專利名稱：非對(duì)映體鹽結(jié)晶拆分鄰氯扁桃酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種利用手性拆分劑和成核抑制劑制備單一構(gòu)型鄰氯扁桃酸的拆分方法。
背景技術(shù)：
鄰氯扁桃酸是一種重要的醫(yī)藥和染料合成中間體，在生物和化學(xué)合成中有著廣泛的應(yīng)用，光學(xué)活性的鄰氯扁桃酸是合成許多手性藥物的重要中間體。R-鄰氯扁桃酸用于制備抗血小板凝聚的藥物氯吡格雷，氯吡格雷的化學(xué)名為(+)-(5·)-α - (2-氯苯基)-6，7- 二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5 (4H)-乙酸甲酯，臨床上用于預(yù)防心肌梗塞、中風(fēng)或有外周動(dòng)脈疾病史患者的動(dòng)脈粥狀樣硬化，與其它幾種應(yīng)用比較廣泛的血小板抑制劑(阿司匹林、噻氯匹定等)相比較，作用強(qiáng)度和耐受性高于噻氯匹定，而與阿司匹林的總體耐受性相似，副作用也較其它幾種血小板抑制劑更小。隨著氯吡格雷的成功以及鄰氯扁桃酸用途的進(jìn)一步開發(fā)，(R)-鄰氯扁桃酸的消費(fèi)量日益增加，市場(chǎng)需求正日益擴(kuò)大，且市場(chǎng)價(jià)格高昂，市場(chǎng)需求無法得到滿足。此外，手性鄰氯扁桃酸還是一種重要的手性拆分劑。因此，對(duì)單一構(gòu)型鄰氯扁桃酸的進(jìn)一步研究開發(fā)將具有良好的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。手性鄰氯扁桃酸的制備方法主要有
I.化學(xué)法化學(xué)法制備是在手性催化劑作用下通過不對(duì)稱水解、不對(duì)稱還原或不對(duì)稱分子內(nèi)氫轉(zhuǎn)移合成光學(xué)活性鄰氯扁桃酸。Blacker等以TMSCN為氰化劑，Jacobsen為催化劑，通過氰化和水解兩步不對(duì)稱直接合成手性扁桃酸。而此類化學(xué)合成法需要的催化劑價(jià)格昂貴，反應(yīng)污染大，回收不便，反應(yīng)條件要求嚴(yán)格。2.酶催化法酶催化法包含酶催化合成法和酶催化拆分法。酶催化合成法關(guān)鍵是手性醇氰酶，其能高度選擇性地催化合成手性氰醇。手性醇氰酶法是從醛或酮出發(fā)，加入氰氫酸合成0 )-鄰氯扁桃腈，再水解得到(R)-鄰氯扁桃酸。(見路線I)。
權(quán)利要求
1.鄰氯扁桃酸的非對(duì)映體鹽結(jié)晶拆分方法，其特征在于，通過如下步驟實(shí)現(xiàn)(1)外消旋鄰氯扁桃酸RS-1與手性拆分劑(S) -2或(R) -2和成核抑制劑(S) -3或 (R)-3在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，抽濾得到固體R-1-S-2或S -1- R -2 ；(2)固體R-1-S-2或S-1- R -2經(jīng)過酸化，萃取，有機(jī)相得到R-鄰氯扁桃酸或S-鄰氯 扁桃酸；所述的外消旋鄰氯扁桃酸RS-1具有通式I結(jié)構(gòu)
2.如權(quán)利要求1所述的鄰氯扁桃酸的非對(duì)映體鹽結(jié)晶拆分方法，其特征在于，步驟(1) 中，外消旋鄰氯扁桃酸(S)-2或(R)-2 (S) -3或(R) -3摩爾比為1:0. 5-0. 95:0. 5-0. 05 ； 反應(yīng)溫度優(yōu)選30°C -100°C。
3.如權(quán)利要求1所述的鄰氯扁桃酸的非對(duì)映體鹽結(jié)晶拆分方法，其特征在于，步驟(1) 中，有機(jī)溶劑選用醇類溶劑、丙酮或乙酸乙酯。
4.如權(quán)利要求1所述的鄰氯扁桃酸的非對(duì)映體鹽結(jié)晶拆分方法，其特征在于，步驟(2) 中，酸化固體 R-1-S-2 或 S -1- R -2 調(diào) pH=2-3。
5.如權(quán)利要求1所述的鄰氯扁桃酸的非對(duì)映體鹽結(jié)晶拆分方法，其特征在于，步驟(2) 中，萃取所用有機(jī)溶劑為氯仿、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一種。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種鄰氯扁桃酸的非對(duì)映體拆分方法。該方法以手性氨基醇為拆分劑制備單一構(gòu)型鄰氯扁桃酸。制得的單一構(gòu)型鄰氯扁桃酸ee>99%，產(chǎn)率≥75%。，合成方法簡單、成本低廉，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C51/42GK102603518SQ201210020898
公開日2012年7月25日 申請(qǐng)日期2012年1月30日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月30日
發(fā)明者任清華, 關(guān)圓圓, 劉宏民, 張恩, 王培 , 趙鵬 申請(qǐng)人:鄭州大學(xué)