專利名稱：一種制備鹽酸青藤堿的方法
技術領域：
本發明涉及一種鹽酸青藤堿的制備方法，具體涉及一種滲漉法提取青風藤中有效成分鹽酸青藤堿的方法。
背景技術：
青風藤是傳統常用中藥，為防已科植物青藤及毛青藤的干燥藤莖，早在《本草綱目》中就有記載，現收載于《中華人民共和國藥典》2010年版，具有祛風、通經絡、利小便之功效，用于治療風濕痹痛、關節腫脹、麻痹瘙癢，還有抗心率失常和降壓等作用。青風藤中主要成分是生物堿，目前已發現的成分有青藤堿(Sinomenine)，異青藤堿(Igoginomenine)，華青藤堿(SinoAcutine)，短青藤次堿(Acutumidine)，尖青藤堿 (Sinaetine)及雙青藤堿(Diginomenine)，乙基青藤堿(ethylsinomenine)、四氫表小檗堿 (sinactine)、四氫表小檗堿、蝙蝠葛波酚堿、蝙蝠葛寧、四氫巴馬亭等。青藤堿(Sinomenine)是青風藤中提取的一種生物堿單體，是青風藤發揮鎮痛、抗炎作用的主要有效成分，最早由Ishiwari等從日本青風藤中分離得到。20世紀60年代我國學者朱任宏從國產青風藤中也發現青藤堿。臨床上常用其鹽酸鹽制劑如正清風痛寧片、 正清風痛寧緩釋片、正清風痛寧注射液，用于治療風濕性、類風濕性關節炎，治療強直性脊椎炎、心律失常等，療效顯著。目前工業生產鹽酸青藤堿多采用堿化水提取工藝，其為在青風藤中加入水及一定量熟石灰，堿化一段時間，然后加入一定量工業苯，于水浴中回流提取，最后酸化、靜置、析
曰
曰曰ο目前文獻有報道介紹青藤堿的提取和純化方法，青風藤稀硫酸滲漉液，以石灰水調PH值9，苯在50°C進行逆流萃取，苯提取液以1 %鹽酸進行反逆流萃取，活性炭脫色，結晶在熱水中進行重結晶，得純品。(陳玉昆《中藥提取工藝學》，1992)這幾種方法均使用毒性很大的苯作為提取溶劑，苯為I類有毒溶劑，對人體的毒害以血液系統和神經衰弱癥候群為主，表現為血白細胞、血小板和紅細胞減少、頭暈、頭痛、 記憶力下降、失眠等。嚴重者可發生再生障礙性貧血，甚至白血病、死亡，在制藥行業已被禁用。而且苯的回收較為繁鎖，排放難達到環保要求。因而在中藥提取中用不含苯的原料取代含苯的原料是預防苯中毒的關鍵。

發明內容
本發明提供了一種鹽酸青藤堿的制備方法。本發明目的是通過如下技術方案實現的A、制備鹽酸青藤堿粗品1、提取青風藤粗粉100 1000重量份，用60 1000體積份的0. 1 lmol/L HCl 潤濕0. 5 8小時，裝滲漉筒，再加入0. 1 lmol/L HCl使液面蓋住藥粉2cm，浸漬6 48 小時后，按2 6ml/min的速度開始滲漉，6 M小時后停止滲漉，得滲漉液，備用；
2、萃取將上述滲漉液加入石灰乳調pH至10. 5 12. 0,濾過，濾液加鹽酸調pH 至7. 0 9. 5，用氯仿萃取2 5次；合并氯仿層用水洗至中性，加3% 6%重量倍的無水 Na2SCM脫水，減壓濃縮回收氯仿；3、結晶濃縮液滴入6mol/L HCl調pH至2 4，攪拌至上浮固體物分散，冷藏，抽濾，棄去濾液，60°C 70°C烘干濾餅，得黃色鹽酸青藤堿粗品；B、鹽酸青藤堿精制工藝取鹽酸青藤堿粗品5 10重量份，用30 120體積份的10 95 %乙醇或純化水加熱回流至完全溶解，加入4%重量倍的活性炭，保溫回流10 30分鐘，趁熱濾過，濾液濃縮，冷卻、析晶，過濾，用95%的乙醇清洗濾餅至濾液無色，得鹽酸青藤堿。本發明鹽酸青藤堿的制備方法可以優選為A、制備鹽酸青藤堿粗品1、提取青風藤粗粉500重量份，用500體積份的0. 5mol/L HCl潤濕2小時，裝滲漉筒，再加入0. 5mol/L HCl使液面蓋住藥粉3cm，浸漬24小時后，按3ml/min的速度開始滲漉，15小時后停止滲漉，得滲漉液，備用；2、萃取將上述滲漉液加入石灰乳調pH至11. 6，濾過，濾液加鹽酸調pH至8，用氯仿萃取4次；合并氯仿層用水洗至中性，加3%重量倍的無水Na2SO4脫水，減壓濃縮回收氯仿；3、結晶濃縮液滴入6mol/L HCl調pH至3，攪拌至上浮固體物分散，冷藏，抽濾， 棄去濾液，65°C烘干濾餅，得黃色鹽酸青藤堿粗品；B、鹽酸青藤堿精制工藝取鹽酸青藤堿粗品7重量份，用60體積份的濃度為75 %的乙醇加熱回流至完全溶解，加入4%重量倍的活性炭，保溫回流20分鐘，趁熱濾過，濾液濃縮，冷卻、析晶，過濾，用 95%的乙醇清洗濾餅至濾液無色，得鹽酸青藤堿。本發明鹽酸青藤堿的制備方法還可以選優為A、制備鹽酸青藤堿粗品1、提取青風藤粗粉400重量份，用320體積份的0. 3mol/L HCl潤濕3. 5小時，裝滲漉筒，再加入0. 3mol/L HCl使液面蓋住藥粉如m，浸漬6小時后，按6ml/min的速度開始滲漉，8小時后停止滲漉，得滲漉液，備用；2、萃取將上述滲漉液加入石灰乳調pH至11. 3，濾過，濾液加鹽酸調pH至8. 5，用氯仿萃取2次；合并氯仿層用水洗至中性，加5%重量倍的無水Na2SO4脫水，減壓濃縮回收氯仿；3、結晶濃縮液滴入6mol/L HCl調pH至4，攪拌至上浮固體物分散，冷藏，抽濾， 棄去濾液，62°C烘干濾餅，得黃色鹽酸青藤堿粗品；B、鹽酸青藤堿精制工藝取鹽酸青藤堿粗品10重量份，用120體積份的95%乙醇加熱回流至完全溶解，加入4%重量倍的活性炭，保溫回流25分鐘，趁熱濾過，濾液濃縮，冷卻、析晶，過濾，用95%的乙醇清洗濾餅至濾液無色，得鹽酸青藤堿。本發明鹽酸青藤堿的制備方法還可以選優為A、制備鹽酸青藤堿粗品
1、提取青風藤粗粉200重量份，用900體積份的0. 2mol/L HCl潤濕3. 5小時，裝滲漉筒，再加入0. 8mol/L HCl使液面蓋住藥粉km，浸漬15小時后，按％il/min的速度開始滲漉，20小時后停止滲漉，得滲漉液，備用；2、萃取將上述滲漉液加入石灰乳調pH至11. 3，濾過，濾液加鹽酸調pH至9，用氯仿萃取2次；合并氯仿層用水洗至中性，加5%重量倍的無水Na2SO4脫水，減壓濃縮回收氯仿；3、結晶濃縮液滴入6mol/L HCl調pH至4，攪拌至上浮固體物分散，冷藏，抽濾， 棄去濾液，62°C烘干濾餅，得黃色鹽酸青藤堿粗品；B、鹽酸青藤堿精制工藝取鹽酸青藤堿粗品8重量份，用12體積份的50%乙醇或純化水加熱回流至完全溶解，加入4%重量倍的活性炭，保溫回流25分鐘，趁熱濾過，濾液濃縮，冷卻、析晶，過濾， 用95%的乙醇清洗濾餅至濾液無色，得鹽酸青藤堿。本發明鹽酸青藤堿的制備方法還可以優選為A、制備鹽酸青藤堿粗品1、提取青風藤粗粉800重量份，用300體積份的0. 8mol/L HCl潤濕1小時，裝滲漉筒，再加入0. 2mol/L HCl使液面蓋住藥粉5cm，浸漬36小時后，按5ml/min的速度開始滲漉，8小時后停止滲漉，得滲漉液，備用；2、萃取將上述滲漉液加入石灰乳調pH至11. 3，濾過，濾液加鹽酸調pH至7，用氯仿萃取5次；合并氯仿層用水洗至中性，加6%重量倍的無水Na2SO4脫水，減壓濃縮回收氯仿；3、結晶濃縮液滴入6mol/L HCl調pH至2，攪拌至上浮固體物分散，冷藏，抽濾， 棄去濾液，68°C烘干濾餅，得黃色鹽酸青藤堿粗品；B、鹽酸青藤堿精制工藝取鹽酸青藤堿粗品6重量份，用40體積份的80 %乙醇或純化水加熱回流至完全溶解，加入4%重量倍的活性炭，保溫回流15分鐘，趁熱濾過，濾液濃縮，冷卻、析晶，過濾，用 95%的乙醇清洗濾餅至濾液無色，得鹽酸青藤堿。上述鹽酸青藤堿的制備方法中的重量份與體積份的關系為g/ml的關系。本發明提供的滲漉法制備鹽酸青藤堿方法的優點在于操作簡單，提取過程不用加熱，均為冷處理；收率高，母液處理簡單；安全可靠，污染低，對環境保護起到積極的作用。


附圖1 0. lmol/L鹽酸提取2，4，6，10，12，24，觀，30，48小時后的紫外熒光薄層圖
譜及顯色薄層圖譜附圖2 :0. 3mol/L鹽酸提取2，4，6，10，12，24，觀，30，48小時后的紫外熒光薄層圖
譜及顯色薄層圖譜附圖3 0. 7mol/L鹽酸提取2，4，6，10，12，24，28，30，48小時后的顯色薄層圖譜附圖4 :1.0mol/L鹽酸提取2，4，6，10，12，24，28，30，48小時后的顯色薄層圖譜附圖5 0. 1,0. 3,0. 7,1. Omol/L濃度鹽酸提取12小時后的顯色薄層圖譜
附圖6 滲漉時間為2，4，6，10，12，14小時的顯色薄層圖譜附圖7 強堿液調pH為7，8，9，10，11的熒光及顯色薄層圖譜附圖8 用氯仿萃取1次、2次、3次、4次的萃取液熒光及顯色薄層色譜附圖9 滲漉液、強堿液、弱堿液、萃取液、精品、母液、精品熒光及顯色薄層色譜附圖10 鹽酸青藤堿對照品高效液相色譜圖附圖11 本發明制得的鹽酸青藤堿的液相色譜圖附圖12 本發明的薄層色譜圖，第1斑點為對照品，第2、3、4、5斑點分別為本發明的4個樣品。下述實驗例和實施例用于進一步說明但不限于本發明。實驗例一青風藤提取工藝研究1、試驗目的通過本試驗，確定本提取工藝的工藝參數，如浸漬時間、滲漉時間、萃取次數、pH調節范圍等，優化工藝。2、試驗材料2. 1原料陜西寶雞提供的青風藤2. 2 儀器滲漉筒；PHS-2F PH計上海精科電子儀器廠ZF-2型三用紫外儀上海安亭電子儀器廠RE-52A旋轉蒸發儀上海亞榮生化儀器廠SHB-3循環水多用真空泵鄭州杜甫儀器廠2. 3試劑鹽酸株洲石英化學有限公司氨水長沙市安泰精細化工實業有限公司氯仿國藥集團化學試劑有限公司硅膠G 青島海洋化工有限公司Ca (OH) 2、Na2S04、碘化鉍鉀稀溶液、乙醇等。2. 4檢測方法顯色薄層色譜薄層色譜條件固定相硅膠薄層板展開劑甲醇水氨水=8:1:1
顯色劑碘化鉍鉀稀溶液點樣量5ul3、方法3. 1鹽酸濃度及浸漬時間考察稱取4份過20目的青風藤粗粉，每份50g，分別裝入4個IOOml燒杯中；配制好 0. Imol/L、0. 3mol/L、0. 7mol/L、l. Omo 1/L鹽酸，用40ml上述濃度的鹽酸分別加入4個燒杯中潤濕0. 5小時，再往每個燒杯中加入同濃度的鹽酸50ml，浸漬，每2小時取樣分別取樣1次。判定依據1、分別按同一濃度、不同浸漬時間將樣品按時間順序點于同一薄層板上，與對照品斑點進行比較，主斑點最大的時間點為浸漬時間；2、將同一時間段、不同濃度的樣品按濃度順序點于同一薄層板上，以主斑點最大的濃度點為最佳濃度；3、若4個代表濃度的結果無顯著差異時，則表明0. 1 1. Omol/L的鹽酸均適合本提取。3. 2滲漉時間考察取3. 1所述確定的濃度的鹽酸作為溶劑，用160ml潤濕200g過20目的青藤堿粗粉0. 5小時，按上述確定的浸漬時間進行浸漬后，開始以2 3ml/min的速度進行滲漉，每2 小時進行一次取樣，將樣品點于同一薄層板上，當無青藤堿主斑點時，終止滲漉。確定為滲漉的終點時間。3·3ρΗ值范圍考察上述3. 2得到的滲漉液用石灰水調節ρΗ值到11以上過濾后，分取5份50ml滲漉液，每份用鹽酸反調至不同PH值后用16ml氯仿分別萃取，取萃取液，點于同一薄層板上，以含雜質斑點最少，主斑點最大的PH值點為最佳ρΗ值調節范圍。3. 4萃取劑用量及次數考察取上述3. 3過濾后的滲漉液，調ρΗ至3. 3確定的最佳ρΗ值，采用氯仿進行萃取， 按首次1/2滲漉液體積，以后每次1/3滲漉液體的用量進行萃取，每次萃取后取萃取液，樣品點于同一薄層板上，當無青藤堿斑點時，中止萃取，確定該用量及次數為本工藝參數。3. 5指紋圖譜考察按上述3. 1,3. 2,3. 3,3. 4確定好的參數進行提取青風藤粗粉200g，分別于滲漉、 堿化過濾、酸水反調、萃取、酸化析晶、精制等工藝階段取滲漉液、強堿液、弱堿液、萃取液、 粗品、母液、精品，樣品點于同一薄層板上，分析。3. 6薄層色譜點板分別用5ul點樣毛細管取上述試驗的樣品5ul，按順序點于硅膠G薄層板上。4、結果4. 1鹽酸濃度的選擇及浸漬時間的確定，見表一和附圖1至附圖5。表一不同濃度的溶劑提取在不同時間的薄層情況
權利要求
1.一種鹽酸青藤堿的制備方法，其特征在于該方法為A、制備鹽酸青藤堿粗品(1)提取青風藤粗粉100 1000重量份，用60 1000體積份的0.1 lmol/L HCl 潤濕0. 5 8小時，裝滲漉筒，再加入0. 1 lmol/L HCl使液面蓋住藥粉2cm，浸漬6 48 小時后，按2 6ml/min的速度開始滲漉，6 M小時后停止滲漉，得滲漉液，備用；(2)萃取將上述滲漉液加入石灰乳調pH至10.5 12. 0，濾過，濾液加鹽酸調pH至 7. 0 9. 5，用氯仿萃取2 5次；合并氯仿層用水洗至中性，加3% 6%重量倍的無水 Na2SCM脫水，減壓濃縮回收氯仿；(3)結晶濃縮液滴入6mol/LHCl調pH至2 4，攪拌至上浮固體物分散，冷藏，抽濾， 棄去濾液，60°C 70°C烘干濾餅，得黃色鹽酸青藤堿粗品；B、鹽酸青藤堿精制工藝取鹽酸青藤堿粗品5 10重量份，用30 120體積份的10 95%乙醇或純化水加熱回流至完全溶解，加入4%重量倍的活性炭，保溫回流10 30分鐘，趁熱濾過，濾液濃縮，冷卻、析晶，過濾，用95 %的乙醇清洗濾餅至濾液無色，得鹽酸青藤堿。
2.如權利要求1所述的鹽酸青藤堿的制備方法，其特征在于該方法為A、制備鹽酸青藤堿粗品(1)提取青風藤粗粉500重量份，用500體積份的0.5mol/L HCl潤濕2小時，裝滲漉筒，再加入0. 5mol/L HCl使液面蓋住藥粉3cm，浸漬M小時后，按3ml/min的速度開始滲漉，15小時后停止滲漉，得滲漉液，備用；(2)萃取將上述滲漉液加入石灰乳調pH至11.6，濾過，濾液加鹽酸調pH至8，用氯仿萃取4次；合并氯仿層用水洗至中性，加3%重量倍的無水Na2SO4脫水，減壓濃縮回收氯仿；(3)結晶濃縮液滴入6mol/LHCl調pH至3，攪拌至上浮固體物分散，冷藏，抽濾，棄去濾液，65°C烘干濾餅，得黃色鹽酸青藤堿粗品；B、鹽酸青藤堿精制工藝取鹽酸青藤堿粗品7重量份，用60體積份的濃度為75%的乙醇加熱回流至完全溶解， 加入4%重量倍的活性炭，保溫回流20分鐘，趁熱濾過，濾液濃縮，冷卻、析晶，過濾，用95% 的乙醇清洗濾餅至濾液無色，得鹽酸青藤堿。
3.如權利要求1所述的鹽酸青藤堿的制備方法，其特征在于該方法為A、制備鹽酸青藤堿粗品(1)提取青風藤粗粉400重量份，用320體積份的0.3mol/L HCl潤濕3. 5小時，裝滲漉筒，再加入0. 3mol/L HCl使液面蓋住藥粉如m，浸漬6小時后，按6ml/min的速度開始滲漉，8小時后停止滲漉，得滲漉液，備用；(2)萃取將上述滲漉液加入石灰乳調pH至11.3，濾過，濾液加鹽酸調pH至8. 5，用氯仿萃取2次；合并氯仿層用水洗至中性，加5%重量倍的無水Na2SO4脫水，減壓濃縮回收氯仿；(3)結晶濃縮液滴入6mol/LHCl調pH至4，攪拌至上浮固體物分散，冷藏，抽濾，棄去濾液，62°C烘干濾餅，得黃色鹽酸青藤堿粗品；B、鹽酸青藤堿精制工藝取鹽酸青藤堿粗品10重量份，用120體積份的95%乙醇加熱回流至完全溶解，加入4%重量倍的活性炭，保溫回流25分鐘，趁熱濾過，濾液濃縮，冷卻、析晶，過濾，用95%的乙醇清洗濾餅至濾液無色，得鹽酸青藤堿。
4.如權利要求1所述的鹽酸青藤堿的制備方法，其特征在于該方法為A、制備鹽酸青藤堿粗品(1)提取青風藤粗粉200重量份，用900體積份的0.2mol/L HCl潤濕3. 5小時，裝滲漉筒，再加入0. 8mol/L HCl使液面蓋住藥粉km，浸漬15小時后，按％il/min的速度開始滲漉，20小時后停止滲漉，得滲漉液，備用；(2)萃取將上述滲漉液加入石灰乳調pH至11.3，濾過，濾液加鹽酸調pH至9，用氯仿萃取2次；合并氯仿層用水洗至中性，加5%重量倍的無水Na2SO4脫水，減壓濃縮回收氯仿；(3)結晶濃縮液滴入6mol/LHCl調pH至4，攪拌至上浮固體物分散，冷藏，抽濾，棄去濾液，62°C烘干濾餅，得黃色鹽酸青藤堿粗品；B、鹽酸青藤堿精制工藝取鹽酸青藤堿粗品8重量份，用100體積份的50%乙醇或純化水加熱回流至完全溶解， 加入4%重量倍的活性炭，保溫回流25分鐘，趁熱濾過，濾液濃縮，冷卻、析晶，過濾，用95% 的乙醇清洗濾餅至濾液無色，得鹽酸青藤堿。
5.如權利要求1所述的鹽酸青藤堿的提取方法，其特征在于該方法為A、制備鹽酸青藤堿粗品(1)提取青風藤粗粉800重量份，用300體積份的0.8mol/L HCl潤濕1小時，裝滲漉筒，再加入0. 2mol/L HCl使液面蓋住藥粉5cm，浸漬36小時后，按5ml/min的速度開始滲漉，8小時后停止滲漉，得滲漉液，備用；(2)萃取將上述滲漉液加入石灰乳調pH至11.3，濾過，濾液加鹽酸調pH至7，用氯仿萃取5次；合并氯仿層用水洗至中性，加6%重量倍的無水Na2SO4脫水，減壓濃縮回收氯仿；(3)結晶濃縮液滴入6mol/LHCl調pH至2，攪拌至上浮固體物分散，冷藏，抽濾，棄去濾液，68°C烘干濾餅，得黃色鹽酸青藤堿粗品；B、鹽酸青藤堿精制工藝取鹽酸青藤堿粗品6重量份，用40體積份的80%乙醇或純化水加熱回流至完全溶解， 加入4%重量倍的活性炭，保溫回流15分鐘，趁熱濾過，濾液濃縮，冷卻、析晶，過濾，用95% 的乙醇清洗濾餅至濾液無色，得鹽酸青藤堿。
全文摘要
本發明提供一種鹽酸青藤堿的制備方法。包括制備鹽酸青藤堿粗品及精制工藝。本發明制備方法為取青風藤粗粉加HCL潤濕、滲漉，滲漉液經過萃取、結晶得鹽酸青藤堿粗品；取鹽酸青藤堿粗品，加乙醇或純化水加熱回流至溶解、加入活性炭，濾過、冷卻、析晶、過濾，乙醇清洗濾餅至濾液無色，得鹽酸青藤堿。本發明操作簡單，提取過程不用加熱，均為冷處理；收率高，母液處理簡單；安全可靠，污染低，僅采用了無機的酸堿及少量二級毒性溶劑，對環境保護起到積極的作用。
文檔編號C07D221/28GK102399187SQ20111036188
公開日2012年4月4日 申請日期2011年11月15日 優先權日2011年11月15日
發明者仇萍, 唐順之, 彭祖仁, 文迎藝, 滕健 申請人:湖南正清制藥集團股份有限公司, 長沙原道醫藥科技開發有限公司