專利名稱：抗腫瘤分子靶向藥物克里唑替尼的合成方法
技術領域：
本發明屬于制藥領域，具體地說是抗腫瘤分子靶向藥物克里唑替尼的合成方法， 涉及克里唑替尼前體的手性異構體的拆分新エ藝及中間體的合成方法。
背景技術：
抗腫瘤分子靶向藥物克里唑替尼，化學名稱為3-[(lR)-l_(2，6- ニ氯_3_氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶)-IH-吡唑-4-基]-2-吡啶胺，分子式為
權利要求
1.一種抗腫瘤分子靶向藥物克里唑替尼的合成方法，包括以2，6-ニ氯-3-氟代苯乙酮為起始原料，還原制得消旋體苯乙醇衍生物；消旋體苯乙醇衍生物的拆分為S-型醇和R-型醇；芳香醚化；硝基還原；芳環溴代；對接反應；酸解和重結晶，制得克里唑替尼純品；其特征在于所述的將消旋體苯乙醇衍生物拆分為S-型醇和R-型醇的方法是采用N-叔丁氧基羰基-L-脯氨酸與催化劑對甲苯磺酸和縮合劑1-(3-ニ甲氨基丙基)-3-乙基碳ニ亞胺鹽酸鹽相組合的催化拆分方法。
2.如權利要求1所述的抗腫瘤分子靶向藥物克里唑替尼的合成方法，其特征在于所說的消旋體苯乙醇衍生物的拆分方法為將消旋體苯乙醇衍生物用0. 5-0. 8當量的N-叔丁氧基羰基-L-脯氨酸處理，溶劑選用ニ氯甲烷，溶劑原料比5 mL/g，縮合劑采用0.6-1當量 1-(3-ニ甲氨基丙基)-3-乙基碳ニ亞胺鹽酸鹽，催化劑采用0. 1-0. 2當量對甲苯磺酸。
3.如權利要求1或2所述的抗腫瘤分子靶向藥物克里唑替尼的合成方法，其特征在于所說的消旋體苯乙醇衍生物的拆分方法為將消旋體苯乙醇衍生物用0. 6當量的N-叔丁氧基羰基-L-脯氨酸處理，溶劑選用ニ氯甲烷，溶劑原料比5 mL/g，縮合劑采用0.8當量 1-(3- ニ甲氨基丙基)-3-乙基碳ニ亞胺鹽酸鹽和催化劑采用0. 15當量對甲苯磺酸。
4.如權利要求1所述的抗腫瘤分子靶向藥物克里唑替尼的合成方法，其特征在于所說的消旋體苯乙醇衍生物的拆分方法的加料順序為將消旋體苯乙醇衍生物、N-叔丁氧基羰基-L-脯氨酸溶于溶劑中，溶劑原料比3 mL/g，滴加1-(3-ニ甲氨基丙基)-3-乙基碳ニ亞胺鹽酸鹽和對甲苯磺酸的混合溶液；反應溫度為0° C 室溫，反應時間為2小吋，預處理得到粗品后減壓蒸餾，真空度10士2 mmHg，釜溫為120士 10° C，所得二次粗品，經正己烷重結晶，溶劑原料比為0. 5 mL/g，溫度由室溫降至-20° C。
5.如權利要求4所述的抗腫瘤分子靶向藥物克里唑替尼的合成方法，其特征在于所說的消旋體苯乙醇衍生物的拆分方法的加料順序為將消旋體苯乙醇衍生物、N-叔丁氧基羰基-L-脯氨酸溶于溶劑中，溶劑原料比3 mL/g ；滴加1-(3-ニ甲氨基丙基)-3-乙基碳ニ亞胺鹽酸鹽和對甲苯磺酸的混合溶液；反應溫度為在0° C加入催化劑，升至室溫，反應時間為2小時；預處理得到粗品后，減壓蒸餾，真空度10士2 mmHg，釜溫為120士 10° C，所得ニ 次粗品，經正己烷重結晶，溶劑原料比為0.5 mL/g，溫度由室溫降至-20° C。
6.如權利要求1所述的抗腫瘤分子靶向藥物克里唑替尼的合成方法，其特征在于所說的芳環溴代為將(R)-3-[l_(2，6-ニ氯-3-氟代苯基)乙氧基]吡啶-2-胺，在以四氯化碳為溶劑條件下，用N-溴代丁ニ酰亞胺來進行溴代，制備(R) -5-溴-3-[1- (2，6- ニ氯-3-氟代苯基)乙氧基]吡啶-2-胺；N-溴代丁ニ酰亞胺使用1-1. 5當量，四氯化碳用量依據溶劑原料比為5. 5 mL/g,反應溫度0 20° C，TLC檢測進程，反應0. 5小時完成。
7.如權利要求1或6所述的抗腫瘤分子靶向藥物克里唑替尼的合成方法，其特征在于所說的芳環溴代為將(R)-3-[l_(2，6-ニ氯-3-氟代苯基)乙氧基]吡啶-2-胺用N-溴代丁ニ酰亞胺來進行溴代，制備(R)_5-溴-3-[l-(2，6-ニ氯-3-氟代苯基)乙氧基]吡啶-2-胺；N-溴代丁ニ酰亞胺使用1當量，四氯化碳用量依據溶劑原料比為為5. 5 mL/g,反應溫度0° C，0.5小時反應完成。
8.如權利要求1所述的抗腫瘤分子靶向藥物克里唑替尼的合成方法，其特征在于具體步驟如下以2，6-ニ氯-3-氟代苯乙酮為起始原料，經過還原反應得到消旋的1-(2，6-ニ氯-3-氟代苯基)乙醇；將消旋1- (2，6- ニ氯-3-氟代苯基)乙醇，采用N-叔丁氧基羰基-L-脯氨酸與催化劑對甲苯磺酸和縮合劑1-(3-ニ甲氨基丙基)-3-乙基碳ニ亞胺鹽酸鹽相組合的催化拆分方法，拆分為S-型醇和R-型醇，分離提純制得S-型醇一 (S)-1-(2，6- ニ氯-3-氟代苯基)乙醇(TM2)；以S-型醇為原料，通過醚化反應，產物構型翻轉得到R-型醚ー(R)-3-[l-(2，6- ニ 氯-3-氟代苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶(TM3)；3-[[(lR)-l_(2，6-ニ氯-3-氟苯基)乙基]氧基]-2-硝基吡啶硝基還原得到 (R)-3-[l-(2，6-ニ氯-3-氟代苯基)乙氧基]吡啶-2-胺(TM4);(R)-3-[l-(2，6-ニ氯-3-氟代苯基)乙氧基]吡啶-2-胺，在以四氯化碳為溶劑條件下，用N-溴代丁ニ酰亞胺來進行溴代，制備(R)-5-溴-3-(1-(2，6-ニ氯-3-氟代苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(TM5)；(R) -5-溴-3- [1- (2，6- ニ氯-3-氟代苯基)乙氧基]吡啶-2-胺與4- [4- (4，4，5，5-四甲基-1，3，2- ニ氧雜環戊硼烷-2-基)-IH-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯合成制得， 4- [4- [6-氨基-5- [ (R)-1-(2，6- ニ氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基]-IH-吡唑-1-基] -1-哌啶甲酸叔丁酯(TM6)；4-[4-[6_氨基-5-[(R)-l-(2，6-ニ氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶_3_基]-IH-吡唑-1-基]-1-哌啶甲酸叔丁酯經酸解和重結晶制得3-[(IR)-I-(2，6- ニ氯-3-氟苯基) 乙氧基]-5-[1-(4_哌啶)-1Η-吡唑-4-基]-2-吡啶胺，即克里唑替尼成品。
全文摘要
本發明為抗腫瘤分子靶向藥物克里唑替尼的合成方法，屬于制藥領域，涉及克里唑替尼前體的手性異構體的拆分新工藝及中間體的合成方法。本發明采用Boc-L-脯氨酸(N-叔丁氧基羰基-L-脯氨酸)與催化劑對甲苯磺酸和縮合劑1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽相組合的催化拆分方法，將1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙醇消旋體拆分為S-型醇和R-型醇，經分離提純制得(S)-1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙醇，收率為60%，手性對映異構體過量分數ee>99%。本方法縮短了時間，降低了成本，并且避免了產生廢酸，減少了對環境的污染，不需使用柱層析分離，更容易實施工業化生產。
文檔編號C07D401/14GK102532106SQ201210038110
公開日2012年7月4日 申請日期2012年2月20日 優先權日2012年2月20日
發明者孫學英, 張維軍, 申培剛, 路國梁, 金建, 齊放 申請人:濟南紐華醫藥科技有限公司