包括具體化學合成的進化合成方法
【專利摘要】本發明提供了一種用于制備化合物或產物的方法,所述化合物或產物具有滿足或超出用戶規范的一個或多個特征,所述工藝流程包括選擇化學輸入的第一組合的步驟,可選地和物理輸入一起,并將那些輸入供應給反應空間,從而生成第一產物;分析所生成的產物的一個或多個特征;將所述一個或多個特征與用戶規范對比;使用遺傳算法選擇化學輸入的第二組合,可選地與物理輸入一起,其中所述第二組合不同于第一組合,并將那些輸入供應給反應空間,從而生成第二產物;分析所生成的第二產物的一個或多個特征;將所生成的一個或多個特征與所述用戶規范對比;對于化學和/或物理輸入的進一步的單獨組合重復選擇和分析步驟,以提供產物陣列,其中,所述流動化學系統連續操作以提供第一、第二和進一步的產物,從而確定滿足或超出用戶規范的一種或多種產物。
【專利說明】包括具體化學合成的進化合成方法 發明領域
[0001] 本發明提供了一種用于生成具有一系列用戶所需性質的產物的工藝流程 (process)。本發明提供了一種研宄工具以允許用戶去探索許多可能的產物形態,并確定具 有化學特征和物理特征的理想組合的產物。所述產物結構和組成空間的探索由自動進化工 藝流程指導。
【背景技術】
[0002] 用于有用產物確定的現有發現策略本質上是耗費時間的工藝流程。雖然進行于計 算機中的(insilico)篩選預測可以對可能有用的產物提供一些指導,但這些方法還沒有 充分發展。仍然有必要制備一系列產物以確定哪些產物實際上具有使它們有用的合適的特 征。因此,典型的發現過程(discoveryprocess)總是需要制備許多產物,每種產物都要單 獨分析和檢測。
[0003] 典型的發現過程通常采用一系列的批次處理形式。制備起始產物組,然后確定部 分具有有前途特征的產物。這些產物將預示第二組產物的制備,期望確定進一步有前途的 產物,第二組產物中的一些將優于最初被確定的產物中的那部分??梢灾苽涓嘟M產物,且 每一次后續制備旨在確定優異活性的產物。一旦產物被確認為具有用于使用的特性的正確 組合,將進行后續擴大規模的合成以提供可用的大量材料,例如用于進一步檢測或使用。尋 求確定合成的改進方法的發現過程以類似的方式實施。
[0004] 長期以來的一個認識是發現過程需要改進。近年來發展的一個更有效率領域的 方式為:從起始引領產物組獲得的數據用于預示后續產物的制備。這里,研宄人員正在越 來越多地使用復雜的數據挖掘和管理技術,以深入了解可能有助于期望活性的產物特性。 因此,公認的是,發現技術需要健全的程序以管理和安排生成的大量實驗數據。而且,有必 要理解和模型化這些系統數據,并提供全球搜索策略用于確定潛在的有用產物(參見科瑪 (Corma)等,化學物理綜述(Chem.Phys.Com.) 2002, 3,939-945)。
[0005] 遺傳算法的搜索方法現在越來越多地被用作直接產生有用產物的工具。遺傳算 法是受選擇和重現的自然進化概念的啟示。在發現過程中,用戶為他希望制備的理想產物 設置一組特定的性能標準。制備并分析一系列測試產物,且給每一種產物分配一個對比根 據性能標準的適應值。該值形成由算法作出的自然選擇的基礎:具有特定適宜值的產物將 被選擇,而其他產物將被丟棄。重現是通過產物輸入的克隆、雜交和變異來完成的,以便生 成新的且出人意料的、滿足或超出由用戶設定的性能標準的方案。產物設計的遺傳算法的 方法已被展示出在復合和耦合的多變量系統中工作良好(參見朱(Zhu)等。應用物理雜志 2012,5,012102)。這些方法在發現過程中嘗試平衡速度、可靠性和多功能性(參見藥物組 合物化學英文版(PhamComp.Chem.Eng.) 2012, 37,136-142)。遺傳算法在化學和基因工程 中的使用和改進現在已得到確定。
[0006] 遺傳算法預示未來產物制備的用途無疑輔助了發現過程。然而,問題依然存在。 依然是這種情況:研宄者使用批次合成方法以建立他的產物。這里,研宄者可以制備一系 列訓練集(trainingset)產物,這些產物隨后適當地被分析和檢測。從這一組,遺傳算法 被提供有對后續批次制備所必要的信息。應用了遺傳算法的典型批次工藝流程由朱(Zhu) 等在他們的高效III-V族氮化物發光二極管的制備中描述(Zhu等,應用物理雜志2012, 5, 012102)。另一個例子包括克魯斯(Kreutz)等關于甲燒氧化催化劑的研宄的工作(Kreutz 等。美國化學會志(J.Am.Chem.Soc.) 2010,132, 3128-3132)。從根本上說,批次制備仍是繁 瑣和費時的,即使它是智能指導的。
[0007] 此外,遺傳算法通常應用于優化工藝流程,其可以被認為是被一種限定的發現過 程的形式。優化過程采用原始引領產物并嘗試提高其性能。優化工藝流程通常是一種保守 的工藝流程:產生的新產物共享有原始引領部分的結構和組成。優化工藝流程很少被允許 探索結構和組成不同的產物空間。
[0008] 仍然有需要以進一步使發現過程合理化,特別是提高生產量,并減少從生成第一 檢測產物直到大批量生成引領產物的時間。還有需要以提供允許用戶探索產物的真正廣度 和深度的發現過程。
【發明內容】
[0009] 本發明一般性地提供了一種用于生成具有滿足用戶規范的特征的產物的工藝流 程。特別地,本發明的工藝流程允許通過無機進化工藝流程發展無機結構。這里,推動進化 的組分是無機材料,然而,與有機或生物材料的共進化也是可能的。
[0010] 本發明的工藝流程是一種允許用戶制備許多不同產物的探宄系統。多樣性產物范 圍的制備允許工藝流程控制系統生成一種哪種輸入可以提供所需特征以及哪種不能的認 知。這樣,系統能夠發現具有由用戶在規范中設定的物理和化學特征的產物。用于使用的 新產物的探索和生成可以被稱為進化。
[0011] 本發明允許研宄進化了的化學反應。這使用三個要素被廣泛地獲得:(i)包括 傳感器陣列的化學處理系統,(ii)單一/GA-管理的反饋控制系統(feedbacksimplex/ GA-managedcontrolsystem),和(iii)在較大的參數空間上能夠被探索的化學基礎材料 (buildingblock)。通過將這三個要素結合,系統能夠利用基于進化了的系統、分子或材 料的光學性能的反饋和選擇機制。系統確定路徑以探索、并最終獲得適應度圖貌(fitness landscape),從而發現適應度函數的最佳方案。有利地,通過該系統制備最佳分子或材料意 味著發現階段不需要作為獨立步驟由計算機模型被轉化至實驗室。
[0012] 這是有益的,因為系統將(i)只研宄那些能夠真正被合成的化合物;(ii)在物 理系統內提供結構或性質的實時篩選;和(iii)不會拒絕具有不能被輕易編碼或預測性質 的復雜分子。
[0013] 平臺的要素是基礎材料(化學輸入)的種群、連接該基礎材料的反應器/反應(可 選地在物理輸入的存在下)、移動該基礎材料的動力系統、檢測該連接的基礎材料的性質的 傳感器系統和詢問器、決策系統,諸如基于傳感器反饋控制基礎材料的反應的遺傳算法。
[0014] 平臺可以被用于發現過程,該發現過程通過將進行于計算機中的(insilico)事 件與物理(inmaterio)事件相親合以及通過處理過程實時地體現進化工藝流程。反應器 系統的輸出的連續進化經由組合的參數空間來移動。
[0015] 在一般方面,本發明提供了一種利用流動化學技術生成產物的工藝流程。流動化 學方法與分析方法學和計算機控制反饋步驟組合使用,以提供完整且綜合的發現系統。所 述工藝流程允許產物材料的連續產生以快速生成產物集合。系統是高度適合的,且可以被 用于生成廣泛范圍的產物形態。流動系統也允許相當大量的產物的生成,且當所需產物形 態被確定時流動系統可以被用于擴大規模產生所需的產物形態。在獨立發現設置中,流動 化學系統和分析系統以及控制系統的集成被認為提供了優于現有技術的有用的技術貢獻。
[0016] 相應地,在本發明的第一方面,提供了一種用于生成具有一個或多個滿足或超出 用戶規范的特征的產物的工藝流程,所述工藝流程包括以下步驟,從而確定滿足或超出所 述用戶規范的一種或多種產物:
[0017] (i)提供:
[0018] (A)用戶規范,所述用戶規范是期望產物具有的一個或多個特征;
[0019] (B)流動化學系統,其中,所述系統包括一系列與反應空間流體連通的化學輸入, 且所述系統可選地包括一個或多個物理輸入,其中,所述物理輸入可輸送至一個或多個化 學輸入和/或可輸送至反應空間;
[0020] (C)分析系統,所述分析系統適合于與流動化學系統相互作用,其中,所述分析系 統用于測量產物的一個或多個特征;
[0021] (D)控制系統,所述控制系統適合于控制將化學輸入和物理輸入輸送至反應空間, 并適合于將分析系統測量的一個或多個特征與用戶規范相對比,其中,所述控制系統提供 有用于選擇化學輸入和物理輸入的組合的遺傳算法;
[0022] (ii)選擇化學輸入的第一組合,可選地選擇化學輸入連同物理輸入的第一組合, 并將那些輸入供應給所述反應空間,從而生成第一產物;
[0023] (iii)分析所生成的產物的一個或多個特征;
[0024] (iv)將所述一個或多個特征與所述用戶規范對比;
[0025] (V)選擇化學輸入的第二組合,可選地選擇化學輸入連同物理輸入的第二組合, 其中,所述第二組合不同于所述第一組合,并將那些輸入供應給所述反應空間,從而生成第 二產物;
[0026] (vi)分析所生成的第二產物的一個或多個特征;
[0027] (vii)將生成的一個或多個特征與所述用戶規范對比;
[0028] (viii)對于化學和/或物理輸入的進一步的單獨組合重復步驟(v)至(vii),以 提供產物陣列。
[0029] 第一組合是所有可用的物理和化學輸入的一個子集。第一組合可以被認為是起始 輸入種群。相似地,第二和后續組合是所有可用的物理和化學輸入的子集,并且每一個組合 都是獨特的。
[0030] 流動化學系統連續操作以提供第一、第二和進一步的產物。
[0031] 步驟(V)中第二組合的選擇和步驟(viii)中進一步組合的選擇,是由控制系統 響應于之前產物的特征以及相對于用戶規范它們的適應度做出的選擇。在一系列產物制備 上,所述控制系統通過化學和物理輸入的添加、取代和去除來探宄產物空間,該添加、取代 和去除要么是隨機的要么是通過設計的。隨機改變在探索替代性產物空間時可以是有用 的。設計改變是控制系統在確定輸入或輸入的組合與所需產物特征之間的關聯性時所作出 的那些改變。改變可以被做出以將被認為是導致有用產物的輸入集合起來。因此步驟(v) 允許遺傳算法選擇化學輸入的第二組合。
[0032] 只有當過程步驟(iii)和(iv)完成時,步驟(v)才可以進行。因此,選擇化學 輸入的第二組合(可選地與物理輸入一起)的步驟直接響應于在步驟(ii)中制備的產物。 相似地,只有當過程步驟(vi)和(vii)完成時,步驟(viii)才可以進行。因此,選擇化學 輸入的后續組合例如第三或第四組合(可選地與物理輸入一起)的步驟直接響應于在步驟 (v)中制備的產物。如上所述,通過這一序列,流動系統連續執行。
[0033] 化學和物理輸入的第一組合可以是來自一系列化學和物理輸入的隨機選擇。因 此,用戶允許系統選擇探索可用的產物空間的起始點。因此,用戶不會由于將他的偏見施加 至系統而偏離該工藝流程。
[0034] 化學和物理輸入的第一組合的產物針對所述用戶規范被評估。如果第一產物滿足 或超出最小閾值,所述系統使用遺傳算法可以選擇化學和物理輸入的第二組合。然而,若第 一產物不能滿足最小閾值,所述系統可以選擇(例如隨機選擇)進一步組合,該進一步組合 隨機地從化學和物理輸入的第一組合中被移除。
[0035] 第二和后續產物在一個或多個測量特征中可以不同于第一產物、并且互相之間也 不同。這些差異可以是實質的或者它們可以是微小的。
[0036] 產物的組成或結構可以是不同的。優選地,所述工藝流程允許制備在結構或組成 上具有較大差異的產物。所述工藝流程也將允許制備在結構或組成上具有微小差異的產 物。通過在一個工藝流程中允許微小不同和廣泛不同的產物的形成,所述工藝流程嘗試將 發現滿足所述用戶規范的產物的機會最大化。
[0037] 所述工藝流程可以進一步包括步驟(ix)產生更多量的滿足或超出用戶規范的產 物。通過提供這一步驟(ix),用戶從而提供了擴大規模的所需產物的合成。這樣,本發明 的工藝流程可以被用于確定并提供足夠量的物質,以供使用或進一步驗證性分析。
[0038] 本發明還提供了從本發明的工藝流程中獲得的或可獲得的產物。
[0039] 在本發明的另一方面,提供了一種用于生成產生產物方法的工藝流程,所述方法 具有一個或多個滿足或超出用戶規范的參數,所述工藝流程包括步驟:
[0040] (i)提供:
[0041] (A)用戶規范,所述用戶規范為所述方法期望具有的一個或多個特征;
[0042] (B)流動化學系統,其中,所述系統包括一系列與反應空間流體連通的化學輸入, 且所述系統可選地包括一個或多個物理輸入,其中,所述物理輸入可輸送至一個或多個化 學輸入和/或可輸送至反應空間;
[0043] (C)分析系統,所述分析系統適合于與流動化學系統相互作用,其中,所述分析系 統用于測量方法或產物的一個或多個特征;
[0044] (D)控制系統,所述控制系統適合于控制將化學輸入和物理輸入輸送至反應空間, 并適合于將分析系統測量的一個或多個特征與用戶規范相對比,其中,所述控制系統提供 有用于選擇化學輸入和物理輸入組合的遺傳算法;
[0045] (ii)選擇化學輸入和物理輸入的第一組合,并將那些輸入供應給所述反應空間, 從而生成產生產物的第一方法;
[0046] (iii)分析所生成的方法和/或產物的一個或多個特征;
[0047] (iv)將所述一個或多個特征與所述用戶規范對比;
[0048] (v)選擇化學輸入和/或物理輸入的第二組合,其中,所述第二組合不同于所述 第一組合,并將那些輸入供應給所述反應空間,從而生成產生產物的方法;
[0049] (vi)分析所生成的方法和/或產物的一個或多個特征;
[0050](ix)將所生成的一個或多個特征與所述用戶規范對比;
[0051] (x)對于化學輸入和/或物理輸入的進一步的單獨組合可選地重復步驟(v) 至(vii) 〇
[0052] 本發明還提供了用于本發明方法的裝置。一方面,本裝置包括如本文詳細描述的 流動化學系統、分析系統和控制系統。
[0053] 另一方面,提供了適當地被編程以控制本發明工藝流程的步驟的控制系統。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0054]圖1為本發明的工藝流程所使用的流動化學系統的示意圖。所示出的系統用于結 晶多鉬酸鹽化合物的制備。該系統示出與一系列化學輸入流體連通、并且在計算機控制系 統(左側)的控制下。來自化學輸入的單獨組合的產物分別收集在5X10格的試管中(中 部)。樣品結晶產物示出為所獲得的一種納米級多鉬酸鹽(中部)。該多鉬酸鹽結構被確 定為包括{Mo36}、{Mol54}、{Mol32}、{M〇102}和{Mo368}(右側)。團簇大致按比例示出。 {Mo36}和{Mo368}產物的直徑分別為1. 9和5. 7nm。分析系統未示出。
[0055] 圖2為描述了各種試劑相對流速的表格,這些試劑為在圖1的原理性示出的系統 中納米級多鉬酸鹽制備中所使用的試劑。沿著各行a-e向下移動,由于水輸入的流速相對 其他試劑減少,試劑的濃度增加。增加了濃度的試劑示出為沿著各欄向下陰影的增加。橫 跨各欄A-J移動,酸對鉬酸鹽試劑的比例增加。增加了濃度的酸示出為沿著各欄顏色的梯 度。可以看出,少量試劑流速的變化提供了多達50個反應產物,其中,每種產物由具有試劑 濃度和pH的不同組合的反應混合物制備。
[0056] 圖3示出了在用于預期產生(a) {Mo36}和(b) {Mol54}的反應序列中反應混合物 的pH變化。pH在所有情況中周期性變化,因為對于每個稀釋因子,酸和鉬酸鹽的流速的比 例是增加的。隨著pH變化的每一周期重復,反應混合物的酸度是改變的。導致成功結晶的 反應數據點是顯著的。反應編號對應于由圖2表中從第一行到第五行收集的餾分物(即餾 分物1-10對應于組合aA-aJ,11-20對應于bA-bJ,21-30對應于cA-cJ,31-40對應于dA-dJ, 以及41-50對應于eA-eJ)。
[0057] 圖4示出了由{Mol54}產物的流動合成中收集到的產物的一系列波長中吸光度的 變化。樣品用去離子水以1:16的比例被稀釋并在吸光度測量前過濾。反應編號對應于由 圖2表中從第一行到第五行收集的餾分物。
[0058] 圖5為本發明的工藝流程所使用的流動化學系統的示意圖。所示出的系統用于Mn 團簇的制備。該系統示出與一系列化學輸入流體連通、并在計算機控制系統(左側)的控 制下。來自化學輸入的單獨組合的產物分別收集在5X10格的試管中(中部)。被確定的 Mn團簇用球和棍表示,其中,Mn,品紅色;C1,綠色;N,淺藍色;0,紅色;C,灰色;而氫原子為 簡便起見省略了。分析系統未示出。
[0059] 圖6為以Mn濃度([Mn])和配位體濃度([L])為函數、Mn30(Et-sao)3(Me0H)3(C104) (6)的產量百分數等高線圖。趨勢示出了在[Mn] 和[L]的比例為1:1時獲得最優產量,且每種產量存在的濃度大于0.25molL'Mn30(Et-sao)3(Me0H)3(C104)是在圖5的流動化學系統中制備的。
[0060] 圖7示出了對應于本發明的一個實施例中合成的多鉬酸鹽結構的結構。左側:輪 型(wheel)。右側:球型(keplerate)。還參見米勒(MUller)等人,化學研宄評述(Acc. Chem.Res.) 1999, 33, 2-10 和米勒等人,德國應用化學(Angew.Chem.Int.ED.) 1995, 34, 2122-2124。
[0061] 圖8(a)示出了使用具有紫外-可見(UV-Vis)檢測系統(a)的本發明的流動化學 系統在{M〇154}輪的合成中所獲得的18個產物的J1值的變化。圖8(b)還示出了在優化 條件下制備的{Mol54}輪(1)的完整的紫外-可見光譜的實施例。
[0062] 圖9示出了在{Mol54}和{Mol32}的制備期間獲得的兩種溶液的動態光散射技術 (DLS)結果。該結果示出了流體動力學直徑為3. 6nm(對應于{Mol54})和2. 8nm(對應于 {M〇132})的納米顆粒的存在。
[0063] 圖10示出了在{Mol54}輪的制備中所使用的四個化學輸入的90個不同反應混合 物的濃度輪廓線。
[0064] 圖11示出了以pH和還原試劑(肼)對Mo源的比例為函數、{Mol54}和{Mol32} 合成所獲得的組合的適應度圖貌(landscape)。該結果指示了J函數最大化的地方的空間 區域。
[0065] 圖12示出了 {Mol54}輪的兩個拉曼光譜。上方譜線對應于在這一研宄中合成的 實驗化合物。下方譜線對應于作為參照的{M〇154}的結晶樣品。
[0066] 圖13示出了對于{M〇102}/{M〇368}的制備在5X10發現陣列實驗中用于反應的 pH的變化。pH在所有情況中周期性變化,因為對于每個稀釋因子,H2S04/鉬酸鹽的泵吸率 的比例增加。導致成功結晶的數據點是突出的;{M〇102}=粗體方塊;{M〇102}=粗體圓。 反應編號對應于在50個反應陣列中的5行中的10個循序地被收集到的餾分物(即1-10 為aA-aJ,11-20 為bA-bJ,21-30 為cA-cJ,31-40 為dA-dJ,41-50 為eA-eJ)。
[0067] 圖14為復〇36}發現陣列(反應編號6砂)、7(&6)、16〇^)和17〇^))中四個反 應產物的DLS繪圖的組合。測量到的1. 7-2. 2nm的顆粒直徑非常接近{Mo36}的晶體學上 確定的團簇的尺寸。
[0068] 圖15給出了使用反應編號36 (左欄)和46 (右欄)的條件所生成的多重復批次 的{M〇36}的質量產量。使用反應編號36(dF)的條件所產生的10個反應的平均產量= 924±62mg(0. 137mmol,78. 7% )。使用反應編號46(eF)的條件所產生的10個反應的平均 產量=1254±43mg(0. 185mmol,85. 3% )。
[0069] 圖16給出了使用反應編號25 (左欄)、35 (中欄)和45 (右欄)的條件所生成的 多重復批次的{M〇154}的質量產量。使用反應編號(cE)的條件所產生的10個反應的平均 產量= 226±16mg(7. 33Xl〇-3mm〇l,39. 9%)。使用反應編號35(dE)的條件所產生的10個 反應的平均產量= 257±29mg(8. 24Xl〇-3mm〇l,34. 0%)。使用反應編號編號(eE)的條件 所產生的10個反應的平均產量=389±27mg(l. 26X10-2mmol,41. 1% )。
[0070] 圖17給出了使用反應編號29(左欄)、39(右欄)的條件所生成的多重復批次 的{M〇132}的質量產量。使用反應編號29(cl)的條件所產生的10個反應的平均產量= 67±6mg(2. 34Xl〇-3mm〇l,49. 4%)。使用反應編號39(dl)的條件所產生的10個反應的平 均產量=87±3mg(3. 04Xl(T3mm〇l,48. 2% ) 〇
[0071] 圖18為對于根據本發明實施例的方法,展示該方法的步驟順序的流程圖。流程圖 的插圖為示出了在化學循環(伴隨運行化學步驟的下方循環)的較高循環處適應度函數J 增加的圖表。流程圖示出了起始點的系統的計算流量和實際流量,在起始點中,設定適應度 目標,對于工藝流程,在隨機起始點后緊接著化學反應、解析測量和分析、J評估、收集、在循 環中迭代直至實現適應度目標。
[0072] 圖19為圖7中的鉬輪{Mo154}和Keplerate型球{Mo132}的自組裝納米簇的進化合 成的實驗設置的示意圖。
[0073] 圖20示出了包括圖7中鉬輪{Mo154}和Ifeplerate型球{Mo132}的金屬氧化物P0M 的龐大庫的樣品結構,其中,該鉬輪復〇154}和1(印lerate型球{M〇132}由圖19的實驗設置制 備。團簇用各種彩色多面體示出的不同基礎材料由Mo-氧化物制成。
【具體實施方式】
[0074] 本發明人已經研發了一種用于制備具有所需化學和/或物理性質集合的化合物、 材料和組合物("產物")的工藝流程。這種所需性質的集合可以被認為是用戶在發現過程 的起始之前所設定的一種規范。典型地,本發明的工藝流程涉及一系列試驗產物的制備,從 該試驗產物的制備中,自動分析和控制系統可以收集用于進一步的、理想改善的產物的制 備信息。這樣,具有滿足某部分規范的性質的試驗產物的制備可以被用于預示后續化合物 的制備。
[0075] 產物結構和組成空間的探索由自動進化工藝流程指導,該自動進化工藝流程由物 理實施,且在某些方面,最終由作為算法的系統的化學反應指導。這樣,本文所描述的工藝 流程使用由所產生的產物直接預示或指導的化學遺傳算法。這種指導是基于實際產生的產 物的實際狀況,而不是在所應用的計算機軟件中完全體現。
[0076] 本發明的工藝流程允許用戶將化學編碼的適應度函數提供至使用物理相空間的 自動化化學進化系統,例如無機系統。
[0077] 本發明的工藝流程可以被稱為通過制備方法的改變發展產物的方式的進化,該改 變包括化學和物理輸入的改變、以及由此引起的所產生產物的改變。術語進化也表明驅動 以產生具有改變的或改善的性質的產物的合成。本發明中,術語進化也可以被用于指制備 技術自身的發展,這種發展可以以更有效的方式提供特定產物。工藝流程的進化也可以指 產生新材料的適應方法。重要地,本發明的工藝流程允許用戶在無需用戶直接控制或干預 下獲得這些新材料。相反,該工藝流程由控制系統控制,該控制系統獨立探索滿足用戶規范 的產物的產物空間。
[0078] 本發明的工藝流程的目的是由用戶所希望的規范來驅動。因此,所述工藝流程可 以無視存在于產物和配方中的結構基團和成分。如此以來,所述工藝流程可以在沒有任何 用戶偏見時運行,該用戶偏見是關于什么樣的產物很有可能滿足所述規范?;旧嫌脩粜?要具有滿足函數的產物,因此產物的函數特征是重要的。
[0079] 以這種方式,人們認識到,傳統的制備方法可能受用戶偏見的影響,所述用戶在 (典型地)被認為是例如不良反應、低產量或多變、或無活性的材料、方法和產物的基礎上 可能拋棄某些起始材料、某些方法和某些假定產物。這種考慮,雖然它們可能是有效的,但 不一定是普遍的。因此,探索通常被認為是無益的區域可能是有益的,以便充分探索整個產 物空間。
[0080] 在發現程序中,術語"偶然(serendipitous) "可以用于指具有令人驚訝的或出人 意料的性質的產物的確定。然而,這些令人驚訝的或出人意料的性質通常只是因為用戶缺 乏對產物的制備和應用中涉及的化學和物理學的理解。本發明因此通過探索廣泛的產物空 間期待增加"偶然"發現的次數。
[0081] 在許多優化方法學中,存在被發現的滿足用戶規范的產物在較廣泛的產物空間中 僅僅是局部最大的風險。在這種情況下,存在滿足規范的其他產物未被確認的風險。因此, 可能丟失了確定其他產物的機會,該其他產物可能具有超出規范的優異特性、或更易于制 備。
[0082] 本發明為用戶提供了探索廣泛產物空間的機會。如本文所述的流動化學技術的應 用允許用戶同時地、循序地和隨機地快速改變一個、兩個、三個或多個流動輸入,從而提供 對所產生的產物做出小的和大的改變的可能性。作出這種改變的效果是允許系統跳入與先 前所探索的區域相分離的產物地圖區域。因此開發了用于探索的地圖的新區域,且增加了 在該地圖上確定其他最大值的機會。
[0083] 適當控制的流動方法允許產生的產物被分析以及被分布且分離進入收集容器中 (例如用于后續使用或進一步分析)。因此,產物收集沒有被阻礙,并且可以制備大量的收 集產物。
[0084] 流動化學系統的應用允許用戶為反應空間提供多重輸入,從而允許探索大量的不 同反應過程。作為本發明的一部分,有必要分析來自所述反應空間的輸出,以便確定特定路 徑的結果。這一分析是期待確定滿足用戶規范的產物和方法的所述過程的一部分。分析中 收集的信息也被用于反饋,例如通過遺傳選擇算法,以影響對輸入到系統的化學或物理輸 入所作的改變。
[0085] 在最近幾年中,合成有機化學中連續流動法的益處已被很好地研宄并記載(澤貝 格爾(Seeberger)自然化學2009,1,258-260)。流動系統的關鍵優勢包括高效熱傳遞和 快速均勻混合,導致提高的反應速率、產量和選擇性(參見韋格納(Wegner)等,化學通訊 2011,47,4583-4592)。
[0086] 連續流動法技術已被證明在無機合成中也是有用的。然而,工作樣品一般被限定 在產生金屬或半導體的納米顆粒和量子點(例如,阿沃-哈莎(Abou-Hassan)等,德國應用 化學 2010,49,6268-6286)。
[0087] 與之相比,無機化學中有興趣的其他主要材料,例如多金屬氧酸鹽(P0M)和單分 子磁體(SMM),典型地使用批次合成并通過結晶純化(POMS-Long等,化學學會評論2007, 36,105-121;Long等,德國應用化學 2010,49,1736-1758 ;SMMs-Evangelisti等,英國 道爾頓 2010, 39,4672-4676 ;英格利斯(Inglis)等,化學通訊 2012,48,181-190 ;莫斯 (Moushi)等,美國化學會志2010,132,16146-16155 ;默里(Murrie),化學學會評論2010, 39,1986-1995;王(Wang)等,化學會評論 2011,40, 3213-3238)。
[0088] 篩選方法必須確定適用于產物形成尤其適用于無機化合物的條件,也必須確定適 用于產物結晶化的條件。大反應陣列因此是發現過程的必要且所需的方面。當研宄工作僅 在批次條件下時,尤其當探索旨在產生復雜納米分子結構的微妙的多參數自組裝反應時, 這種陣列的制備和分析是非常費力且耗時的任務。流動化學系統與分析系統和控制系統相 結合的提供,如本文所述,被認為是解決了先前阻礙發現過程的問題。
[0089] 隨著進一步優點的突出貫穿,本發明在下面更詳細的討論。作為本發明的證明,本 發明人提供了與多金屬氧酸鹽結構的制備相關的詳細實施例。
[0090] 自組裝反應在多金屬氧酸鹽(POM)化學中起到決定性作用(Long等,化學會評論 2007, 36,105-121)。這些自組裝反應可以被視為熱力學控制下的復合動力學系統,在該系 統中,非常微妙的變化能夠戲劇性地影響反應結果(拉德羅(Ludlow)等,化學會評論2008, 37,101-108)〇
[0091]P0M是一類基于催化作用、電化學、生物醫藥和材料科學中應用的混合金屬氧化物 的材料(例如參見托馬(Toma)等,自然化學2010, 2, 826-831 ;Boldini等,高等合成與催化 2010, 352, 2365-2370 ;哈森克諾普夫(Hasenknopf)生物科學前沿 2005,10, 275-287 ;羅德 里格-阿爾韋羅(Rodriguea-Albelo)等,美國化學會志 2009,131,16078-16087)。
[0092] 新型自組裝系統的發展是艱苦的且勞動密集型的過程,需要非常微妙精致的反應 參數。這體現了這些材料的實際實施和規模到制備規?;蚬I規模的重要限制。如本文所 述的流動可行技術的實施是解決這些限制的重要發展。
[0093] 本發明人之前已描述了在P0M自組裝中允許瞬時狀態確定的連續-流動反應系統 的發展(麥瑞斯(Miras)等,科學2010, 327, 72-74)。
[0094] 盡管這種系統具有巨大潛力,但仍存在的限制性在于:用戶必須設定反應條件、分 析反應產物并解釋結果。這種系統的發展中的進一步步驟是優化算法的實施,例如,遺傳算 法,它將能夠以進化方式優化該系統(布克(Booker)等,人工智能1989,40, 235-282)。
[0095] 優化方法已被應用在分析化學和材料科學中,用于多相催化的發展以及用于 化學工藝流程的優化(邁爾(Maier),德國應用化學2007,46,6016-6067;麥克馬倫 (McMullen),德國應用化學2010,122, 7230-7234 ;拉希德(Rasheed),德國應用化學2011, 50,357-358)。優化算法和人工神經網絡已被應用到發現用于烯烴的環氧化作用的新型多 相催化中(Corma等,催化雜志2005, 229, 513-524)。
[0096] 最近已報道了遺傳算法、微流體裝置和原位紫外可見吸收光譜(UV-Vis)表 征的組合,用于均相催化劑的批次輸送進化發展(Kreutz,美國化學會志2010,132, 3128-3132)。帕羅特(Parrott)等已描述了擴大規模的自優化反應系統,該反應系統 中,反應、分析和控制算法都被集成在獨立單元中(Parrott等,德國應用化學2011,50, 3788-3792)。在這些例子中,研宄人員的目標是優化參數,比如反應產量、材料的物化性質 或催化劑的最大活性。然而,研宄人員所產生的產物大體上是一樣的,且沒有真正努力去確 定結構上與發現所基于的先導化合物無關的新產物。作者沒有描述在獨立反應運行之間具 有反饋的系統。
[0097] 例如Kreutz等研宄人員描述了微流體裝置在進化工藝流程中的用途。然而,所述 微流體裝置沒有被用于生成化學輸入的多種單獨組合。確切地說,Kreutz等構建了組合的 種群,且每種單獨組合被傳送至微流體裝置,在該微流體裝置中檢測其催化活性。因此,所 述微流體裝置與種群自身的生成無關。Kreutz等探索了一系列階段中的產物催化空間,其 中,每一階段表現為產物種群的明顯生成。因此制備并檢測了催化劑的初始批次,且在后續 和單獨的步驟中制備材料的進一步批次。發現過程因此是在每一制備步驟中都需要用戶干 預的批次合成操作。
[0098] 將進化算法應用到直接化學系統、導致依賴于適應度函數需求的不同產物的可能 性被認為是發現化學的新方法。
[0099] 本發明人也確定了直接產物輸出的優勢與特定制備的后續化學和物理輸入的直 接決定因素是一樣的。在這種方式中,該工藝流程圍繞所產生的真實產物設計,且所述工藝 流程直接響應于所產生的真實產物。因此,進化計算基于系統的物理參數空間。
[0100] 本文所描述的是一種用最小的人類輸入制備自組裝納米團簇的工藝流程。計算機 控制的進化算法的應用是進化方式中自組裝納米結構發展的可行技術。
[0101] 從隨機起始點,且沒有任何先前的合成信息,系統遵循"適者生存(survivalof thefittest)"的機制、朝著滿足制造者規范的產物進化。設置包括簡單算法或遺傳算法控 制下的全自動化系統。由發明人開發的系統能夠用最小的用戶干預合成兩種不同的且復雜 的P0M。原位分析技術被用于監控反應并為提供決策輸入的控制系統提供反饋。結果,已確 定了對應于自組裝每種化合物所必要的反應條件的化學適應度圖貌。這被認為是由進化算 法指導的自組裝納米材料合成的第一實施例。
[0102] 工藝流程
[0103] 本發明的工藝流程包括提供一系列化學輸入到流動化學系統的反應空間的步驟。 所述一系列化學輸入流動為來自更廣泛系列的可用化學輸入的一種選擇。附加地或可替代 地,所述工藝流程包括供應一個或多個物理輸入的步驟,該物理輸入可能選自更廣泛范圍 的可用物理輸入。物理輸入可輸送至反應空間,或者它們可以在物理輸入輸送至反應空間 之前被應用至一個或多個化學輸入。
[0104] 化學和物理輸入可以被認為是產物表型的遺傳編碼。因此,每種可用輸入可以被 稱為基因,輸入的組合可以被稱為基因型。不同的基因型,即化學和物理輸入("基因")的 不同組合,可以產生相同的表達產物。因此,就像從中取得命名法的生物系統一樣,這可能 存在著基因冗余。
[0105] 流動化學技術尤其適合在產物的進化發展中應用。重要地是,一旦確定滿足用戶 規范的產物,流動化學過程可以用于制備大量的所需產物。因此,當產物由輸入流動的特定 組合中被確定時,那些輸入可以被保持以便提供更大量的材料。本文所述提供更大量材料 的流動技術的能力可以被稱為擴大規模。
[0106] 流動化學系統的應用也允許工藝流程的步驟連續且自動地運行,無需停頓。當進 行分析和決策步驟時,典型地批次發現過程包括產物制備中的停頓。只有當分析和決策步 驟完成,進一步產物的產生才會重新開始。本系統通過將分析系統和控制系統與流動化學 系統的輸入和輸出相結合,避免了分析和決策進行步驟的延遲。
[0107] 這種擴大規模的特征提供了優于其他合成的優點,其他合成依靠只提供有限量產 物的方法。典型地使用傳統合成技術時,一旦確定了有興趣的產物,用于合成的所必要的材 料一定要被手動確定并被聚集在一起。由于需要實驗室時間,這種由產物確定至更大批次 產生的擴大規模批次方法本質上是效率低的。
[0108] 每種化學輸入代表了用于產物制備的試劑、催化劑、溶劑或組分。因此,一系列化 學輸入預期為一系列試劑、催化劑、溶劑和/或組分,該一系列試劑、催化劑、溶劑和/或組 分能夠導致或將很可能導致具有所需特征或所需一系列特征的產物的形成。同樣地,物理 輸入預期為與化學輸入組合使用以制備具有所需特征或所需一系列特征的產物。
[0109] 產物的物理和/或化學性質被分析并與用戶規范相對比。每種產物可以被指定一 個適應度值,所述適應度值是產物滿足規范中所設需求的能力的測量標準。那種產物的性 質然后可以被用于預示后續產物的合成。被視為具有更大適應度函數的那些產物相對于具 有較少適應度函數的那些產物可以對后續產物的制備提供更大的影響。
[0110] 后續產物的制備可以不同于早期產物,在后續產物制備中流入至反應空間的那一 系列化學和/或物理輸入被改變了。被改變可以意味著化學或物理輸入從先前一系列的輸 入中被移除。被改變可以意味著化學或物理輸入被可替代化學或物理輸入替換了。被改變 也可以意味著提供了額外的化學或物理輸入。
[0111] 在產物生成工藝流程的整個過程中,可以使用大量的不同組合的化學和/或物理 輸入。不同組合的多樣性和數量將增加產生滿足或超出用戶規范的產物的機會。
[0112] 可以預見的是,一個或多個輸入流動的改變可能不會導致產物的改變,或者可能 導致具有與之前形成的產物相類似或相等同特征的可替代產物。這種信息可以是有用的, 因為進化型合成可以隨著對由特定輸入或輸入的組合所提供的對產物特征的影響的更好 理解而發展。本發明也發現了在具有與參考產物可比較特征的可替代產物的確定中的應 用。本發明還發現了在用于制備特定產物的可替代方法的確定中的應用。
[0113] 規范
[0114] 本發明的工藝流程允許用戶確定具有一系列所需物理和/或化學特征的產物。本 發明的工藝流程也允許用戶確定用于制備目標產物的改善的工藝流程。
[0115] 用戶所設的規范最終被轉化為具有滿足或超出用戶真實所需的特征的適應度函 數的物理產物。
[0116] 規范體現了一系列一個、或典型地兩個或多個產物所需要具有的特征。所需特征 將為何種構成由產物的預期用途決定。所述特征可以是那些產生特定作用所已知的化學或 物理特征,或者是用戶認為或懷疑的能產生特定作用的特征。
[0117] 在本發明的工藝流程中所產生的產物,如果它具有規范設定的所有物理和/或化 學特征,可以被視為已滿足規范的要求。在一些實施例中,所述方法可能有助于確定具有超 出規范特征的產物。
[0118] 規范也可以對特定特征設定某些限定或范圍。因此,關于這些特定特征,如果產物 的性質為所述限定(所具體指定的)、高于所述限定(所具體指定的)或低于所述限定(所 具體指定的),或者在所述范圍之內(可選地包括該范圍的限定處),那么產物可以滿足所 述規范。
[0119] 特征可以是產物的理想物理特征。物理特征的本性和量級(或參數)將取決于產 物的預期用途??梢杂杀景l明的方法所探索的物理特征的實施例列于下方。
[0120] 產物的物理性質可以是選自由下述性質組成的組的特征:
[0121] 光學性質,
[0122] 質量性質,
[0123] 電化學性質,和
[0124] 流變性質。
[0125] 產物的物理性質可以是選自包括下述性質的組的特征:
[0126] 顏色
[0127] 折光率
[0128] 旋光性
[0129] 最大吸收度;最大吸收波長
[0130] 發射波長
[0131] 設定波長處的吸光度值
[0132] 摩爾消光系數
[0133] 熒光性、存在量、產量和/或波長
[0134] 光致發光性、存在量、產量和/或波長
[0135] 非線性光學性質,存在量
[0136] 保留時間(例如,在高效液相色譜HPLC中)
[0137] 質量
[0138] 分散度
[0139] 同位素分布
[0140] 元素組成,用于一種或一種以上元素
[0141] 還原/氧化電位
[0142] pH,例如含水產物混合物
[0143] 延伸率
[0144] 流量
[0145] 儲能模量
[0146] 損耗模量
[0147] 粘性
[0148] 形態,包括結晶性
[0149] 化學計量
[0150] 尺寸,例如顆粒、或孔或空腔尺寸的直徑
[0151] 形狀
[0152] 以及可選地與上述一起,表面紋理、線束(harness)和表面張力,
[0153] 電導性
[0154] 磁性能
[0155] 熔點,包括玻璃態轉化溫度(Tg)
[0156] 沸點
[0157] 溶解度,例如在一組溶劑或一系列溶劑中
[0158] 上述物理和化學參數的測量方法在下面的分析部分中進一步詳細描述。
[0159] 產物的特定物理性質可以是在產物如何被使用的背景下對產物的要求。因此, 例如,它可能對產物來說是必要的以具有高于某一值的熔化溫度,或具有特定的流變性質 (例如某些儲能模量值或損耗模量值)。這種參數可以與產物在其預定用途中的物理完整 性有關。
[0160] 參數可以是產物的化學特征。化學特征可以是適合用于特定反應的官能團。該官 能團的存在例如可以通過光譜法來確定,或可以通過產物自身的使用來推測,其中成功地 使用指示該官能性的存在。
[0161] 化學特征也可以是生物特征,例如生物活性。
[0162] 產物的化學性質可以是選自由下述性質組成的組的特征:
[0163] 酸度系數(pKa)
[0164] 隨機指數(KD)
[0165] 半抑制濃度(IC50)
[0166] MIC(最小抑制濃度)
[0167] 催化能力
[0168] 本發明的工藝流程也可以用于探索可能的制備過程,這些可能的制備過程旨在確 定那些在優化條件下產生產物的過程。因此,用戶可以尋求確定改善的方法用于制備特定 產物。本發明通過探索特定化學和物理輸入對反應結果所具有的影響允許確定新的過程。
[0169] 在本實施例中,規范體現了用戶對特定反應所需的特征。該反應的特征可以涉及 與所產生的產物相關的特征。這種特征的例子包括一個或多個選自由產物產量、副產物 產量、以回收的起始物質為基礎的產量、產物純度、產物的對映體、非對映體或區域異構體 (regiomeric)過量等等構成的組。
[0170] 規范也可以包括涉及產物純度、或者產物可以易于從反應混合物的其他組分中分 離出來的特征。因此,該發現過程可以尋求確定具有所需物理或化學性質的產物,且它可以 同時尋求確定允許產物被最容易純化的輸入。這是本工藝流程的獨特優勢。
[0171] 反應的特征可以涉及被用于產生產物、或產生產物所必要的工藝流程條件,例如 一組產物產量。這些條件可以涉及實施例的化學工程方面,比如產生最大量或一組產量所 必須的起始物質、催化劑或溶劑的量。該特征還可以涉及制備過程中的熱增益或熱損失、或 速率或反應。
[0172] 規范可以尋求最小化或最大化的每種特征,視情況而定以及根據所需而定。
[0173] 本文所提供的研宄實施例提供了用戶規范的實施例。還以用戶基于特定產物所記 錄的特征可以確定適應度函數的方式舉例證明。在用戶可以為所尋求的產物設定各種所需 特征的情況下,考慮到單獨特征對單一聚合適應度函數的貢獻,它們可以具有不同的權重。 這種基于偏好的方法在多目標優化問題中的應用之前已經被描述(參見Yu等,進化算法導 論2010,施普林格,倫敦)。在特定分析技術不能容易地辨別不同產物的地方,這種基于偏 好的方法是有利的。在這些情況下,包括額外分析技術以允許產物被區別是適宜的。
[0174] 本發明人還再三考慮了將基于帕累托(Pareto)的多目標優化方法學應用于本發 明的工藝流程。
[0175] 產物
[0176] 本發明涉及所需產物的制備。所需產物為用戶希望去制備的、具有滿足用戶需求 的物理和/或化學特征的產物。
[0177] 本發明的方法不限于所需產物的任何特定類型。產物可以是指特定的化學結構, 或者產物可以是不同結構的集合,例如多分散性聚合物。產物可以是顆?;蛄孔狱c。產物 可以是物質的組合物,例如藥物組合物,或消費居家或個人產物,例如洗滌劑混合物、除臭 劑或類似物。
[0178] 本發明的方法允許產生多種產物,其中,每一種產物具有不同的化學結構或不同 的成分。這些產物的特征可以有所不同,或所產生產物中的一些將具有相似的或等同的物 理和化學特征。
[0179] 本發明具有的優勢為:本領域用戶不需要知道所產生的產物的結構或組成是什么 樣的。本發明還具有的優勢為:用戶不需要預測產物的結構。
[0180] 當化學和/或物理輸入的組合被供應到反應空間時,形成反應混合物,這產生了 產物。術語產物被廣義地用于指輸入組合的任何結果。因此,術語產物可以指包含由化學 輸入所提供的組分的化學反應所形成的產物的混合物。術語產物還可以指由化學輸入所提 供的組分的混合所形成的產物組合物。
[0181] 在一個實施例中,產物是有機分子。有機分子可以是生物活性劑。有機分子可以 是具有分子量為1000或更小、800或更小、或500或更小的有機化合物。
[0182] 在一個實施例中,產物是無機分子。
[0183] 在一個實施例中,產物是包括多個金屬原子的化合物。在一個實施例中,化合物包 括3個或更多、4個或更多、5個或更多、6個或更多、12個或更多、24個或更多、36或更多個、 102或更多個、132或更多個、154個或更多的金屬原子。
[0184] 產物可以是多金屬氧酸鹽,例如聚氧鉬酸鹽。
[0185]產物可以是配位族合物(coordinationcluster)〇
[0186] 產物可以是單分子磁體。
[0187] 產物可以是顆粒,例如金屬納米顆?;蛴袡C納米顆粒。
[0188] 產物可以是量子點。
[0189] 產物可以是納米結構材料,例如金屬或聚合物材料或兩者的組合。
[0190] 產物可以是染料,其包括有機、無機和有機-無機雜化染料。
[0191] 產物可以是生物活性劑,其包括具有有機、無機和/或生物組分的那些試劑。
[0192] 產物可以是電子材料。這樣的材料是指能夠用作導體、磁體、光伏材料、或類似物 的材料。
[0193] 產物可以是聚合物,包括但不限于經由本領域技術人員公知的聚合反應方法形成 的均聚物和共聚物。
[0194] 產物可以是有機分子。
[0195] 產物可以是組合物。該組合物可以是藥物組合物。該組合物可以是個人保健產品。 例如,該組合物可以是化妝品制劑、洗滌劑配方、涂料配方、或食品材料。
[0196] 組合物可包括上面提到的產物的任何一種。
[0197] 反應空間中所產生的產物并不局限于一個或多個化學輸入的反應的直接產物。本 文所述的工藝流程包括中間物質的制備,該中間物質然后在反應空間中進一步反應,一施 加適宜的化學和物理輸入就生成產物物質。
[0198] 作為本發明的范例,本文所述的是一系列超分子復合物的制備。這種復合物可以 由普通的基礎材料起始物料形成,該基礎材料起始物料由化學和物理輸入的組合的反應空 間生成。該基礎材料,可選地與其他組分一起,能夠形成更大的超分子結構。這些結構的確 切形態可以受進入反應空間的其他化學和物理輸入的影響。這樣,可以獲得一系列超分子 形態,并且每種形態可以針對用戶規范進行分析和檢驗。還顯然的是,系統可以被用于改變 基礎材料自身的本性,但仍然可用于制備類似尺寸和形狀的超分子結構,無論基礎材料自 身的本性如何。
[0199] 對產物的引用是對滿足規范的所需產物的引用。顯然的是,在工藝流程中進行的 一些反應中,一些將不能導致有用產物的形成。一些化學和物理輸入的組合可能不產生任 何產物,或所形成的產物可能不適用于分析或使用。分析系統能夠記錄由于化學和物理輸 入的組合所產生的每種混合物的特征。當輸入的特定選擇不能產生所需結果時,這將被檢 測出??刂葡到y將針對已產生低劣產物的組合配置低適應度函數。針對相關的化學和物理 輸入配置的這種函數將影響后續輸入組合的選擇。
[0200] 作為本技術的范例,本文所述的是多金屬氧酸鹽化合物的制備方法。
[0201] 本發明涉及流動技術的應用以制備潛在使用的產物。產物可以是溶液或懸浮液, 該溶液或懸浮液可以在制備步驟中直接產生。可替代地,產物可以被包含在流動技術中使 用的流體內。產物可以溶于那種流體、或懸浮于那種流體。用于本發明的所描述的分析技 術包括那些適用于溶液或懸浮液中的產物的分析技術。
[0202] 分離產物可能是可取的,例如從溶劑中。當分析過程需要產物樣品基本上是純凈 的時候,這種步驟可能是必要的。
[0203] 使用本領域技術人員所熟知的技術可以將產物由溶劑或載流體(分散相)中分離 出來。當產物物質不溶于流體時,可以使用簡單的過濾技術來分離該產物物質。也可以使 用結晶和沉淀技術來從溶劑中分離產物物質。
[0204] 用戶規范的一部分可以涉及所分離產物的純度、產物分離后的形態、以及為達到 純度的某一指定水平所需的努力。因此,上述提及的步驟可以形成產物自身分析的一部分。
[0205] 方法
[0206] 本發明還涉及所需制備方法的確定。所需方法是用戶期望使用的、將具有滿足用 戶需求的工藝流程特征的方法。這種方法因此旨在優化特定產物的產生。研宄中的方法將 必然被限制在它們預期產生特定產物的程度。然而,對于改變反應參數、試劑的選擇、催化 劑的選擇等等具有顯著的范圍,以允許反應工藝流程的進一步評價。
[0207] 對本領域技術人員顯然的是,為確定所需產物在此應用的技術可以同時確定用于 制備該產物的優化制備步驟。
[0208] 流動化學系統
[0209] 在本發明中使用的流動化學系統可以基于標準實驗室流動系統,包括微流體系 統。這種系統可以適用于如本文所描述的。
[0210] 流動系統包括一系列與反應空間流體連通的化學輸入?;瘜W輸入可以是容納有用 于產物制備的物質的貯液器。該貯液器可以通過流體通道連接至反應空間。每個化學輸入 單獨地輸送至反應空間。輸送速率由控制系統控制。所輸送的物質的量也由控制系統控制。 通常貯液器是注射器,其中活塞在控制系統的控制下??梢允枪艿牧黧w通道將注射器連接 到反應空間。各個通道可以直接導向反應空間。兩個或多個流體通道可以在連接到反應空 間之前組合在一起,例如,以允許組分的預混合。
[0211] 可以在本發明中使用標準流動化學結構。因此,流體流動可以穿過標準微流體基 片,該標準微流體基片已經用流體通道和空間適當地模式化??商娲?,流動系統可以使用 被適當連接的標準實驗室管材,例如使用真空管、連接管和歧管。當需要較大規模的產物制 備時,管道系統的使用可優于微流體系統。在其他實施例中,流動化學系統是由3D打印方 法所制備的反應網絡。這種結構是特別有用的,因為流動通道(包括反應空間、混合空間) 的精確設置和尺寸以及輸入和輸出通道可以由用戶設定,以允許組分混合的精確控制。
[0212] 在一個實施例中,在流動化學系統中的組合流速為至少1、至少5、至少10、至少15 或至少20mL/min。在這些數值下使用的流速允許在相對快速的時間內產生有用的大量物 質,例如用于分析和進一步使用的足夠量的物質。具有這些下限的流速的使用也允許用戶 擴大特定合成規模,從而提供直接來自系統的有意義的大量物質。
[0213] 組合流速指的是進入或離開反應空間的組合化學輸入的總流速??偭魉倏捎苫瘜W 輸入的單獨流速計算。
[0214] 通過系統的流速可以保持與化學和/或物理輸入的變化相一致。可替代地,可以 制定流速的改變,并且每個流速可以代表進入反應空間的物理輸入。
[0215] 在一個實施例中,流動化學系統中的反應體積為至少lmL、至少5mL、至少10mL、至 少15mL、至少20mL。反應體積是組合流速隨時間的函數。反應體積指的是用于特定產物制 備的化學輸入的組合體積。反應體積是當工藝流程處于發現模式時所使用的體積。因此, 這個階段的重點是產生大量的各種不同的產物混合物,此時具有足夠的產物用于分析系統 的分析。一旦有用產物已被確定,則該工藝流程可以被切換到擴增模式,此時流動化學系統 設置為產生大量的該產物。在這種模式下,恒定地施加特定系列的化學和物理輸入,從而提 供產物物質的恒定流動。
[0216] 流動化學技術可包括如下步驟:例如將流體通過通道,以允許通道內的組分混合。 這樣在確保物質被很好地分散中可以是有用的。這樣可以確保更快且完全地反應或分布。
[0217] 反應空間沒有特別的限制,該反應空間是指形成產物所在的系統的部分。反應空 間可包括流體連通的一個或多個腔室和/或通道。反應空間可包括流體連通的一個或多個 流體通道。腔室的形狀和尺寸沒有特別的限制,并且可以根據用戶希望進行操作的規模進 行選擇。
[0218] 反應空間與化學輸入流體連通。沒有必要使每種化學輸入直接可輸送至反應空 間。兩個或多個化學輸入可以在輸送至反應空間之前相互組合。這樣在某些化學輸入輸送 至反應空間之前對于預混合或預反應這些化學輸入可以是有用的。
[0219] 本發明的工藝流程連續操作,以提供第一、第二和進一步的產物。例如在線分析系 統的使用,允許針對規范實時獲得產物,并且也可以實時確定進一步產物的制備,而無需暫 停流動化學系統的操作。因此,本發明的發現過程不是批次方法。
[0220] 流動化學系統被調整以允許在化學和物理輸入的每種不同組合之間的流體通過 系統流動。這種流體被提供以在流動系統中分離產物混合物,從而防止產物樣品之間的交 叉污染。流動化學技術中這種間隔流體的使用是本領域技術人員所熟知的。
[0221] 術語反應空間可以用于指形成產物所在的流動化學系統的部分。在本發明的某些 實施例中,產物是在反應空間內通過化學反應形成的分子。在其他實施例中,產物是多種組 分的組合物。這種組合物可以不通過化學反應形成。而該組合物可以通過作為化學輸入被 輸送的各種組分的混合來形成。
[0222] 反應空間具有與分析系統連通的流體輸出。因此,該分析系統與流動化學系統相 一致并且可以是其不可缺少的部分。
[0223] 反應空間可以可選地經由分析系統與產物收集系統流體連通。該產物收集系統可 以包括空間上布置的容器,用于接收來自反應空間的單獨輸出。實踐中,該系統可包括一系 列試管或小瓶、或者孔板,例如96孔板。產物混合物可以自動或手動地分配到容器中。在這 兩種情況下,產物混合物的分布可以根據該混合物的分析,例如使用分析系統進行的分析。 另外地或替代地,產物混合物的分布可基于材料通過系統的預期流速。
[0224] 因此,離開反應空間的產物可以被分析,然后收集,用于后續進一步分析或使用。 可替代地,該產物可被收集,以及對所收集的產物進行分析。
[0225] 收集產物的時候,優選地,單獨收集由各系列的化學和/或物理輸入產生的產物。 該產物可以單獨分布到孔板、小瓶、試管或類似物中,正如本領域技術人員所公知的。在流 動系統中,產物的分離可以使用監控通過流動系統流速的適當的計算機控制系統來進行。 各種輸出可基于通過系統的材料的預期流動來收集。輸出的收集也可以配合離開反應空間 的產物材料的分析。可以檢測產物輸出的改變,并可以相應地分布產物。
[0226] 化學輸入
[0227] 所提及的化學輸入是廣泛參考的可以允許產物制備的任何材料,其可以是試劑、 催化劑、溶劑、或組分?;瘜W輸入被提供為轉移到反應空間的流體、或者被提供在轉移到反 應空間的流體中。
[0228] 當材料是流體的時候,其可以以這種形式供應至反應空間?;蛘?,該材料可以稀 釋、溶解或懸浮于輸送到反應空間的流體中。因而該材料可以是在溶液中或懸浮液中。溶 解或懸浮該材料的流體沒有特別的限制,例如可以是水或有機溶劑。所述流體可以獨立輸 送到反應空間。該流體還用于提供被供給到反應空間的化學輸入各組合之間的分離,從而 防止不同組合之間的污染。
[0229] 化學輸入的確定將取決于要被采用的反應和制作步驟,并且也將取決于用戶預期 的探索空間。在本發明允許用戶探索產物地圖時,用戶必須通過選擇一組試劑、催化劑、溶 劑、和組分的方式,并通過選擇可能的反應和制作路徑為該地圖提供邊界。在那些限定內, 本發明仍然允許用戶探索廣泛范圍產物空間的可能性。目前情況下的實施例說明了在采用 小范圍化學輸入的無機合成中可用的結構復雜性的廣度。
[0230] 在一些實施例中,一個或更多(例如兩個或三個)化學輸入可被視為是基本的。因 此,這些輸入總是提供到反應空間中。其他化學和/或物理輸入的改變提供了允許產物空 間探索的組合的多樣性?;据斎氲臄盗可儆诳捎幂斎氲目倲?,并且優選小于可用輸入總 數的5個。
[0231] 如果輸入對于提供產物的必要組分是必要的,那么該輸入可以是必要的,該產物 的必要組分例如為產物的結構組分、或該產物的必要活性。其中本發明的工藝流程涉及合 成特定產物的改進方法的確定,它可以是這種情況:若干輸入是必要的以提供特定產物。其 他輸入是可用的且可變的以便研宄制備特定產物的其他條件。
[0232] 化學輸入可以是試劑??梢蕴峁┮幌盗性谒鼈兊慕Y構和功能上不同的試劑。
[0233] 化學輸入可以是催化劑??梢蕴峁┮幌盗性谒鼈兊幕钚?、選擇性、或形態上不同的 催化劑。
[0234] 化學輸入可以是酸或堿??梢蕴峁┮幌盗械乃岷蛪A,其中它們的酸度是不同的。可 以選擇有機的和無機的酸以及堿??商峁┤醯暮蛷姷乃嵋约皦A。
[0235] 化學輸入可以是溶劑。可以使用有機溶劑和水。可以提供一系列非極性、質子和 非質子溶劑。在一個實施例中,水作為化學輸入被提供。
[0236] 化學輸入可以是鹽??梢允褂锰囟ńM分的一系列不同的鹽形式。可提供一系列有 機和無機鹽。
[0237] 化學輸入可以是活性藥劑。其他化學輸入可以是藥用賦形劑。
[0238] 化學輸入可以是用于化妝品的化妝品制劑。其他化學輸入可以是用于化妝品的載 體或類似物。
[0239] 化學輸入也可以是氣體。在一些實施例中,化學輸入可以是供給到反應空間的惰 性氣體,如氮氣或氬氣。在其他實施例中,化學輸入是反應氣體,例如氫氣、氧氣或二氧化 碳。
[0240] 化學輸入可以是用于反應產物開展、或用于淬火反應的輸入。這種輸入可以在其 他輸入已被組合后的某些時間段內被提供給反應空間,從而淬滅反應、或允許產物材料的 開展和可能的隔離。
[0241] 溶液內或懸浮液中的材料的濃度可以由用戶適當地選擇。反應空間內材料的有效 濃度將取決于材料單獨化學流動內的它的濃度以及在反應空間中與它組合的其他化學輸 入的體積。這些體積由每種輸入的流速決定,它可以適當地改變以改變反應空間中材料的 有效濃度。這種技術將是具有流動化學技術理解的那些人所熟知的。
[0242] 優選地,作為化學輸入存在的材料是穩定的。流動化學技術可以要求化學輸入在 使用前存儲一段時間。因此,優選地,化學輸入在這個時間內不會分解。其中,適當地,根據 需要,化學輸出可以在惰性氣氛下進行儲存,可在無水條件下儲存,或可以在降低的溫度下 儲存。
[0243] 在一個實施例中,提供了 5個或更多、8個或更多、10個或更多、或者15個或更多 的化學輸入。例如,流動化學系統可以包括等于特定化學輸入數量的多個可控注射器。
[0244] 可能需要不時地補充化學輸入,例如用特定組分再填充注射器。本發明的工藝流 程不需要暫停以允許這種補給,并且化學輸入可以在其不被要求作為進入反應空間的輸入 這樣一個時間進行補給。控制系統可被適當地編程來預測化學輸入會被耗盡的時間。用戶 可相應地被警示。控制系統也可以被適當編程,以便將由于補充輸入的不可用性作為因子 計入決策和控制處理??刂葡到y可以使用輸入繼續生產產物,而不是使用被補充的輸入繼 續生產產物。
[0245] 雖然在本實施例中可能帶來化學輸入變化的物理輸入的數量將是大的,但化學輸 入的數量可以是一個。在一個實施例中,提供了兩個或更多、三個或更多、四個或更多、五個 或更多、六個或更多、十個或更多、二十個或更多個化學輸入。
[0246] 物理輸入
[0247] 在一個實施例中,所述方法也包括提供一個或多個物理輸入,該物理輸入可被用 于輸送至反應空間、或在化學輸入進入反應空間之前用于輸送至化學輸入。
[0248] 物理輸入旨在指并非是如試劑、催化劑、溶劑或組分的輸入。物理輸入可以指例如 調節溫度的輸入,例如特定化學輸入的溫度、或者反應空間中流體的溫度。溫度的調節可以 指除了能夠升高和/或降低溫度之外的物理輸入。可以提供溫度增加和/或降低梯度的一 系列溫度輸入。該系列溫度輸入可以由被供應至反應空間的流體化學輸入的沸點或凝固點 以及流體產物輸出所限定。然而,應注意的是,反應空間可以適當地被加壓,從而有效地改 變流體化學輸入的沸點和凝固點。以這種方式,更大范圍的溫度輸入可以被供應至所述系 統。
[0249] 溫度輸入可以被用于引發試劑或支持特定反應路徑。溫度輸入也可以被用于研宄 化學輸入和產物輸出的穩定性。
[0250] 物理輸入可以是光。可以提供一系列光輸入,該系列光輸入在強度、波長、曝光時 間和光譜中的一個或多個方面不同。光輸入可以被用于引發試劑或可以被用于支持或改變 特定反應路徑。光輸入可以包括UV-Vis輸入。物理輸入可以是微波輻射。
[0251] 物理輸入可以是超聲。這樣可以有助于試劑或產物生成。超聲也可以輔助材料的 溶解。
[0252] 物理輸入可以是壓力。壓力的改變可以被用于例如改變溶劑的沸點。
[0253] 對系統的物理輸入可以是與反應混合的輸入相關的工藝流程。因此,所述輸入可 以是對反應或混合的時間限定特征。設定一個時間后,反應混合物可以被分析以及產物被 定量。因此,反應時間可以是一種輸入。類似地,例如化學輸入的濃度和比例的其他工藝流 程特征可以是物理輸入,該化學輸入例如試劑和催化劑化學輸入。
[0254] 反應混合物
[0255] 反應混合物是指聚集在反應空間中的化學輸入的組合。反應混合物中組分的相互 作用提供了產物。這一相互作用可以是化學反應和/或組分的混合。
[0256] 對反應混合物作出改變以便提供可替代產物,該改變可以是化學或物理改變,該 產物隨后可以與用戶規范相對比。
[0257] 反應混合物的組成可以由化學輸入的改變而被改變。例如,某些試劑、催化劑和溶 劑可以通過化學輸入的替換、移除或添加而被替換、移除或添加至反應空間。
[0258] 在流動系統內,使用標準流動化學技術提供反應空間內的組成的進一步改變是可 能的。反應空間的組分的有效濃度能夠通過特定化學輸入的流動速率的改變而被改變。也 可以通過溶劑輸入的應用來作出濃度的改變。這種輸入的增加流動(相對于其他輸入)具 有降低反應空間中那些輸入的有效濃度的作用。
[0259] 反應混合物可以經受物理輸入,如上文所述,其可以帶來所產生產物的特性的改 變,或者可以帶來導致特定產物的工藝流程中的改變。
[0260] 反應混合物產生產物,其可以由未反應的起始材料(試劑)、催化劑、副產物、溶劑 等等共同體現。產物混合物的本性可以是用戶研宄的一部分,因為用戶可以尋求研宄的不 僅是所需產物,還可以是產物被提供到的組成。產物混合物的本性對工藝流程推進可能是 重要的。產物可能需要從產物混合物中與其他組分相分離以便產物被使用。這一工藝流程 的簡易性可以由產物自身決定,但也可以由其他組分的本性決定,例如上述提到的起始材 料、催化劑、副產物和溶劑??紤]到對產生所需產物的那些輸入的確定、以及對能被有效純 化的產物的確定,因此它對于研宄化學和物理輸入對分離工藝流程所具有的作用可以是重 要的。
[0261] 如上所述,反應混合物可以被設計為產生一種或多種中間產物,其旨在進一步反 應以產生產物材料。這種中間產物可以是基礎材料,例如單體或金屬復合物,其能夠與另一 個相互作用以形成更大的、更復雜的結構,例如聚合物和超分子復合物。這些工藝流程期間 所生成的基礎材料對形成的最終產物具有深遠影響。因此,中間產物的不同量和不同類型 的探索也可以是探索和研宄的因素。
[0262] 中間產物被形成時,特定系列的化學和物理輸入可以被用于控制特定類型的中間 產物的形成是適宜的。進一步多種系列的化學和/或物理輸入可以被供應給反應空間以便 影響中間產物繼續反應所用的方法,例如,通過中間產物與另一中間產物相互作用和/或 中間產物與其他種類材料相互作用而形成產物材料。如本文所述,發明人已示出了流動系 統的使用以生成作為基礎材料的中間金屬源,該基礎材料隨后可以被用于自組裝更大的多 金屬氧酸鹽結構,例如輪型或Keplerate型團簇。
[0263] 對于本領域技術人員顯然的是,各種基礎材料之間的相互作用可以受所提供的額 外化學輸入的影響。還明顯的是,物理輸入(例如溫度、壓力、光、PH、濃度以及其他類似物) 也是確定最終產物精確性質的重要因素。
[0264] 如果產物直接以其所產生的形式使用,那么產物混合物也可能是重要的。產物混 合物中的其他成分可以影響產物所具有的效果,且考慮到確定那些允許產物被有效使用的 輸入,它對于研宄化學和物理輸入對產物的用途所具有的效果是重要的。當該工藝流程尋 求確定進一步使用的組合物的時候,例如藥物組合物,這些考慮在用戶規范中將是重要方 面。
[0265] 發明人已承認本發明的工藝流程可以被用于確定所需化合物且可以被用于確定 那些反應條件,該反應條件是允許所需產物以最高效率被純化的全部化學和物理輸入。作 為這種情況的范例,本發明人已示出了一系列無機化合物可以使用發現過程產生,并且同 樣的發現過程可以被使用以研宄對于允許無機產物從產物混合物中結晶的最有利的產物 混合物。
[0266] 分析系統
[0267] 分析系統適用于與流動化學系統的相互作用。提供分析系統用于分析反應空間中 所產生的產物的目的。分析系統與控制系統相通。因此,分析數據被提供給控制系統以與 用戶規范相對比。所述分析系統是自動化的。因此,所述系統是適應的以便能夠接收產物 混合物、可選地進行任何純化、工作或樣品制備步驟、分析產物混合物或任何從其中提取的 產物、并將分析數據供應給控制系統。
[0268] 此外,分析系統也可以被用于監控進入反應空間的化學輸入、以及反應空間內的 產物形成過程。分析系統也可以被用于監控反應空間的輸出。從反應空間離開的單獨產物 的收集可以基于這種分析結果。
[0269] 分析系統可以與流動化學系統集成。因此,流入反應空間的流體或離開反應空間 的流體可以直接被分析。在這個實施例中,可能沒有必要單獨收集制備的產物。在這種方 式中流動的流體的分析允許相關特征的快速確定。然而,某些產物特征可以不由流體流動 中的產物測量來確定。因此,收集單獨的產物并對那些產物中的每種執行分析是適宜的,可 選地與一些純化的后續形式一起收集。
[0270]用戶在所需產物中尋求的性質特征將決定分析系統所采取的分析類型。當流體 離開反應空間時可以直接在該流體上執行某些光譜分析。這種分析包括基于紅外(IR)、 UV-vis、拉曼和核磁(NMR)的光譜、保留時間(例如,通過在線小柱)、DLS以及類似物的那 些分析。用戶規范可以用分析技術可以與流動化學系統一起被有效應用的知識來制定。
[0271] 為了發展高流通量的系統,在該系統中,制備工藝流程可以在相當短的時間內被 形成,這對具有高效原位的流動化學與在線分析技術的耦合是有益的,例如pH、UV-Vis、拉 曼和IR。在本領域中描述了用于流動化學系統的在線檢測系統(例如參見Kreutz等美國 化學會志 2010,132, 3128-3132 ;浦河町(Urakawa)等,分析化學家 2008,133,1352-1354 ; 梵文(Sans)等,分析化學家2011,136,3295-3302 ;朗格(Lange)等,化學科學2011,2, 765-769)〇
[0272] 優選地,分析技術是被動或無損檢測。因此,樣品可以在無需產物的任何物理或化 學降解的情況下被檢驗。這樣,樣品可以通過許多不同的方法被檢驗。
[0273] 分析技術可以包括需要所產生的產物的某些形式的損耗或不可逆轉降解的那些 技術。這種技術可以需要某些或全部產物。需要材料被破壞或可能導致材料被破壞的技術 的實施例包括質譜分析、熱研宄(例如熔點分析)、生物活性分析。
[0274] 所需產物被確定時,對所述產物再檢驗是有益的以便確定初始精確鑒定(initial positiveidentification)。附加地或可替代地,對產物進行進一步分析檢測以確認其有 效性是有益的。這些進一步的分析可能需要大量的材料或可能是耗時的性質,其不適合與 本文所述的相對快速改變的流動發展技術一起使用。因此這種技術可以實施在對由其他方 式的即時分析技術被確定為理想的化合物上。
[0275] 離開反應空間的流體可以被導向例如質譜分析和核磁共振譜儀的分析裝置。所述 流體可以直接取自離開反應空間的流動??商娲兀瑯悠房梢匀∽詥为毷占漠a物。
[0276] 在一些實施例中,分析系統將在特定反應混合物離開產物空間后對其進行檢驗。 來自分析的分析結果可以被供應至控制系統,該控制系統將通過改變進入反應空間的輸入 對輸出作出響應。當分析是快速的時候,控制系統將能夠快速響應并且將能夠制定直接對 輸出作出響應的下一系列輸入。
[0277] 然而,在一些實施例中,在結果能夠被提供給控制系統之前,分析可能需要一些時 間。這里,控制系統可能被要求在沒有先前輸出結果的知識下制定下一系列輸入。這不是 難題??刂葡到y能夠由早期結果制定一系列輸入,并且也可以要么隨機地、要么考慮到被提 供給反應空間的其他系列輸入的變體來生成其他系列輸入。因此產物產生和產物分析之間 的時間延遲不是難題,并且控制系統被相應地編程以解決這個難題。
[0278] 本工藝流程的一個重要方面是:在產物制備步驟過程中,用分析反饋基本上連續 不斷地制備產物。因此,所述工藝流程不用尋求產生產物、然后暫停進一步產生產物而等待 分析結果。本質上,這將與批次工藝流程類似,批次工藝流程中具有單獨的產生、分析和確 定制作步驟。本發明尋求將這些步驟聚在一起,且所述系統被允許連續且自動地運行直到 獲得最終產物。
[0279] 在一個實施例中,分析系統具有UV-Vis檢測器。在一個實施例中,分析系統具有 pH檢測儀。這些檢測器可以被提供為與反應空間一致。
[0280] 控制系統
[0281] 控制系統將分析系統與流動化學系統連接??刂葡到y控制進入反應空間的化學和 物理輸入。控制系統接收來自分析系統的分析數據并評估產物是否滿足用戶規范。控制系 統被提供有進化算法以應答于針對規范對產物或系列產物的評估來改變進入反應空間的 化學和物理輸入。正如下面所述,控制系統也可以對輸入作出隨機改變且這種改變不需要 應答于產物的評估。
[0282] 控制系統被適當地編程以自動控制工藝流程的步驟。因此,控制系統被提供有能 夠從分析系統中取得分析數據并將該數據與用戶規范做對比的適宜的決策元件??刂葡到y 能夠為一系列化學和物理輸入設定適應度函數,該系列化學和物理輸入產生產物,該產物 即其分析數據被記錄的產物??刂葡到y被編程以基于已被應用至早期系列輸入的適應度函 數制定進入反應空間的下一系列輸入。使用進化分析,控制系統將尋求拋棄(例如,在下一 系列中不使用)與具有不良適應度函數的產物相關的那些輸入或輸入組合。控制系統將尋 求保持(例如,在下一系列中使用)與具有良好適應度函數的產物相關的那些輸入或輸入 組合。
[0283] 控制系統被適當地編程以確定由進入反應混合物的單獨輸入作出的貢獻、以及由 進入反應混合物的輸入組合作出的貢獻。因此,控制系統可以尋求確定提供了協同作用的 輸入的組合,例如兩種或三種輸入、或更多。這種組合可以永存在后續產物制備中。
[0284] 在化學領域,進化算法的應用已被很好地描述。例如參見邁爾(Maier)等,(德國 應用化學 2007,46,6016-6067),Kreutz等,(美國化學會志 2010,132,3128-3132),朱(Zhu) 等,(應用物理雜志 2012, 5,012102),彭(Pham)(計算機與化工(Comp.Chem.Eng.) 2012, 37, 136-142),雷哈爾(Lehdr)等,(自然-化學生物學2008,4,674-681),以及本文引用的參考 文獻。
[0285] 本發明因此可以使用本領域所述的那些決策程序?;蛘?,技術人員可以基于待被 應用的進化方法采用這些程序、或制備定做的程序以供使用。這種定制的控制元件可以考 慮用戶規范、應用的化學過程、產物的化學和物理特征以及它們對整體適應度函數的貢獻。 進化產物產生工藝流程的原則因此被技術人員所理解。如本文所述,化學和/或物理輸入 可以被改變以提供不同的組合。
[0286] 被改變的輸入的數量將依賴于算法和對來自反應空間的單獨輸出作出怎樣的反 應。在一個實施例中,可以通過每次單獨輸入的變更來進化輸入,例如改變、添加或移除。這 可以被稱為輸入的變異(mutation)。當產物特征中新增的改進被注意到的時候,這種改變 可以是有用的。變異可以是隨機變異,考慮到找出這種改變是否提供所需產物,可以作出隨 機變異以將壓力應用至系統。通過每次變更兩種或多種輸入,也可以進化輸入。這些變更 可以是設計的、或者可以是隨機的。
[0287] 在一個實施例中,可以通過每次變更多種輸入來進化輸入。這可以被稱為雜交 (crossover)。典型地,雜交使來自特定組合的輸入組合在一起,該特定組合已被發現能提 供具有有期望特征(例如,具有良好適應度函數)的產物。以優質產物產生為目標,雜交因 此使被認為與有益結果相關的兩種或多種組合的那些部分組合在一起。
[0288] 在進化工藝流程的上下文中,輸入的組合可以被稱為基因型,且產生的產物可以 被稱為表型。在本情況中,表型是產物的物理和/或化學特征的組合。不同的基因型可以 產生同樣的表型。
[0289] 控制系統因此能夠及時產生由早期產物制備中獲得的信息以告知后續產物制備 的制備過程。
[0290] 將這些決策算法應用至流動系統被認為是本情況的區別點。
[0291] 本情況中使用的進化算法的實施例是內德_米德單純形搜索算法(Nelder-Mead simplexsearchalgorithm)。Nelder-Mead算法是基于方向的搜索方法(NelderJ等,計 算機期刊(Comput.J.) 1965, 7, 308-313),并由于它能夠在相對小的時間框中探索適應度圖 貌的大區域的能力,它被證明是流行優化算法(余(Yu)等,進化算法導論2010,施普林格出 版社倫敦有限公司)。然而,當使用復雜問題和多適應度圖貌時,Nelder-Mead算法能夠直 接進入本地最佳"陷阱(trap)"進行搜索(摩爾(Moore)等,化學科學2011,2,417-424)。 在大量化學系統中(特別是明顯的復雜性),因為不存在本地次級最佳,參數的優化可以用 這種算法來獲得(Moore同上)。因此,進化算法在解決問題的固有復雜性需要使用多目標 優化技術的那些問題時是非常有用的(科埃略(Coello)等,解決多目標問題的進化算法 2007,施普林格科學+商業媒體,LLC,Ed.Goldberg)。
[0292] 控制系統將適當地被編程以確定是否特定發現過程適用于制備滿足用戶規范的 產物。如果已經制備了化學和物理輸入的所有可能的組合,控制系統可以使該工藝流程停 止。如果已經制備了設定量的產物但這些產物都不滿足規范或這些產物都接近于不滿足規 范,控制系統可以使該工藝流程停止。如果在全部產物空間的代表性樣品已被探索之后沒 有有用的或潛在有用的產物被確定,控制系統可以使該發現過程停止。代表性樣品是充分 分散于整個可能產物空間的產物的集合。如果這些產物均不滿足規范或接近于不滿足規 范,那么可以合理的假設沒有其他產物(其他產物將位于產物地圖上的其他分散產物)將 滿足規范或接近于滿足規范。
[0293] 控制系統可以適當地被編程以一旦滿足規范的產物已被確定就結束??商娲?, 一旦這種產物被確定,控制系統可以指導系統產生進一步的大量產物用于進一步進化或使 用。
[0294] 盡管有用的產物可以被確定,系統可以被編程以繼續進行發現過程以嘗試去確定 滿足規范的進一步的產物,并特別地尋找具有優于原始被確定的有用產物的優異特征的產 物。
[0295] 讓控制系統來停止該工藝流程的要求可以在該工藝流程的初始過程之前由用戶 向控制系統指示。
[0296] 對本領域技術人員顯然的是,進化工藝流程關注對那些反應混合物的后續產物的 制備,那些反應混合物采用了與具有最高適應度函數的產物相關的化學和物理輸入。這樣, 提供最有前景產物的化學和物理輸入被允許通過它們在未來產物制備中應用而幸存。提供 最沒有前景產物的化學和物理輸入被丟棄,且可以被視為在進化選擇工藝流程下死掉的弱 勢輸入。
[0297] 控制系統可以被提供有適合的過濾系統用于丟棄與具有不良適應度函數的產物 相關的那些輸入的組合。過濾系統可以應用簡單的數字過濾器以便忽視某些組合??商娲?地,或附加地,過濾器可以被應用至引發具有不滿足閾值(該值可以是用戶規范中指定的 那個特征的獨立值)的特征的產物的那些組合。進化發展中過濾函數的應用對本領域技術 人員將是熟知的。
[0298] 本發明的工藝流程將典型地包括許多反應混合物的制備以及因此的許多產物的 制備,這些產物可以是相同的或不同的。在進化算法能夠充分推動產物的后續制備之前,提 供初始訓練集產物可能是必要的。這個訓練集可以提供關于什么輸入可以在后續合成中被 有效生產的初始指示。所述訓練集是多個組合,該訓練集可以基于使用一系列隨機生成的 組合所制備的產物。所述組合可以被選擇為所有可用組合的代表?;蛘?,該組合可以被選 擇為可用組合空間中的團簇。此團簇可代表后續進化-引領組合可能發展的起始點。
[0299] 控制系統與分析系統可以被集成。因此,控制系統的決策元件和分析系統的分析 處理元件可以被提供在單獨的計算機上,并且提供給計算機的軟件可以集成分析處理元件 和決策元件。
[0300] 工藝流程
[0301] 現將參考分析裝置和控制系進行描述流動化學系統在制備滿足用戶規范的產物 中的應用。
[0302] 工藝流程的起始點是用戶規范的提供。該規范的要求(表達為產物要擁有的理想 的物理和化學特征)被提供給控制系統??刂葡到y被連接到適用于測量開始于規范的物理 和化學特征的分析系統。
[0303] 本發明的工藝流程所采取的步驟包括以下:
[0304] (i)選擇化學和/或物理輸入的第一組合并將那些輸入供應至反應空間,從而生 成第一產物;
[0305] (ii)分析所生成產物的一個或多個特征;
[0306] (iii)將所述一個或多個特征與用戶規范對比;
[0307] (iv)選擇化學和/或物理輸入的第二組合,并將那些輸入供應至反應空間,從而 生成產物,其中,所述第二組合不同于所述第一組合;
[0308] (V)分析所生成產物的一個或多個參數;
[0309] (vi)將所生成的所述一個或多個參數與用戶規范對比;
[0310] (vii)可選地重復步驟(v)至(vii)用于化學和/或物理輸入的進一步單獨組合。
[0311] 該工藝流程的第一制備步驟是化學和/或物理輸入的第一組合的選擇,以及將這 些輸入供應至反應空間,從而生成第一產物。輸入的第一組合可以是用于提供特定產物的 輸入的已知組合。輸入的后續改變隨后可以尋求發現具有優異特征的可替代產物。可替代 地,所述工藝流程可以被設計為發現與第一產物具有可比特征的可替代產物。
[0312] 所述輸入也可被隨機選擇。隨機選擇可以由用戶制定為所述工藝流程的起始步 驟。可替代地,控制系統可隨機選擇化學和/或物理輸入。
[0313] 所述工藝流程的步驟涉及輸入的第一組合的生成,然后是輸入的第二組合,可選 地然后是輸入的進一步組合的生成。實際上,很可能發現過程將使用輸入的許多不同組合 以便充分探索產物空間??捎媒M合的總數將由可用的化學和物理輸入的數量、以及這些輸 入可以組合的方式的數量來決定。
[0314] 化學輸入,可選地與物理輸入相關的化學輸入,被供應至反應空間以形成反應混 合物。允許產物從反應混合物中形成。因此,試劑,可選地在催化劑的存在下,可以發生反 應形成產物結構。反應可以涉及一種或多種化學鍵斷裂的生成。通常情況下,化學鍵是共 價鍵。但是,也可以涉及其他類型的鍵,例如氫鍵、金屬-金屬鍵和金屬-配位體鍵。
[0315] 在其他實施例中,產物是組合物,且該組合物由化學輸入的混合形成。
[0316] 流動化學系統適用于提供適用于產物形成的流動條件。因此,流動通道的尺寸 (例如長度)和流速被提供以允許合適的駐留時間以允許產物形成。流動結構也可以是合 適的以允許化學輸入的適當混合。流動結構也可以適用于允許物理輸入應用至反應混合 物,例如熱和光。
[0317] 可選地,因素如流速可以作為進到系統中的物理輸入被改變,從而提供進化壓力, 這可以導致替代產物的形成。
[0318] 來自反應空間的輸出可以被收集。優選地,單獨收集來自化學和/或物理輸入的 每個組合的產物,并且可選地進行純化。隨后可以分析這些產物。另外地或替代地,離開反 應空間的產物可以在收集前直接被分析。來自反應空間的輸出可以通過與流動化學系統集 成的在線分析裝置直接被分析。
[0319] 系統然后可以針對物理和化學輸入的不同組合重復這些步驟。組合可以被稱為個 體,該個體在至少一種化學或物理輸入上不同于其他組合。
[0320] 在本發明的工藝流程中,每一種組合可以是不同的。然而,所述工藝流程也可以重 復輸入的特定組合。作為較早結果的佐證這樣可以是有用的。
[0321] 當產物被確定為達到或超出所述規范時,本發明的工藝流程可以被結束。當控制 系統已經探索化學和物理輸入的所有組合時,本發明的工藝流程可以被結束。如果控制系 統確定出后續產物的適應度函數沒有超出早先制備的產物的適應度函數,本發明的工藝流 程可以被結束。這里,所述系統可以確定產物特征已趨于穩定以及進一步地,改進的產物可 以由可用的化學和物理輸入制備是不可能的。
[0322] 在設定的時間段之后,本發明的工藝流程可以被結束,不論所產生的產物是否獲 得適應度函數。
[0323] 典型的工藝流程
[0324] 如本文所述,本發明的工藝流程可以用于制備各種各樣的多金屬氧酸鹽(包括聚 氧鉬酸鹽)化合物。本發明的工藝流程也可以用于制備金屬簇,如Mn團簇,如本文所述。所 述系統示出了在線UV-vis檢測器的使用,以提供所產生的產物混合物的即時分析,其隨后 可被用于為后續產物的合成提供反饋,該后續產物通過化學和物理輸入的適宜改變形成。
[0325] 所例示的工藝流程也證明了使用流動化學系統探索出反應混合物中新產物的形 成的有效性,并探討了反應混合物對產物純化的效果。因此,本發明人還能夠在產物可以有 利地從反應混合物中被結晶的情況下探索條件,從而提供分離、或純化形式的所需產物。
[0326] 這里所例示的工藝流程證明,可以使用具有多化學輸入的流動化學系統生成各種 單獨的產物混合物,該單獨的產物混合物顯示包含多種不同的產物結構。因此,流動化學系 統明確地能夠容納大范圍的輸入以產生所需廣度的產物混合物,其中,大范圍的輸入能夠 被控制為所需的輸入。這代表了本系統實踐的重要減少。
[0327] 計算機控制
[0328] 本發明提供了由分析系統采集數據并將其與用戶規范對比的控制系統。該控制系 統被提供有適當的進化算法、或遺傳算法,用于選擇化學和物理輸入的初始組合,以及基于 初始產物的適應度函數與用戶規范的對比用于選擇隨后的化學和物理輸入。該算法可以是 內德-米德單純形算法(Nelder-Meadsimplexalgorithm)。因此,該控制系統是適當程序 化的計算機。
[0329] 本發明提供了被適當程序化以控制本發明的工藝流程的控制系統。還提供了用于 進行本發明的工藝流程的計算機實施方法。該計算機實施方法可以提供在適當的存儲裝置 上,例如硬盤或閃存。該計算機實施方法可以通過互聯網而使之有效。
[0330] 其他優選
[0331] 上述實施例的每一個相容組合被明確地公開在此,如同每一個組合被單獨并明確 地詳述??紤]到本公開內容,本發明各種進一步的方面和實施例對本領域技術人員將是顯 而易見的。
[0332] 本文中使用的"和/或"被視為明確公開了以下每種情況:兩個特定特征或有或沒 有另一個的組合。例如"A和/或B"應被視為明確公開了(i)A、(ii)B及(iii)A和B 中的每一個,就如同每一個單獨列于本文。
[0333] 除非上下文另外指示,上述所列特征的說明和限定不局限于本發明的任何特定方 面或實施例、并且同樣應用于所描述的各個方面和實施例。
[0334] 本發明的某些方面和實施例現將通過舉例的方式并參照上述附圖來說明。
[0335] 實施例
[0336] 下列實施例僅被提供為闡述本發明,而并非意在限制本發明的范圍,如本文所述。
[0337] 所有化學品均是分析純,購自西格瑪奧德里奇、費舍爾科技和阿法埃莎化學公司, 并且按照無需進一步純化的供應樣(supplied)使用。每種試劑的標準儲備溶液均使用標 準做法和容量瓶制備。所有溶液均用去離子水制備,并在制備后存儲于塑料實驗器具中,除 了在每次試驗開始之前(〈1小時)新鮮制備的還原試劑儲備液。
[0338] 試劑鉬酸鈉、肼和連二硫酸鈉購自西格瑪-奧德里奇,并按照收到樣(received) 使用。
[0339] 泵系統
[0340] 泵系統設置應用于POM且配位準備包括3到8個可編程注射器泵(C3000型號,三 大洲有限公司(TricontinentLtd),加利福尼亞州,美國),該注射器泵配有5ml注射器和 3通電磁閥;LabVIEW?基PC接口被用于控制所述泵。外徑為1/8英寸(約3mm)的聚全氟 乙丙烯(FEP)塑料管被切成規定的長度,并使用標準HPLC低壓聚四氟乙烯(PTFE)連接器 和聚醚醚酮(PEEK)歧管(泰晤士瑞斯泰克,英國)相連。
[0341] 生成反應陣列的一般程序
[0342] 所有的P0M和配位化合物反應陣列使用以下一般程序進行。制備試劑的儲備溶液 并連接到分配泵的入口。所有試劑的連接管和泵用試劑溶液(3mL)清洗,且反應管用新鮮 溶劑(20mL)沖洗干凈。然后執行預寫命令腳本以啟動泵送序列。在每個程序補加點手動 改變試管,收集五十個單獨的反應批次。考慮到反應器管的體積,通常丟棄收集的前兩個反 應體積且在每個序列的末端用兩個額外體積的溶劑清洗反應器管線。收集的樣品然后靜置 于指定的靜置時間段,以使產物結晶。
[0343] 對于{Mol54}和{Mol32}的制備,不同量的試劑被泵入配有磁力攪拌器(賽默 飛世爾科技(ThermoScientific))、pH電極(VWR國際)和紫外可見反射探頭(TP-300) 的10mL反應容器中。在受控的反應時間后,采用配有DH-2000鹵素光源、通過光纖連接到 TP300光纖探頭的愛萬提斯(Avantes)光譜儀Avaspec-2048獲得UV-Vis光譜。使用七重 梅特勒-托利多S80(SevenMultiMettler-ToledoS80)測定pH。使用LabVIEW?控制并 記錄所有的設備和數據。之后,使用附加泵從反應器中抽出反應混合物并收集用于進一步 分析。反應器用6mL蒸餾水清洗3次。
[0344] 用配有632nm激光的馬爾文納米激光粒度儀(MalvernNanoZetasizer)并應用 一次性塑料比色皿進行DLS實驗。
[0345] 使用來自厚利巴-喬賓?伊馮(Horiba-JobinYvon)的拉曼光譜儀(LabRam)獲得 拉曼光譜,該拉曼光譜儀配有532nm激光、50XLWD目標、6001/mm2光柵和100微米孔。在 這些條件下,光譜分辨率是1. 7cm'
[0346] 多化學和物理輸入的流動化學系統的應用
[0347] 下面描述的是具有多批次結晶的自主流動處理系統。該方法能夠為分子發現快 速構建大量的反應陣列和在擴大規模期間連續生成所需的批次反應。作為實施例,在經 選擇的各種尺寸和結構復雜性的聚鉬酸鹽(POMS)的制備中使用多輸入反應器設置;1、 Na8 [M0360112 (H20) 16] ? 58H20 = {Mo36} ; 2、Na15 [M0VI126M0V28 0 462H14 (H20) 70] ?. 5 [M0VI124M0V280457H14 ( H20)J0.5?約 400H20 = {Mol54} ;3、(NH4)42[M0VI72M0V60 0372 (CH3COO)30(H20) 72] ?約 300H20 ?約 10CH3C00NH4= {Mo132} ;4、Na12[MoVI72Mov300282 (S04)12(H20) 78] ?約 280H20= {Mo102};和 5、Na48[ HxM03680順(H20) 24Q(S04) 48] ?約 1000H20= {M〇368}(參見(a)克雷布斯(Krebs)等,歐洲固體無 機化學雜志(Eur.J.SolidStateInorg.Chem.)1991,28,883_903;(b)繆勒(Muller)等, 無機化學與核化學1999,625,1187-1192 ;(c)繆勒等,德國應用化學1998,37,3359-3363 ; (d)繆勒等,德國應用化學2002,41,1162-1167)。
[0348] 為了進一步證明流動化學系統的范圍,也探索了許多具有單分子磁體(SMM)性質 的配位簇的合成;6、]?1130伍卜8&〇)3(]^011)3((:104) ;7、]\11130伍卜8&〇)3(七81^7)3((:104);8、 Mn502 (Et-sao) 6 (MeO) (H20) (MeOH) 2;和 9、Mn602 (Et-sao) 6 (Piv) 2 (MeOH) 6 (參見(a)英格 力斯等,化學通訊2008,45, 5924-5926;(b)英格力斯等,道爾頓匯刊2009,42,9157-9168; (c)英格力斯等,道爾頓匯刊2009,18,3403-3412 ;(d)Kozoni等,道爾頓匯刊2009,42, 9117-9119)。
[0349] 所述設置利用8個可編程注射器泵(C3000型號,三大洲有限公司,加利福尼亞州, 美國)(雖然這很容易擴展到15個)和用于控制所述泵的LabVIEW?基PC接口(圖1)。所 述泵是獨立可控的,適合用于將化學輸入傳送到反應空間。
[0350]P0M合成
[0351] 選擇用于P0M合成的試劑組包括用于稀釋的去離子水、作為鉬源的2. 5M的 Na2Mo04 .2H20、三酸源(5. 0M的鹽酸、1. 0M的H2S04 和 50% 的AcOH)、4. 0M的AcO(NH4)、和 還原劑的兩個來源、〇. 25M的Na2S204和飽和(0. 23M)N2H2 ?H2S04。對于最簡單的P0M目 標化合物1 {M〇36},8個泵中只要求3個去遞增地改變水、鉬酸鹽和HC1儲備溶液的相對流 速;對于化合物2 {Mol54}、3 {Mol32}、4 {M〇102}和5 {Mo368},需要增加至5個以供應另外的 還原劑和緩沖液。因此,試劑組代表進入反應空間的化學輸入。
[0352] {Mo36}
[0353] 由Krebs等人首次報道的{Mo36}結構的合成涉及鉬酸鈉水溶液的酸化,隨后析出 目的化合物的晶體(Krebs等,歐洲固體無機化學雜志1991,28,883-903)。然而,與大多數 合成一樣,只報道了最佳的合成條件,并且很少討論開始發現這些條件的繁重工作,甚至只 是提及。
[0354]因此,最初的工作重點是制備能夠重復這個篩選過程、并有最少的人力投入的流 動化學系統。{M〇36}結構被選擇為"發現陣列"的測試化合物。所述泵被編程以一系列流速 運行,在整個產生條件的實驗掃描下逐漸增加酸對鉬酸鹽的相對比例和整體試劑濃度(P0M 形成和結晶的兩個關鍵參數)。如圖2所示,相對于Mo的酸體積從0%變化到90% (整行) 和相對于總試劑體積的附加水的體積從80%變化到0% (整列)。這兩個參數的獨立變化, 導致創建了產生50個產物混合物的50個不同的反應混合物,每個都具有結晶{M〇36}目標 的潛力。相對流速和試劑濃度表示進入反應空間的物理輸入。
[0355] 將在任何特定點上運行的所有泵的組合流速設定為12.SmLmirT1,以便保持一致的 輸出流速和反應體積。輸出流動組合物的變化由單獨化學輸入相對于另一個的流速的改變 進行控制。
[0356] 在混合歧管后放置相對寬孔(1. 6mm內徑)的長管(6. 22米),以在收集瞬時沉 淀物之前允許溶解,該瞬時沉淀物通常在鉬酸鹽酸化時被觀察到。直徑被選擇成足夠寬以 避免在形成這樣的沉淀物時系統堵塞以及管的長度被選擇為與反應體積的集合一致。相 對流速每隔30s被改變從而為每個反應混合物提供6. 25mL反應體積(即l/2minX12. 5ml mirT1),并且管的總體積為12. 5mL(即2X反應體積或lmin停留時間)。以1. 5s延遲每隔 30s收集單獨的反應混合物,以允許收集過程中改變所述試管。因此,掃描條件從高到低的 稀釋和由高到低的pH值的50個反應的整個運行花費了低于35min即可完成。
[0357] 當確認反應混合物的組合物與來自編程流速的理論值相匹配時,收集后即刻測量 "發現陣列"內的單獨反應的pH(圖3a)??梢钥闯觯琾H值跨越反應陣列周期性從高至低 波動,其直接映射到由預編程篩選序列施加的條件(圖1)。反應編號1 (或圖2的aA)不 含有酸且稀釋因子為8:2。因此80%的反應體積純粹由水儲備,剩下的20%來自2. 5M的 NaM〇04 ? 2H20儲備。因此,所測量到的大約(ca.)6-7的相對較高的pH值與這一組合物溶 液相一致。
[0358]反應2-10 (或aB-aJ)的總趨勢是pH值逐漸減少,因為相對于Mo,酸含量增加,稀 釋因子保持恒定在8: 2。對于反應編號11 (bA),隨著流速恢復至0%的酸,pH值跳轉,然而, 因為降低的稀釋因子6:4,現在在稍高的Mo濃度處跳轉。這一趨勢穿越陣列的其余部分隨 著由預編程的篩選序列決定的酸對Mo比例和稀釋因子的變化而重復。
[0359] 讓溶液靜置并開放到空氣中24小時后,50個反應中的3個析出無色柱狀晶體:反 應編號 26 (cF)、36 (dF)和 46 (eF)。
[0360] 單晶X射線衍射和IR光譜被用來確定結晶產物為純{M〇36}。導致結晶產物的條 件具有低pH值和高Mo濃度,這與所報道的傳統批次合成的條件(Krebs等,歐洲固體無機 化學雜志1991,28,883-903)相匹配。剩余的反應溶液保持為無色溶液或析出無定形白色 粉末。試圖使用動態光散射0LS)測量法確定無色溶液的濃縮鉬酸鹽物種(見圖14)。對 于更稀的溶液在低pH值時一致觀察到粒徑為1. 7-2.Onm,表明形成了與{Mo36}相似尺寸的 濃縮鉬物種。事實上,這些溶液中的一些溶液靜置幾天后,形成了少數無色柱狀晶體,這些 無色柱狀晶體通過晶體晶胞匹配被認定為{M〇36}。
[0361] 圖15給出了使用由反應編號36(左列)和46(右列)的條件所生成的多重復批 次的{M〇36}的質量產量。使用由反應編號36 (dF)的條件所產生的10個反應的平均產量 為924±62mg(0. 137mmol,78. 7%)。使用由反應編號46(eF)的條件所產生的10個反應的 平均產量為 1254±43(0. 185mmol,85. 3% )。
[0362]{Mo154}
[0363] 發現陣列設置的下一個目標結構是由MUller等人(參見(a)MUller等,德國應用 化學 1995, 34, 2122-2124 ;(b)MUller等,德國應用化學 1996, 35,1206-1208)首個表征的還 原"鉬藍輪(molybdenumbluewheel) ",2 {Mol54}。還原輪典型地通過用還原劑(如連二 亞硫酸鈉)部分還原酸化的鉬酸鹽溶液批次產生。
[0364] 上面所用的流動化學系統被提供有含有0. 25M的Na2S204溶液的附加泵(附加化 學輸入)。所述泵被編程以在反應參數的掃描過程中提供相對于Mo源的lOmol%的還原 劑。在此過程中,相對試劑比例和稀釋水平也在實驗運行中逐步改變(如前,這些都是進入 反應空間的物理輸入)。
[0365] 連二亞硫酸鹽泵流速直接用鉬酸鹽泵流速按規模設定以給出所有50個反應的恒 定還原環境。還原劑泵流速可能已被設定為新的物理輸入(即參變量),但眾所周知的是, 增加還原劑超過lOmol%導致無定形聚合氧化鉬物種的增加水平(參見MUller等人,無機 化學與核化學1999,625,1187-1192)。提供這種附加輸入將在不增加分離適合于結構確定 的尚品質結晶的潛力下提尚陣列尺寸。
[0366] 在{M〇154}發現陣列的測量pH值中觀察到了類似譜圖。正如預期的那樣,pH將 根據預編程的試劑流速隨著酸含量和稀釋率變化在整個陣列中波動(參見圖3b)。來自陣 列的50個反應再次靜置24小時,以允許進行結晶。再次,50個反應中3個析出結晶物質: 反應編號26 (cF)、35 (dE)和45 (eE)。剩余反應要么沒有產生沉淀物要么給出了不適用于晶 體學分析的深色無定形沉淀物。
[0367] 與之前一樣,導致結晶產物的低pH值和高Mo濃度與最初報道的批次條件(MUller 等,無機化學與核化學1999,625,1187-1192) -致。所述產物通過晶體學晶胞檢查、IR和 吸收光譜被確認為{M〇154}。除了pH測量,吸收光譜也被用來監測在整個反應陣列中反應 組成的變化。圖4示出了 5X10反應陣列的吸收光譜的3D繪圖。在約750nm處觀察到的 吸光度(指示Mo-藍物種)與pH值的周期波動一致,再次證明產生的反應條件與預編程的 流速一致。
[0368] 圖16給出了使用由反應編號25 (左欄)、35 (中欄)和45 (右欄)的條件所生成 的多重復批次的{M〇154}的質量產量。使用由反應編號(cE)的條件所產生的10個反應的 平均產量=226±1611^(7.33\1〇-3臟 〇1,39.9%)。使用由反應編號35((^)的條件所產生 的10個反應的平均產量= 257±29mg(8. 24X10_3mm〇l,34. 0%)。使用由反應編號(eE)的 條件所產生的10個反應的平均產量=389±27mg(l. 26X10-2mmol,41. 1% )。
[0369] {Mo132}
[0370] 接下來,化合物3中,{Mol32}Keplerate型球簇被定為目標(MUller等,德國應用 化學1998,37,3359-3363)。上述所用的流動化學系統被調整為用于這一制備。因此,AcOH 和AcO(NH4)試劑泵替代HC1泵被使用,并且N2H2 ?H2S04泵替代Na2S204泵被使用。(NH4) OAc對AcOH流速的比例設定為1 :1,以提供約pH為4的緩沖液。
[0371] 發現陣列實驗如之前一樣運行,除了稀釋的整體水平之外,還改變了還原鉬對緩 沖試劑的比例。還原劑的用量按照{Mol32}目標中MoV:MoVI的大概比例設定為20mol%。 陣列內反應的pH再次循環性改變(見圖13)。在該反應的掃描中,由于醋酸緩沖液替代濃 HC1溶液使用,pH-般被保持在大約4-5的較窄的pH范圍內。為期4天的靜置循環后的反 應檢查顯示了對于反應編號29(cH)和39(dH),純{Mol32}目標的結晶已經形成。小的深棕 色多面體晶體通過晶體學晶胞檢查、IR和可見光吸收光譜被確認為{M〇132} (MUller等,德 國應用化學 1998, 37, 3359-3363)。
[0372]化合物4和5在連二亞硫酸鹽還原劑被設定為lOmol%、且還原性鉬酸鹽對H2S04 的比例在整個掃描中是變化的條件下從相同的反應篩中分離出來。這種發現陣列掃描的原 始目標實際上是化合物5, {M〇368} "檸檬",為了證明一些最復雜的P0M結構能夠用這種篩 選方法獲得(MUller等,德國應用化學2002,41,1162-1167)。然而,除了找到成功結晶這種 產物的條件外(餾分28,cl),還找到了直接從反應溶液中結晶4{M〇102}K印lerate型的條 件(餾分 29,cj)(參見(a)MUller等,德國應用化學 2000, 39,1614-1616 ;(b)MUller等,德 國應用化學 2003,42, 2085-2090 ; (c)Henry等,分子液體雜志 2005,118,155-162)。
[0373] 圖17給出了使用由反應編號29 (左欄)、39(右欄)的條件所生成的多重復批次 的{M〇132}的質量產量。使用由反應編號29 (cl)的條件所產生的10個反應的平均產量= 67±6mg(2.34Xl〇-3mm〇l,49.4%)。使用由反應編號39(dl)的條件所產生的10個反應的 平均產量=87±43mg(3. 04Xl(T3mm〇l,48. 2% )。
[0374] 一般反應條件
[0375] 根據為每個反應編號分配的每個試劑的體積,成功反應的理論組成和產物產量計 算如下:
[0376]{Mo36},反應編號 26(cF)由H20(2. 5ml)、2. 5M的Na2Mo04(l. 875mL)和 5. 0M的 HC1 (1. 875mL)構成,并在靜置2天后產生大的無色柱狀單晶{Mo36}(晶胞匹配)(284mg, 4. 12X10-2mmol,31. 6% )〇
[0377]{Mo36},反應編號 36 (dF)由H20 (1. 25mL)、2. 5M的Na2Mo04 (2. 5mL)和 5. 0M的 HC1 (2. 5mL)構成,并在靜置2天后產生大的無色柱狀單晶和分支聚集的{M〇36}(晶胞匹 配)(995mg,0? 147mmo1,84.7% )〇
[0378]{Mo36},反應編號 46 (eF)由 2. 5M的Na2Mo04 (3. 125mL)和 5. 0M的HC1 (3. 125mL) 構成,并在靜置2天后產生大的無色柱狀單晶和分支聚集的{M〇36}(晶胞匹配)(1. 25g, 0. 185mmol,85. 2% )〇
[0379]{Mol54},反應編號 25(cE)由H20(2. 5mL)、2. 5M的Na2Mo04(l. 125mL)、0? 25M的 Na2M〇04(l. 125mL)和5.0M的HCl(1.5mL)構成,并靜置2天后產生大的黑藍色方形單晶 {Mol54}(晶胞匹配)(221mg,7. 17X10-3mmol,39.0% )。
[0380] {Mol54},反應編號 35(dE)由H20(l. 25mL)、2. 5M的Na2Mo04(l. 5mL)、0. 25M的 Na2M〇04(l. 5mL)和5. 0M的HC1 (2.OmL)構成,并在靜置2天后產生大的黑藍色方形單晶 {Mol54}(晶胞匹配)(297mg,9.63X10-3mmol,39.3% )。
[0381]{Mo154},反應編號 45(eE)由 2. 5M的Na2Mo04(l. 875mL)、0? 25M的 Na2M〇04 (1. 875mL)和5. 0M的HC1 (2. 5mL)構成,并在靜置2天后產生大的黑藍色方形單晶 (加少量的粉末沉淀物){Mol54}(晶胞匹配)(368mg,1. 19X10-2mmol,38. 9% )。
[0382] {Mol32},反應編號 29(cl)由H20(2. 5mL)、2. 5M的Na2Mo04(0. 25mL)、0. 23M的 N2H4 .HSOMO. 5mL)、50%AcOH(l. 5mL)和 4. 0M的AcO(NH4) (1. 5mL)構成,并在靜置 4 天后 產生小的棕色立方單晶{Mol32}(晶胞匹配)(61mg,2. 13X10-3mmol,45.0% )。
[0383]{Mol32},反應編號 39(dl)由H20(l. 25mL)、2. 5M的Na2Mo04(0. 333mL)、0? 23M的 N2H4 .HSOMO. 667mL)、50%AcOH(2.OmL)和 4. 0M的AcO(NH4) (2.OmL)構成,并在靜置 4 天 后產生小的棕色立方單晶{Mol32}(晶胞匹配)(87mg,3.04X10-3,48.2% )。
[0384]{M〇102},反應編號 29(cl)由H20(2. 5mL)、2. 5M的Na2Mo04(0. 375mL)、0? 25M的 Na2S204 (0. 375mL)和1. 0M的H2S04 (3.OmL)構成,并在靜置2周后產生大的黑藍色方形單 晶{M〇102}(晶胞匹配)(5. 2mg,2. 345X10-4mmol,2. 5% )。
[0385]{Mo368},反應編號 28 (cH)由H20 (2. 5mL)、2. 5M的Na2Mo04 (0? 562mL)、0? 25M的 Na2S204(0. 562mL)和1. 0M的H2S04(2. 625mL)構成,并在靜置2周后產生小的黑藍色長六 邊形單晶{Mo368}(晶胞匹配)(12mg,1.5X10-4mmol,3.9% )。
[0386]平行UV-vis分析的{Mol54}
[0387] 用新鮮的去離子水(3mL)稀釋{M〇154}發現陣列所收集的每種反應物的等分試樣 (0. 2mL),并立即測量UV光譜。50個光譜的完整數據集隨后被用于編匯本文所示的三維光 譜。
[0388] 分析
[0389] X射線衍射結構分析和結晶學數據:選擇適用的單晶并用Fomblin油安裝到薄玻 璃纖維的端部。在150K處以增強的X射線束[AMo-Ka=0.71073A,石墨單色化]在 布魯克APEXII類星體X射線衍射儀上測量化合物4和8的X射線衍射強度數據。使用Apex2軟件包執行數據還原并通過WinGX使用SHELXS-97和SHELXL-97進行結構解析和細 化。使用多方面結晶模型的分析數字吸收校正應用入射和衍射光束吸收影響的更正。
[0390] 在{M〇102}的晶體結構中,所述Mo原子的位置相當明確地限定了硫酸鹽配體的位 置失調。含氧的(0XO)和團簇上的硫酸鹽配體、溶劑分子和Na原子很難單獨由結晶完全溶 解。因此,最后的分子式已通過元素分析、熱重分析和結晶學的組合來確定。由于該結構的 大溶劑含量,反射數據是微弱的,這引起了若干軟件驗證(checkcif)警報。在多個批次中 已幾次收集數據,而且結構是非常良好限定的和可重復的。
[0391] 在{Mn5}中,團簇上的所有原子僅在溶劑部分中被非常良好的限定為無序,而主 要結構是非常良好限定的。整個化合物分子式主要由結晶學和CHN分析確定。執行價鍵計 算以確定Mn中心的氧化態。
[0392]X-衍射數據
[0393]H716Mol02Nal20688Sl,Mr= 22176. 2gmol-l;晶體尺寸 0? 09X0. 08X0. 04mm3 ;六 方晶系,空間群,R_3m,a= 32. 2189(13),c= 54. 059(2)A,V= 48598(4)A3,Z= 3, T= 150K,P計算=2. 273gcnT3,y(MoKa) = 2. 078mm\測量到 113168 反射,在所有的計 算中使用的唯一的10858 (積分電阻Rint= 0. 177);使用WINGX進行結構解析和細化。最 后R1 = 0? 121 和wR2 = 0? 389 (所有數據)。
[0394] C60H78Mn5N6021,Mr= 1493.gSgmor1;晶體尺寸 0? 30X0. 10X0. 04mm3;斜 方晶系,空間群,Pca21,a= 22. 3613 (3),b= 15. 2985 (3),c= 42. 4185 (7)人,V= 14511. 1 (4)A3,Z= 8,T= 150K,p計算=1. 368gcnT3,y(MoKa) = 〇? 917mm_l,測量 到55250反射,在所有的計算中使用的唯一的22958(Rint= 0. 054);使用5WINGX進行結 構解析和細化。最后R1 = 〇. 065和wR2 = 0. 188 (所有數據)。
[0395] 化合物的元素分析-計算值(實測值)
[0396][Mn30 (C9H9N02) 3 (0H2) 3 (C104) ],C39. 36 (39. 53),H4. 04 (4. 01),N5. 10 (5. 13);
[0397][Mn30 (C9H9N02) 3 (C9H13N) 3 (C104],C55. 18 (55. 19),H5. 66 (5. 68),N7. 15 (7. 19);
[0398][Mn502 (C9H9N02) 6 (CH30) (H20) 3],C48. 19 (47. 24),H4. 63 (4. 24),N6. 13 (5. 94);
[0399][Mn602 (C9H9N02) 6 (C5H902) 2 (H20) 6],C46. 56 (46. 99),H5. 13 (4. 62), N5. 09(5. 15) 〇
[0400] 產量
[0401]化合物1至5的晶體的制備為所用流速到生成溶液提供了直接的連接,其中,目標 化合物從該溶液中結晶出。因此,泵可隨后被編程以在這些速率下以重復的方式運行,收集 每個所期望溶液組合物的多個批次,從而直接擴增規模生產每種目標產物。
[0402]用于化合物1-3所收集的結晶的多個批次里,所獲得的結晶物質的產量在在每個 批次設置中始終保持高水平。全部10個反應的來自條件36(dF)的重復批次的{M〇36}的 平均產量為78. 7±5. 3%,全部10個反應的來自條件25 (cE)的重復批次的{Mol54}的平均 產量為39. 9±2. 8%,全部10個反應的來自條件29 (cl)的重復批次的{Mol32}的平均產量 為49.4±4.4%。這與文獻(參見(&)1叩118等,化學通訊 2008,45,5924-5926;〇3)1叩118 等,道爾頓匯刊 2009,42,9157-9168 ;(c)Inglis等,道爾頓匯刊 2009,18, 3403-3412 ;(d) Kozoni等,道爾頓匯刊2009,42,9117-9119)中之前所報道的單批次程序一致。單獨的批次 產量示于圖15-17。
[0403] 配位化合物
[0404] 為了進一步證明組合發現和擴大規模的方法來合成的一般范圍,以一系列配位化 合物為目標。所述化合物選自以下形式:Mn30 (Et-sao) 3 (MeOH) 3 (C104) 6、Mn30 (Et-sao) 3(tBu Py) 3 (C104) 7、Mn502 (Et-sao) 6 (MeO) (H20) (MeOH) 28、和Mn602 (Et-sao)6 (Piv) 2 (MeOH) 69。由于已 知肟系{Mn3}到{Mn6}簇能展示單分子磁體(SMM)性質,這些化合物因為它們令人關注的 磁性能因而是值得注意的(參見仏)11^118等,化學通訊2008,45,5924-5926;〇3)1叩118 等,道爾頓匯刊 2009,42,9157-9168 ;(c)Inglis等,道爾頓匯刊 2009,18, 3403-3412 ;(d) Kozoni等,道爾頓匯刊2009,42,9117-9119)。SMM的合成和物理分析是配位化學中深入 研宄的區域,因為這些材料可在信息存儲、分子自旋電子學、量子計算和磁制冷中具有潛在 的應用(參見(a)博加尼(Bogani)等,自然-材料學2008, 7,179-186 ; (b)埃萬杰利斯蒂 (Evangelisti)等,材料化學雜志2006,16,2534-2549 ;(c)鄭(Zheng)等,美國化學會志 2012,134,1057-1065;(d)洛伊恩貝格爾(Leuenberger)等,自然 2001,410, 789-793 ;(e) 萊曼(Lehmann)等,自然-納米技術2007, 2, 312-317 ;(f)凱若堤絲(Karotsis)等,美國化 學會志2010,132,12983-12990)。然而,就多金屬氧酸鹽(P0M)來說,這一增加的關注并沒 有導致標準臺式批處理過程外的新合成方法的開發,盡管SMM發現和合成擴增scaleup是 阻止更廣泛地開發并研宄這種系統的主要瓶頸。
[0405] 所使用的流動化學系統,包括泵和管,仍保持與先前的P0M實施例不變,除了P0M 組(即化學輸入)被替換為與不同的SMM合成相關的組(參見圖5)。選擇用于SMM合成 的試劑組包括用于稀釋的試劑級甲醇;作為Mn源的MeOH中的0. 5M的Mn(C104) 2 ? 6H20 ; 作為基質的MeOH中的0. 5M的三乙胺(TEA);以及MeOH中的0. 25M的乙基水楊酸肟(ethyl salicyloxime) (Et-saoH2)、MeOH中的 1. 5M的 4-叔丁基吡啶(tBuPy)、MeOH中的 0? 125M 的叔戊酸(Piv)和作為配位體的MeOH中的0. 125M的2-羥甲基吡啶(HMP)。類似于POM基 的工藝流程,以直線向前且快速的方式獲得配位簇的家族。
[0406]Mn30 (Et-sao) 3 (MeOH) 3 (C104)
[0407] 為了掃描關于SMM化合物Mn30(Et-sao)3(MeOH)3(C104) (6)的反應參數,應用了 類似于POM發現的掃描程序。起始點(反應編號1,aA)設定為初始稀釋比8 :2(即80%MeOH和20 %試劑溶液,以體積計),Mn對TEA的比例以體積計設定為恒定的1 :1比例,且 £1:-83〇112配位體初始設定為0%?!?:-83〇112含量,相對于猛,第一行以體積計以10%的增 量提高到90%。陣列中的第二行(行b)以稀釋比設定為6:4和Et-saoH2含量復位為0% 開始。然后Et-saoH2相對于TEA和Mn的比例橫跨陣列的每一行隨著稀釋因子沿著列減小 而增加。令人驚訝地,陣列中50個反應的幾乎一半在靜置4至5天后導致深色正方形/矩 形塊狀晶體的形成(通過晶胞檢查和CHN元素分析表征為化合物6)。由于來自陣列的大量 的成功結晶,基于每種反應的理論Mn含量計算產物的產量分布圖(見圖6)。產量分布圖表 的檢查示出了產物產量隨濃度增加的總趨勢,但僅當配位體對Mn的比例維持在1 :1時。這 與產物結構一致,與最初報道的批次制備的條件一致(參見Inglis等,化學通訊2008,45, 5924-5926)〇
[0408] 其他團簇
[0409] 為了延伸團簇工藝流程,創建類似的流動化學系統用于化合物7, Mn30 (Et-sao) 3 (tBuPy) 3 (C104),化合物 8,Mn502 (Et-sao) 6 (MeO) (H20) (MeOH) 2,和化合物 9, Mn602 (Et-sao)6(Piv)2(MeOH) 6 〇
[0410]對于化合物7,起始點(反應編號1,aA)設定為初始稀釋比8:2 (即80 %MeOH和 20%試劑溶液,以體積計),Et-saoH2對Mn和TEA的比例設定為恒定的2 :1 :1 (體積比), 配位體相對于Mn的量初始為0%。tBuPy量(以體積計,相對于Mn)和稀釋比的變化隨后 導致陣列輸出的若干反應中化合物7的成功結晶。
[0411] 化合物8和9通過其他配位體源相對于Et-saoH2、Mn和TEA輸入的變化類似地被 獲得。
[0412] 結論
[0413] 以上描述的是用于無機簇的分子發現的流動化學系統。該系統采用了化學輸入試 劑溶液的流速的自動調整。該系統也允許期望產物在確定后立即擴大規模。
[0414] 作為直接可擴展反應條件的自動發現概念的初步證明,合成了精選的極具挑戰性 的納米級聚氧鉬酸鹽結構。應用合成方法以獲得小家族的肟基MnSMM,進一步證明了可能 擴展的范圍和在整個配位化學領域中這項技術的使用。在團簇合成中使用這種方法的能力 證明了這種方法在革新方式中的潛能,這種方式為復雜超分子和超分子系統被發現并且它 們的合成被優化的方式。如本文所述以及下面所例舉的,采用這種技術,與在線基于溶液的 分析技術一起(參見(a)Lange等,化學科學2011,2, 765-769 ;(b)McMullen等,德國應用化 學 2010,49, 7076-7080 ;(c)帕羅特(Parrott)等,德國應用化學 2011,50, 3788-3792 ;(d) 拉希德(Rasheed)等,德國應用化學2011,50, 357-358 ;(e)梅拉斯(Miras)等,科學2010, 327,72-74),產生能夠發現、優化和規?;谕a物的合成的完全自動化的反應設置,如無 機納米材料系統和復雜的有機反應系統。
[0415]自組裝納米團簇
[0416] 下面描述的是用于以最少的人工輸入制備自組裝納米團簇的工藝流程。使用計算 機控制的進化算法是進化方式中自組裝納米結構的發展的關鍵促成技術。從隨機的基礎開 始,且沒有任何之前的信息,系統遵循"適者生存"的機制朝向滿足用戶要求的產物進化。作 為概念驗證,本發明人已開發出一種設置,在該設置中,由基于單純形法的算法控制的全自 動系統能夠以最少的人類互動合成兩種不同的復雜POM。
[0417] 原位分析技術已被開發以監測反應產物混合物,為以進化算法操作的控制系統提 供反饋,其中,控制系統能夠決策指導后續制備。對應于自組裝各化合物的反應條件的化學 適應度圖貌已被確定。這被認為是進化算法已被用來指導自組裝納米材料合成的工藝流程 的第一個實施例。
[0418] 在本實施例中,示出了使用計算機控制反應系統以選擇性由其他可能性的龐大 組合庫中產生兩種不同的復雜的自組裝納米結構材料是可能的,如圖20所示。在這個 系統中,已經使用最小的人力輸入合成兩種多金屬氧酸鹽(P0M),即大的鉬輪{Mo154}和 Keplerate型球{Mo132} 〇
[0419] 在不同的反應設置中,應用基于指導的內德-米德單純形算法同時優化由多金屬 氧酸鹽的基礎材料構成的三個和四個參數,以選擇性地產生每一種化合物。原位UV-Vis光 譜和pH測量被用來監測反應的進展。所獲得的數據用于計算進化的每個循環的適應度,且 將這輸入到算法以朝著期望的產物智能進化。
[0420] 輪的適應度函數在pH為1且顏色是藍色時是最佳的,并且球的適應度函數在pH 為4且顏色為棕色時是最佳的。將兩個參數標準化并匯總,以確認單目標優化問題。通過 DLS和拉曼光譜的附加表征驗證了實驗結果。流動系統設置的示意圖示于圖19。
[0421] 目標
[0422] 與自然進化并行的是,系統中染色體包括四個參數,或者基因。這些參數包括合成 不同產物所需的四個化學輸入,即鉬、酸、還原劑和緩沖液。Na2Mo04 *2H20的水溶液被用作 鉬源;Na2S204和肼被用作還原劑。pH用HC1和通過混合AcOH和NH40Ac形成的緩沖液來 調節。目標多金屬氧酸鹽為 10Nal5[MoVI126MoV280462H14(H20)70]0. 5[M0VI124M0V28045 7H14 (H20) 68] 0? 5 ?約 400H20,簡稱為{Mol54},和 11 (NH4) 42 [M0VI72M0V600372 (CH3C00) 30 ( H20)72] ?約 300H20 ?約 10CH3C00NH4,簡稱為{Mol32}(見圖 7)。
[0423] 工藝流程步驟
[0424] 最初,隨機量的化學輸入在反應空間混合。加入速度與引進的體積有關,以確保所 有的試劑同時混合,消除混合的問題。這個過程重復N+1次(其中,N為化學輸入的數目, 即泵的數目)。然后,系統被允許決定被加入到反應空間的試劑的量。每個泵被允許提供任 何反應混合物、從0到5mL的試劑的任何體積。這可以被認為是進一步的且進入系統的物 理輸入。
[0425] 表1-P0M合成所采用的不同的實驗設置
[0426]
【權利要求】
1. 一種用于生成具有滿足或超出用戶規范的一個或多個特征的產物的工藝流程,所述 工藝流程包括以下步驟,從而確定滿足或超出所述用戶規范的一種或多種產物: (i)提供: (A) 用戶規范,所述用戶規范為期望產物具有的一個或多個特征; (B) 流動化學系統,其中,所述系統包括一系列與反應空間流體連通的化學輸入,且所 述系統可選地包括一個或多個物理輸入,其中,所述物理輸入可輸送至一個或多個化學輸 入和/或可輸送至反應空間; (C) 分析系統,所述分析系統適合于與流動化學系統相互作用,其中,所述分析系統用 于測量產物的一個或多個特征; (D) 控制系統,所述控制系統適合于控制將化學和物理輸入輸送至反應空間,并適合于 將分析系統測量的一個或多個特征與所述用戶規范相對比,其中,所述控制系統提供有用 于選擇化學和物理輸入的組合的遺傳算法; (ii )選擇化學輸入的第一組合,可選地選擇化學輸入連同物理輸入的第一組合,并將 那些輸入供應給所述反應空間,從而生成第一產物; (iii)分析所生成的產物的一個或多個特征; (iv )將所述一個或多個特征與所述用戶規范對比; (v )允許所述遺傳算法選擇化學輸入的第二組合,可選地選擇化學輸入連同物理輸 入的第二組合,其中,所述第二組合不同于所述第一組合,并將那些輸入供應給所述反應空 間,從而生成第二產物; (vi) 分析所生成的第二產物的一個或多個特征; (vii) 將所生成的一個或多個特征與所述用戶規范對比; (viii) 對于化學和/或物理輸入的進一步的單獨組合重復步驟(v )至(vii),其中, 每個進一步的組合由遺傳算法選擇,以提供產物陣列, 其中,所述流動化學系統連續操作以提供第一、第二和進一步的產物。
2. 根據權利要求1所述的工藝流程,進一步包括步驟(ix ),所述步驟(ix )產生更多 量的滿足或超出所述用戶規范的產物。
3. 根據權利要求1或2所述的工藝流程,其中,所述遺傳算法選擇化學輸入的第一組 合。
4. 根據前述任一權利要求所述的工藝流程,其中,化學和物理輸入在組合中可供選擇。
5. 根據前述任一權利要求所述的工藝流程,其中,化學輸入的數量為五個或更多。
6. 根據權利要求4或5所述的工藝流程,其中,所述物理輸入包括反應時間、化學輸入 的濃度、和化學輸入的比例。
7. 根據前述任一權利要求所述的工藝流程,其中,用于測量的特征為產物的物理性質。
8. 根據權利要求7所述的工藝流程,其中,所述物理性質選自包括下述性質的組: 光學性質, 質量性質, 電化學性質,和 流變性質。
9. 根據權利要求7所述的工藝流程,其中,所述物理性質為光學性質。
10. 根據前述任一權利要求所述的工藝流程,其中,所述產物選自包括多金屬氧酸鹽、 配位簇合物、納米顆粒、單分子磁體、量子點、染料、電子材料、藥物組合物、個人保健產品和 生物活性劑、可選地進一步包括聚合物或有機分子的組。
11. 根據權利要求10所述的工藝流程,其中,所述產物為多金屬氧酸鹽。
12. -種用于生成一方法的工藝流程,所述方法產生產物,所述方法具有滿足或超出用 戶規范的一個或多個參數,所述工藝流程包括以下步驟,從而確定滿足或超出所述用戶規 范的一種或多種方法: (i)提供: (A) 用戶規范,所述用戶規范為所述方法期望具有的一個或多個特征; (B) 流動化學系統,其中,所述系統包括一系列與反應空間流體連通的化學輸入,且所 述系統可選地包括一個或多個物理輸入,其中,所述物理輸入可輸送至一個或多個化學輸 入和/或可輸送至反應空間; (C) 分析系統,所述分析系統適合于與所述流動化學系統相互作用,其中,所述分析系 統用于測量所述方法或所述產物的一個或多個特征; (D) 控制系統,所述控制系統適合于控制將化學和物理輸入輸送至反應空間,并適合于 將分析系統測量的一個或多個特征與所述用戶規范相對比,其中,所述控制系統提供有用 于選擇化學和物理輸入的組合的遺傳算法; (ii )選擇化學和物理輸入的第一組合,并將那些輸入供應給所述反應空間,從而生成 產生所述產物的第一方法; (iii)分析所生成的方法和/或產物的一個或多個特征; (iv )將所述一個或多個特征與所述用戶規范對比; (v )允許所述遺傳算法選擇化學和/或物理輸入的第二組合,其中,所述第二組合不 同于所述第一組合,并將那些輸入供應給所述反應空間,從而生成產生產物的方法; (vi)分析所生成的方法和/或產物的一個或多個特征; (ix )將所生成的一個或多個特征與所述用戶規范對比; (x )對于化學和/或物理輸入的進一步的單獨組合可選地重復步驟(v )至(vii)。
【文檔編號】C40B60/08GK104507564SQ201380039456
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2013年5月24日 優先權日:2012年5月25日
【發明者】勒羅伊·克羅寧 申請人:格拉斯哥大學行政評議會