專利名稱：含膽固醇基團的復合脂質及其中間體，制備方法與用途的制作方法
技術領域：
本發明屬于生物醫用材料領域，具體涉及一類結構新穎的含膽固醇基團的復合脂質及其中間體的制備方法，以及其作為功能材料應用于藥物載體及細胞膜結構與功能研究的用途。
背景技術：
自20世紀70年代以來，脂質體由于具有制備簡單，無毒性，無免疫原性反應，在體內的可降解性，并且易于實現靶向性，因此被廣泛地應用于藥物載體，它能提高和延長藥物療效，緩和毒性，避免耐藥性和改變給藥途徑。但脂質體的實際應用受到其穩定性的限制。 具體表現在脂質體在儲存過程中，由于藥物滲漏、粒子的聚集以及磷脂易于氧化水解等原因而被破壞；進入體內后，由于血液中的白蛋白、調理素、抗體等各種物質的作用，脂質體可能發生破裂，致使包封藥物快速滲漏，很快被被一些酶類物質降解和巨噬細胞吞噬，不能到達靶向組織而有效地發揮藥物作用。因此，研制出穩定的脂質體是其作為藥物載體走向實用的前提，具有十分重要的意義。膽固醇是細胞膜的重要組成成分之一，膽固醇的最重要的功能是調節細胞膜的物理化學性質(Yeagle PL. Biochim Biophys Acta 1985,822 (3-4), 267-87 ；Yeagle PL. In Yeagle PL, editor. Biology of cholesterol. Boca Raton(FL, USA) :CRC Press,1988. p. 121-146)。在細胞膜中，膽固醇與膜磷脂和鞘脂之間相互作用從而影響它們的性質。增加脂質雙層中膽固醇的含量將會擴大以及最終消除脂質雙層的凝膠液晶相轉變的協調性(Lewis RNAH, McElhaney RN. In Yegle PL, editor. The structure of biological membranes. Boca Raton (FL, USA) :CRC Press,1992.p.73-156 ；Maulik PR, Shipley GG. Biophys J 1996，70，2256-2265)。在磷脂雙層中膽固醇存在一種中間狀態，當在相轉變溫度之上時降低膜的流動性，而在相轉變溫度之下時增加膜的流動性(Demel RA, de Kruijff B. Biochim Biophys Acta 1976，457 (2)，109-132)。在生物學相關的液晶狀態， 膽固醇在膜中的排列相對有序，從而使得磷脂的烷基碳鏈的運動速率下降。在膜中相對有序的狀態將使膜更加致密，從而使膜的機械性能增加，滲透性能下降(Limd-Katz S，Laboda HM, McLean LR, Phillips MC. Biochemistry 1988，27 (9)，3416-3423)。此外，生物體及傳統脂質體中的膽固醇一般是游離狀態，在實際研究和應用過程中，游離膽固醇往往會快速地從生物膜或者脂質體中轉移出來(Kan, C. C. ；Yan, J. ；Bittman, R. Biochemistry 1992， 31，1866-1874 ；Hamilton，J. A. Curr· Opin. Lipidol. 2003，14，263-271)，從而使得脂質體的穩定性下降，并導致內包藥物的滲漏。基于以上考慮，本發明人設計合成了一類新型復合脂質，其有兩個方面的特點，一方面是該類脂質分子結構中含有-Si (OEt)3或-Si (OCH3)3基團，在水溶液中能自組裝形成脂質雙層囊泡結構，而且在所形成的囊泡表面具有穩定的Si-O-Si網絡結構，共價鍵連覆蓋于脂質體的表面，從而極大地增強其穩定性和水溶性；另一方面是該類物質分子結構中共價鍵連膽固醇基團，可進一步調節脂質雙層的流動性和滲透性，同時可以防止膽固醇的流失，用于作為模型研究細胞膜的結構與功能。

發明內容
本發明的目的是提供一類含膽固醇基團的復合脂質。本發明的另一目的是提供上述含膽固醇基團的復合脂質及其中間體的制備方法。 本發明的目的還在于提供上述含膽固醇基團復合脂質的用途，該類物質可作為作為功能材料應用于藥物載體及細胞膜的結構與功能地研究。本發明所述的含卟啉環功能基團的復合脂質的結構如下
權利要求
1.一類含膽固醇基團的復合脂質的結構式為
2. 一種如權利要求1所述的含膽固醇基團的復合脂質的制備方法，其特征是通過下述方法制備(1)在極性有機溶劑中，化合物1，二環己基碳二酰亞胺(DCC)，4位二甲胺基吡啶 (DMAP)和化合物2在50-80°C反應12-36小時可得化合物3。化合物1，二環己基碳二酰亞胺(DCC)，4位二甲胺基吡啶(DMAP)，化合物2的摩爾比是1 1-3 0.8-1.2 1-3，推薦的摩爾比例是1 1.5-2 0.9-1.1 1.2-2.5。所述的極性有機溶劑可以是四氫呋喃，丙酮，乙睛，二甲基甲酰胺等。(2)在四氫呋喃與甲醇或者乙醇的混合溶劑中，化合物3，氫氣與催化劑在25-80°C 反應12-48小時可得化合物4。化合物3與催化劑的質量比是1 0.4-0. 6，氫氣壓力為 1. 0-1. 2MPa，所述的四氫呋喃與甲醇或者乙醇的混合溶劑體積比是3-4 1，催化劑是鈀/ 碳或者氫氧化鈀/碳。(3)在非質子性有機溶劑中，化合物4，化合物5和二月桂酸二丁基錫在40-70°C 反應48-72小時，可得化合物6。化合物4，化合物5和二月桂酸二丁基錫的摩爾比例 1:2-4: 0.2-0. 8，推薦的摩爾比例是1 2-2.5 0.3-0.5。所述的非質子性有機溶劑可以是苯，甲苯，二氯甲烷，氯仿等。(4)在非質子性有機溶劑中，化合物4，DMAP，縛酸劑和化合物7在25-70°C反應M-48 小時，然后酸洗，再水洗，柱層析可得化合物8。化合物4，DMAP，縛酸劑和化合物7的摩爾比例是1 0.8-2 3-8 4-8，推薦的摩爾比例是1 1-1.5 5-6 6_7。所述的非質子性有機溶劑可以是苯，甲苯，二氯甲燒，氯仿等，縛酸劑可以是三乙胺或者吡啶等。(5)在非質子性有機溶劑中，化合物8，DCC和化合物9在25-40°C反應M-36小時，可得化合物10。化合物8，DCC和化合物9的摩爾比例1 1-2 2.0-2.5。所述的非質子性有機溶劑可以是苯，甲苯，二氯甲烷，氯仿等。以上所述化合物1-10的結構式如下I6M8烷基，R2 = C6M8烷基，R\R2可以相同，也可以不同；R3 = OEt或OCH3; a = 2 或 3;b = 2 或 3。
3.—種如權利要求2所述的含膽固醇基團的復合脂質，其特征是該物質經溶膠凝膠過程后在水溶液中能自組裝形成復合脂質體。
4.一種如權利要求3所述的含膽固醇基團的復合脂質，其特征是所形成的脂質體表面具有硅酸鹽網絡結構。
5.一種如權利要求1，3和4所述的含膽固醇基團的復合脂質，其用途是可制備成相應的脂質體從而作為藥物載體。
6.一種如權利要求1，3和4所述的含膽固醇基團的復合脂質，其用途是可制備成相應
全文摘要
本發明涉及一類結構新穎的含膽固醇基團的復合脂質及其中間體，涉及這些化合物的合成方法，以及其作為功能材料應用于藥物載體及細胞膜結構與功能研究的用途。本發明所述的復合脂質所制備成的脂質體表面具有硅酸鹽網絡結構，從而使其穩定性大大提高，同時在所形成的脂質體雙層膜結構中共價鍵連膽固醇基團，可進一步調節脂質體的穩定性和滲透性。
文檔編號G09B23/36GK102311478SQ20101022223
公開日2012年1月11日 申請日期2010年7月9日 優先權日2010年7月9日
發明者岳秀麗, 戴志飛, 梁曉龍 申請人:哈爾濱工業大學