒溶液、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188和殼聚糖基功能組分的質量比為70-75：20：6：0.6-1。

9、進一步地，殼聚糖基功能組分通過以下步驟獲得：

10、s1、將氨基保護殼聚糖和氫氧化鈉溶液置于燒瓶中，攪拌下滴加環氧氯丙烷，滴加結束后，50-60℃下反應4-6h，冷卻至室溫后，過濾，分別用無水乙醇和去離子水洗滌濾餅，并在60℃下蒸餾干燥，得到環氧化殼聚糖；

11、s2、將環氧化殼聚糖和氫氧化鈉溶液置于燒瓶中，攪拌后加入多巴胺鹽酸鹽，65-75℃下，攪拌反應6-7h，冷卻至室溫后，分別用無水乙醇和去離子水洗滌濾餅，并在60℃下蒸餾干燥，得到多巴胺接枝殼聚糖；

12、s3、將二甲基亞砜、端羧基聚n-異丙基丙烯酰胺和多巴胺接枝殼聚糖加入燒瓶中，攪拌5-10min后加入4-二甲氨基吡啶和二環己基碳二亞胺，室溫下攪拌3-5h，反應結束后，將反應產物倒入總體積2倍的氫氧化鈉溶液中，抽濾，濾餅洗滌、干燥，得到中間產物；

13、s4、將中間產物置于鹽酸乙醇溶液中，磁力攪拌24h后，80℃旋蒸去除乙醇，加入去離子水溶解后用丙酮沉淀，抽濾，60℃真空干燥得到，得到殼聚糖基功能組分。

14、首先在堿性條件下，使氨基保護殼聚糖中羥基與環氧氯丙烷發生鹵代反應獲得環氧化殼聚糖，進而利用環氧化殼聚糖中的環氧基與氨基發生開環反應，在殼聚糖分子鏈上引入鄰苯二酚結構并形成新的羥基，得到多巴胺接枝殼聚糖，之后在4-二甲氨基吡啶和二環己基碳二亞胺的催化下，在室溫條件下使端羧基聚n-異丙基丙烯酰胺和多巴胺接枝殼聚糖發生酯化反應得到中間產物，最后在鹽酸溶液中脫除中間產物的氨基保護基，得到殼聚糖基功能組分。

15、進一步地，步驟s1中氨基保護殼聚糖、氫氧化鈉溶液和環氧氯丙烷的用量比為10g：100ml：8.9-11.4g，氫氧化鈉溶液的濃度為0.4mo?l/l。

16、進一步地，步驟s2中環氧化殼聚糖、氫氧化鈉溶液和多巴胺鹽酸鹽的用量比為10g：200-300ml：11.7-12.5g，氫氧化鈉溶液的濃度為0.05-0.1mo?l/l。

17、進一步地，步驟s3中端羧基聚n-異丙基丙烯酰胺和多巴胺接枝殼聚糖的質量比為3.7-5.1：10，4-二甲氨基吡啶用量為端羧基聚n-異丙基丙烯酰胺質量的3％，二環己基碳二亞胺用量為4-二甲氨基吡啶質量的3倍。

18、進一步地，步驟s4中中間產物和鹽酸乙醇溶液的用量比為10g：100ml，鹽酸乙醇溶液濃度為0.5mo?l/l。

19、進一步地，氨基保護殼聚糖是以苯甲醛為氨基保護劑，通過殼聚糖與苯甲醛通過席夫堿反應得到。

20、進一步地，端羧基聚n-異丙基丙烯酰胺是以偶氮二異丁腈為引發劑、巰基乙酸為鏈轉移劑，n-異丙基丙烯酰胺為單體，通過自由基聚合得到，具體通過以下步驟獲得：

21、將n-異丙基丙烯酰胺、偶氮二異丁腈和甲醇置于燒瓶中，攪拌溶解后加入巰基乙酸，氮氣保護下，50-60℃下恒溫攪拌反應12h，減壓蒸餾去除甲醇，蒸餾產物用四氫呋喃溶解后在乙醚中沉淀，過濾，固體產物干燥即可，n-異丙基丙烯酰胺、偶氮二異丁腈、甲醇和巰基乙酸的質量比為15：0.3：150-200：0.8-1.3。

22、進一步地，抗hpv病毒凝膠敷料由上述制備方法制得。

23、本發明的有益效果：

24、1.本發明提供抗hpv病毒凝膠敷料，首先以洛匹那韋和泊洛沙姆407(乳化劑和增溶劑)為主要原料，通過納米沉淀-高壓均質法制備洛匹那韋納米粒溶液，之后加入殼聚糖基功能組分、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188，獲得抗hpv病毒凝膠敷料，具有良好的藥物緩釋性能、黏膜粘附性、黏度滲透性能，大大提高了洛匹那韋的生物利用度。

25、2.本發明獲得的抗hpv病毒凝膠敷料中含有自制的殼聚糖基功能組分，該殼聚糖基功能組分含有溫敏性的聚n-異丙基丙烯酰胺，能夠賦予凝膠敷料良好的溫敏性，室溫下處于低粘度，便于陰道給藥，給藥后接觸人體，在稍高溫度下轉化成凝膠網絡，延長了洛匹那韋在陰道的保留時間，此外，殼聚糖基功能組分還含有活性氨基、鄰苯二酚結構，可與陰道黏膜形成靜電相互作用，促進黏膜滲透效應，與黏膜之間具有良好的粘附性，進一步地增大藥物在黏膜組織上的停留時間，實現藥物的持續滲透，提高藥物的生物利用度。

技術特征：

1.抗hpv病毒凝膠敷料的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

2.根據權利要求1所述的抗hpv病毒凝膠敷料的制備方法，其特征在于，步驟(1)中洛匹那韋、甲醇、泊洛沙姆407和去離子水中的用量比為10mg：1ml：100mg：10ml。

3.根據權利要求1所述的抗hpv病毒凝膠敷料的制備方法，其特征在于，步驟(2)中洛匹那韋納米粒溶液、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188和殼聚糖基功能組分的質量比為70-75：20：6：0.6-1。

4.根據權利要求1所述的抗hpv病毒凝膠敷料的制備方法，其特征在于，步驟s2中環氧化殼聚糖、氫氧化鈉溶液和多巴胺鹽酸鹽的用量比為10g：200-300ml：11.7-12.5g，氫氧化鈉溶液的濃度為0.05-0.1mo?l/l。

5.根據權利要求1所述的抗hpv病毒凝膠敷料的制備方法，其特征在于，步驟s3中端羧基聚n-異丙基丙烯酰胺和多巴胺接枝殼聚糖的質量比為3.7-5.1：10，4-二甲氨基吡啶用量為端羧基聚n-異丙基丙烯酰胺質量的3％，二環己基碳二亞胺用量為4-二甲氨基吡啶質量的3倍。

6.根據權利要求1所述的抗hpv病毒凝膠敷料的制備方法，其特征在于，步驟s4中中間產物和鹽酸乙醇溶液的用量比為10g：100ml，鹽酸乙醇溶液濃度為0.5mo?l/l。

7.根據權利要求1所述的抗hpv病毒凝膠敷料的制備方法，其特征在于，氨基保護殼聚糖是以苯甲醛為氨基保護劑，使殼聚糖與苯甲醛通過席夫堿反應得到。

8.根據權利要求1所述的抗hpv病毒凝膠敷料的制備方法，其特征在于，端羧基聚n-異丙基丙烯酰胺通過以下步驟獲得：

9.抗hpv病毒凝膠敷料，其特征在于，由權利要求1-8中任意一項所述制備方法制得。

技術總結
本發明公開了抗HPV病毒凝膠敷料及其制備方法，屬于敷料技術領域，包括以下步驟：將洛匹那韋溶于甲醇中得到有機相，將泊洛沙姆407加入去離子水中得到水相，在室溫條件下，邊攪拌邊將有機相勻速滴加至水相中，滴加結束后，在通風櫥中攪拌揮發甲醇，所得溶液用高壓均質機進行粒徑化處理，獲得洛匹那韋納米粒溶液；向洛匹那韋納米粒溶液中加入殼聚糖基功能組分、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188，在4℃、100?200r/min下攪拌2?4h，置于4℃冰箱中處理48h，得到抗HPV病毒凝膠敷料，其具有良好的藥物緩釋性能、黏膜粘附性、黏度滲透性能，大大提高了洛匹那韋的生物利用度。

技術研發人員：廖勝旗,陳曉艷
受保護的技術使用者：廣州市千邦化妝品有限公司
技術研發日：
技術公布日：2025/4/24