專利名稱：5-氯-2-甲氧基苯腈的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，本發(fā)明是一種5-氯-2-甲氧基苯腈的制備方法。
背景技術(shù)：
目前5-氯-2-甲氧基苯腈主要用于醫(yī)藥、農(nóng)藥等行業(yè)。如可用于1)合成治療糖尿病和高血壓等疾病的(Z)-乙基-5-氯-N-氰基-2-甲氧基苯并咪唑化合物2)合成治療免疫失調(diào)和炎癥性疾病的的乙基-5-氯-2-甲氧基苯并咪唑化合物3)合成治療癌癥的4，6-二氯-2-(5-氯-2-甲氧基苯)嘧啶化合物4)合成用于保護神經(jīng)元的7-氯-2-含氧基-1，2，3，4-四氫化喹喔啉-5-甲腈5)合成具有除草、殺蟲性能的芳基吡唑、吡咯腈衍生·物。目前，并未見5-氯-2-甲氧基苯腈合成方法的相關(guān)報道。因此，開發(fā)一條適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成路線十分必要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一條合成5-氯-2-甲氧基苯腈的方法及工藝，以滿足工業(yè)生
產(chǎn)需要。本發(fā)明方法以對氟硝基苯為原料，經(jīng)過溴代、硝基還原、重氮化-桑德邁爾、Williamson取代和氰化五步反應(yīng)合成5-氯-2-甲氧基苯腈。本方法包含如下反應(yīng)方程式
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本發(fā)明5-氯-2-甲氧基苯腈的制備方法，按照下述步驟進行
(I)溴代反應(yīng)向反應(yīng)容器中加入對氟硝基苯、溶劑醋酸，溫度控制15 60 °C，優(yōu)選溫度范圍25 50 °C，最佳溫度范圍30 40 °C。其中所用的醋酸與對氟硝基苯的物質(zhì)的量的比值范圍為4. 0 8. 0:1，優(yōu)選醋酸與對氟硝基苯的物質(zhì)的量的最佳比值范圍為5. 0 6.0:1.攪拌下緩慢加入溴代試劑溴酸鹽或溴素或N-溴代丁二酰亞胺，優(yōu)先選擇N-溴代丁二酰亞胺。其中溴代試劑對氟硝基苯的物質(zhì)的量的比值范圍為I. 0 I. 2:1，最佳比值范圍為I. 05 I. 1:1。反應(yīng)結(jié)束后，倒入冰水中，產(chǎn)品以固體析出，抽濾、干燥，得到淡黃色粉末狀固體3-溴-4-氟硝基苯。(2)硝基還原反應(yīng)向反應(yīng)容器中加入第一步的產(chǎn)物3-溴-4-氟硝基苯，加水到反應(yīng)容器的1/2、溫度控制在70 105 °C，優(yōu)選溫度范圍85 100 °C，最佳溫度范圍90 95°C。溫度到達最佳溫度范圍后，開始加入還原劑，其中還原劑為鐵粉、氯化銨或水合肼，優(yōu)選鐵粉作為還原劑。其中還原劑與3-溴-4-氟硝基苯的物質(zhì)的量的比值范圍2. 5 4. 5:1，最佳比值范圍3.0 4. 0:1。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)容器中加入有機溶劑進行萃取，抽濾，分液，減壓蒸餾得到紅褐色液體3-溴-4-氟苯胺。(3)重氮化-桑德邁爾反應(yīng)向反應(yīng)容器中加入第二步的產(chǎn)物3-溴-4-氟苯胺，鹽酸，溫度控制在-5 10 °C，優(yōu)選溫度范圍-5 5 °C，最佳溫度范圍0 5 °C。溫度到達最佳溫度范圍后，攪拌下緩慢滴入亞硝酸鈉溶液，其中所用鹽酸、亞硝酸鈉與3-溴-4-氟苯胺的物質(zhì)的量的比值范圍為2.5:1. 1:1.0 3. 5:1. 5:1.0，最佳比值范圍為3. 0:1. 4:1. O。生成的重氮鹽經(jīng)加熱升溫，控制在35 55 °C，優(yōu)選溫度范圍35 45 °C，最佳溫度范圍40 45 °C。溫度到達最佳溫度范圍后，加入氯化亞銅，所用的氯化亞銅與重氮鹽的物質(zhì)的量的比值范圍為0. 25 0. 75:1，最佳比值范圍為0. 5 0. 6:1。反應(yīng)結(jié)束后，將產(chǎn)品倒入大量水中，加入有機溶劑萃取，經(jīng)水多次洗滌后，分液，減壓蒸餾，得到黃色液體2-溴-4-氯氟苯。(4) Williamson取代反應(yīng)向反應(yīng)容器中加入第三步的產(chǎn)物2_溴_4_氯氟苯，·N，N-二甲基甲酰胺，其中2-溴-4-氯氟苯與N，N-二甲基甲酰胺的摩爾體積比為I mol:800mL，反應(yīng)溫度控制在55 75 °C，優(yōu)選溫度范圍55 65 °C，最佳溫度范圍60 65 °C。溫度到達最佳溫度范圍后，攪拌下緩慢加入甲醇鈉固體，所用的甲醇鈉與2-溴-4-氯氟苯的物質(zhì)的量的比值范圍為I. 2 2. 0:1，最佳比值范圍為I. 6 1.8:1。反應(yīng)結(jié)束后，將產(chǎn)品倒入大量水中，加入有機溶劑萃取，然后抽濾，分液，減壓蒸餾，得到亮黃色液體2-溴-4-氯苯甲醚。(5)氰化反應(yīng)向反應(yīng)容器中加入第四步的產(chǎn)物2-溴-4-氯苯甲醚，N，N- 二甲基甲酰胺，其中2-溴-4-氯苯甲醚與N，N-二甲基甲酰胺的摩爾體積比為I mol:900 mL，反應(yīng)溫度控制在130 160 °C，優(yōu)選溫度范圍145 155 °C，最佳溫度范圍150 155 °C。溫度到達最佳溫度范圍后，攪拌下加入氰化亞銅，所用氰化亞銅與2-溴-4-氯苯甲醚的物質(zhì)的量的比值范圍為I. 2 I. 5:1，最佳比值范圍為I. 4 1.5:1。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)產(chǎn)物倒入水中，析出固體，抽濾，加入溶劑萃取，然后抽濾，分液，旋蒸，干燥，得到白色粉末狀固體5-氯-2-甲氧基苯臆。本發(fā)明的優(yōu)點在于
(I)以對氟硝基苯為初始原料，價格低廉，且容易得到，大大降低了反應(yīng)成本。(2)以N-溴代丁二酰亞胺為溴代試劑，反應(yīng)條件溫和，且定位效果好，沒有副產(chǎn)物。反應(yīng)后處理方便，大大節(jié)省了能源。(3)以鐵粉作為還原硝基的還原劑，工藝成熟且原料轉(zhuǎn)化率高。(4) Williamson取代反應(yīng)使用甲醇鈉作為取代試劑，反應(yīng)條件溫和且所得產(chǎn)物收
率較高。(5)氰化反應(yīng)采用毒性較低的氰化亞銅作為氰化試劑，來代替劇毒的氰化鈉或氰化鉀。
具體實施例方式 實施例一
(I)溴代反應(yīng)向反應(yīng)容器中加入7. 095 g對氟硝基苯、12 g醋酸，水浴控溫到15 °C。攪拌下緩慢加入8.9 g N-溴代丁二酰亞胺。加入過程中，溫度不要超過15 °C。加完后保溫反應(yīng)10 h，反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)完后，將反應(yīng)物倒入500 mL冰水中，析出固體，抽濾，干燥，得到淡黃色粉末狀固體3-溴-4-氟硝基苯10. 23 g，收率93%。(2)硝基還原反應(yīng)向反應(yīng)容器中加入11.0 g 3-溴-4-氟硝基苯，加水到反應(yīng)容器的1/2處，加入2. 5 g氯化銨，升溫到70 °C，分批加入7.0 g鐵粉，加入過程中，溫度不要超過70 C，加完后保溫反應(yīng)10 h,反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)各器中加入40 mL乙酸乙酯進行萃取，抽濾，分液，減壓蒸餾得到紅褐色液體3-溴-4-氟苯胺7. 6 g，收率80%。(3)重氮化-桑德邁爾反應(yīng)向反應(yīng)容器中加入9. 5 g 3-溴-4-氟苯胺，10. 5 mL鹽酸，控溫到-5 °C，攪拌下緩慢滴入由3. 795 g亞硝酸鈉和13 mL水配制的亞硝酸鈉水溶液，滴加過程中，控制溫度在-5 °C，滴完后，保溫攪拌2 h，加熱升溫至35 °C,iJPAl.24 g氯化亞銅，保溫攪拌反應(yīng)I h，反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后，將產(chǎn)品倒入200 mL水中，加入40 mL 1，2- 二氯乙烷萃取，經(jīng)水多次洗滌后，分液，減壓蒸餾，得到黃色液體2-溴-4-氯氟苯8. 2g，收率 78. 3%。(4) Williamson取代反應(yīng)向反應(yīng)容器中加入10.47 g 2_溴_4_氯氟苯，40 mLDMF，控溫到55 °C，攪拌下緩慢加入3. 24 g甲醇鈉固體，加入過程中，溫度不要超過60C，加完后，保溫攬祥反應(yīng)2 h,反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后，將廣品倒入200 mL水中，加入40mL 1，2-二氯乙烷萃取，然后抽濾，分液，減壓蒸餾，得到亮黃色液體2-溴-4-氯苯甲醚9. 08g，收率82%。(5)氰化反應(yīng)向反應(yīng)容器中加入11.074 g 2-溴-4-氯苯甲醚，45 mL DMF，控溫到130 °C，攪拌下緩慢加入5.4 g氰化亞銅固體，加入過程中，溫度不要超過135 °C,加完后，保溫攬祥反應(yīng)6 h,反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)廣物倒入200 mL水中，析出固體，抽濾，加入40 mL 1,2-二氯乙烷萃取，然后抽濾，分液，旋蒸，干燥，得到白色粉末狀固體5-氯-2-甲氧基苯腈6. 73 g,收率80. 3%。實施例二
(I)溴代反應(yīng)向反應(yīng)容器中加入7. 095 g對氟硝基苯、20 g醋酸，水浴控溫到25 °C。攪拌下緩慢加入9. 34 g N-溴代丁二酰亞胺。加入過程中，溫度不要超過25 °C。加完后保溫反應(yīng)4. 5 h，反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)完后將反應(yīng)物倒入500 mL冰水中，析出固體，抽濾，干燥，得到淡黃色粉末狀固體3-溴-4-氟硝基苯10. 56 g，收率96. 0%。(2)硝基還原反應(yīng)向反應(yīng)容器中加入11.0 g 3-溴-4-氟硝基苯，加水到反應(yīng)容器的1/2處，加入2. 5 g氯化銨，升溫到82 °C，分批加入9. 8 g鐵粉，加入過程中，溫度不要超過85 C，加完后保溫反應(yīng)8 h,反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)各器中加入40 mL乙酸乙酯進行萃取，抽濾，分液，減壓蒸餾得到紅褐色液體3-溴-4-氟苯胺7. 91 g，收率83. 3%。(3)重氮化-桑德邁爾反應(yīng)向反應(yīng)容器中加入9. 5 g 3-溴-4-氟苯胺，12 mL鹽酸，控溫到0 °C，攪拌下緩慢滴入由4. I g亞硝酸鈉和13 mL水配制的亞硝酸鈉水溶液，滴加過程中，控制溫度在0 °C，滴完后，保溫攪拌I. 5 h，加熱升溫至40 °C,iJPA2.5 g氯化亞銅，保溫攬祥反應(yīng)I h，反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后，將廣品倒入200 mL水中，加入40 mL1，2- 二氯乙烷萃取，經(jīng)水多次洗滌后，分液，減壓蒸餾，得到黃色液體2-溴-4-氯氟苯8. 71g，收率 83. 2%。(4) Williamson取代反應(yīng)向反應(yīng)容器中加入10.47 g 2_溴_4_氯氟苯，40 mLDMF，控溫到60 °C，攪拌下緩慢加入4. 59 g甲醇鈉固體，加入過程中，溫度不要超過65C，加完后，保溫攬祥反應(yīng)I. 5 h,反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后，將廣品倒入200 mL水中，加入40 mL 1，2_ 二氯乙烷萃取，然后抽濾，分液，減壓蒸餾，得到亮黃色液體2-溴-4-氯苯甲醚9. 46 g，收率 85.4%。(5)氰化反應(yīng)向反應(yīng)容器中加入11.074 g 2-溴-4-氯苯甲醚，45 mL DMF，控溫到140 °C，攪拌下緩慢加入6. 53 g氰化亞銅固體，加入過程中，溫度不要超過145 °C，加完后，保溫攪拌反應(yīng)5 h，反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)產(chǎn)物倒入200 mL水中，析出固體，抽濾，加入40 mL 1,2-二氯乙烷萃取，然后抽濾，分液，旋蒸，干燥，得到白色粉末狀固體5-氯-2-甲氧基苯腈7. 03 g,收率83. 9%。實施例三
(I)溴代反應(yīng)向反應(yīng)容器中加入7. 095 g對氟硝基苯、22 g醋酸，水浴控溫到35 °C。攪拌下緩慢加入9. 34 g N-溴代丁二酰亞胺。加入過程中，溫度不要超過35 °C。加完后保溫反應(yīng)2.0 h，反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)完后將反應(yīng)物倒入500 mL冰水中，析出固體，抽濾，干燥，得·到淡黃色粉末狀固體3-溴-4-氟硝基苯10. 582 g，收率96. 2%。(2)硝基還原反應(yīng)向反應(yīng)容器中加入11.0 g 3-溴-4-氟硝基苯，加水到反應(yīng)容器的1/2處，加入2. 5 g氯化銨，升溫到92 °C，分批加入9. 8 g鐵粉，加入過程中，溫度不要超過95 C，加完后保溫反應(yīng)4 h,反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)各器中加入40 mL乙酸乙酯進行萃取，抽濾，分液，減壓蒸餾得到紅褐色液體3-溴-4-氟苯胺8. 11 g，收率85.4%。(3)重氮化-桑德邁爾反應(yīng)向反應(yīng)容器中加入9. 5 g 3-溴-4-氟苯胺，14 mL鹽酸，控溫到5 °C，攪拌下緩慢滴入由4. I g亞硝酸鈉和13 mL水配制的亞硝酸鈉水溶液，滴加過程中，控制溫度在5 °C，滴完后，保溫攪拌I h，加熱升溫至45 °C,iJPA2.5 g氯化亞銅，保溫攪拌反應(yīng)I h，反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后，將產(chǎn)品倒入200 mL水中，加入40 mL 1，2-二氯乙烷萃取，經(jīng)水多次洗滌后，分液，減壓蒸餾，得到黃色液體2-溴-4-氯氟苯8. 80 g，收率
84.0%。(4) Williamson取代反應(yīng)向反應(yīng)容器中加入10.47 g 2_溴_4_氯氟苯，40 mLDMF，控溫到65 °C，攪拌下緩慢加入4. 59 g甲醇鈉固體，加入過程中，溫度不要超過70C，加完后，保溫攬祥反應(yīng)I. 5 h,反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后，將廣品倒入200 mL水中，加入40 mL 1，2_ 二氯乙烷萃取，然后抽濾，分液，減壓蒸餾，得到亮黃色液體2-溴-4-氯苯甲醚9. 57 g,收率 86. 4%o(5)氰化反應(yīng)向反應(yīng)容器中加入11.074 g 2-溴-4-氯苯甲醚，45 mL DMF，控溫到150 °C，攪拌下緩慢加入6. 53 g氰化亞銅固體，加入過程中，溫度不要超過155 °C，加完后，保溫攬祥反應(yīng)4 h,反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)廣物倒入200 mL水中，析出固體，抽濾，加入40 mL 1,2-二氯乙烷萃取，然后抽濾，分液，旋蒸，干燥，得到白色粉末狀固體5-氯-2-甲氧基苯腈7. 23 g,收率86. 3%。實施例四
(I)溴代反應(yīng)向反應(yīng)容器中加入7. 095 g對氟硝基苯、24 g醋酸，水浴控溫到60 °C。攪拌下緩慢加入10.68 g N-溴代丁二酰亞胺。加入過程中，溫度不要超過60 °C。加完后保溫反應(yīng)I. 8 h，反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)完后將反應(yīng)物倒入500 mL冰水中，析出固體，抽濾，干燥，得到淡黃色粉末狀固體3-溴-4-氟硝基苯10. 03 g，收率91. 2%。(2)硝基還原反應(yīng)向反應(yīng)容器中加入11.0 g 3-溴-4-氟硝基苯，加水到反應(yīng)容器的1/2處，加入2. 5 g氯化銨，升溫到105 °C，分批加入12. 6 g鐵粉，加入過程中，溫度不要超過105 C，加完后保溫反應(yīng)4 h,反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)各器中加入40 mL乙酸乙酯進行萃取，抽濾，分液，減壓蒸餾得到紅褐色液體3-溴-4-氟苯胺8. 15 g，收率
85.8%。(3)重氮化-桑德邁爾反應(yīng)向反應(yīng)容器中加入9. 5 g 3-溴-4-氟苯胺，14. 5 mL鹽酸，控溫到10 °C，攪拌下緩慢滴入由5. 175 g亞硝酸鈉和13 mL水配制的亞硝酸鈉水溶液，滴加過程中，控制溫度在10 °C，滴完后，保溫攪拌I h，加熱升溫至55 °C,iJPA3. 73 g氯化亞銅，保溫攪拌反應(yīng)I h，反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后，將產(chǎn)品倒入200 mL水中，加入40 mL1，2- 二氯乙烷萃取，經(jīng)水多次洗滌后，分液，減壓蒸餾，得到黃色液體2-溴-4-氯氟苯8. 19g，收率 78. 2%。(4) Williamson取代反應(yīng)向反應(yīng)容器中加入10.47 g 2_溴_4_氯氟苯，40 mLDMF，控溫到75 °C，攪拌下緩慢加入5. 4 g甲醇鈉固體，加入過程中，溫度不要超過75 °C，·加完后，保溫攬祥反應(yīng)I. 5 h,反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后,將廣品倒入200 mL水中，加入40 mL1，2-二氯乙烷萃取，然后抽濾，分液，減壓蒸餾，得到亮黃色液體2-溴-4-氯苯甲醚9. 26 g，收率83. 6%。(5)氰化反應(yīng)向反應(yīng)容器中加入11.074 g 2-溴-4-氯苯甲醚，45 mL DMF，控溫到160 °C，攪拌下緩慢加入6. 75 g氰化亞銅固體，加入過程中，溫度不要超過160 °C,加完后，保溫攬祥反應(yīng)4 h,反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)廣物倒入200 mL水中，析出固體，抽濾，加入40 mL 1,2-二氯乙烷萃取，然后抽濾，分液，旋蒸，干燥，得到白色粉末狀固體5-氯-2-甲氧基苯腈6. 9 g,收率82. 3%。以上所述，是本發(fā)明改變部分反應(yīng)條件對反應(yīng)所產(chǎn)生的影響的實施例，并非對本發(fā)明的技術(shù)方案作任何形式上的限制，凡是依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實質(zhì)對以上實施例所做的任何簡單修改、等同變化與修飾，均落入本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.5-氯-2-甲氧基苯腈的制備方法，其特征在于按照下述步驟進行 (1)溴代反應(yīng)向反應(yīng)容器中加入對氟硝基苯、溶劑醋酸，溫度控制15 60°C，其中所用的醋酸與對氟硝基苯的物質(zhì)的量的比值范圍為4. O 8. 0:1，攪拌下緩慢加入溴代試劑溴酸鹽或溴素或N-溴代丁二酰亞胺，其中溴代試劑與對氟硝基苯的物質(zhì)的量的比值范圍為I. O I. 2: 1，反應(yīng)結(jié)束后，倒入冰水中，產(chǎn)品以固體析出，抽濾、干燥，得到淡黃色粉末狀固體3-溴-4-氟硝基苯； (2)硝基還原反應(yīng)向反應(yīng)容器中加入第一步的產(chǎn)物3-溴-4-氟硝基苯，加水到反應(yīng)容器的1/2、溫度控制在70 105 °C，溫度到達最佳溫度范圍后，開始加入還原劑、其中還原劑為鐵粉、氯化銨或水合肼，其中還原劑與3-溴-4-氟硝基苯的物質(zhì)的量的比值范圍·2.5 4. 5:1，反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)容器中加入有機溶劑進行萃取，抽濾，分液，減壓蒸餾得到紅褐色液體3-溴-4-氟苯胺； (3)重氮化-桑德邁爾反應(yīng)向反應(yīng)容器中加入第二步的產(chǎn)物3-溴-4-氟苯胺，鹽酸，溫度控制在-5 10 °C，溫度到達最佳溫度范圍后，攪拌下緩慢滴入亞硝酸鈉溶液，其中所用鹽酸、亞硝酸鈉與3-溴-4-氟苯胺的物質(zhì)的量的比值范圍為2.5:1. 1:1.0 ·3.5:1.5:1. 0，生成的重氮鹽經(jīng)加熱升溫，控制在35 55 °C，溫度到達最佳溫度范圍后，力口入氯化亞銅，所用的氯化亞銅與重氮鹽的物質(zhì)的量的比值范圍為O. 25 O. 75:1,反應(yīng)結(jié)束后，將產(chǎn)品倒入大量水中，加入有機溶劑萃取，經(jīng)水多次洗滌后，分液，減壓蒸餾，得到黃色液體2-溴-4-氯氟苯； (4)WiIIiamson取代反應(yīng)向反應(yīng)容器中加入第三步的產(chǎn)物2-溴-4-氯氟苯，N，N-二甲基甲酰胺；其中2-溴-4-氯氟苯與N，N-二甲基甲酰胺的摩爾體積比為1:800 (mol/mL),反應(yīng)溫度控制在55 75 °C，溫度到達最佳溫度范圍后，攪拌下緩慢加入甲醇鈉固體，所用的甲醇鈉與2-溴-4-氯氟苯的物質(zhì)的量的比值范圍為I. 2 2. 0:1，反應(yīng)結(jié)束后，將產(chǎn)品倒入大量水中，加入有機溶劑萃取，然后抽濾，分液，減壓蒸餾，得到亮黃色液體2-溴-4-氯苯甲醚； (5)氰化反應(yīng)向反應(yīng)容器中加入第四步的產(chǎn)物2-溴-4-氯苯甲醚，N,N- 二甲基甲酰胺；其中2-溴-4-氯苯甲醚與N，N-二甲基甲酰胺的摩爾體積比為1:900 (mol/mL)，反應(yīng)溫度控制在130 160 °C，溫度到達最佳溫度范圍后，攪拌下加入氰化亞銅，所用氰化亞銅與2-溴-4-氯苯甲醚的物質(zhì)的量的比值范圍為1.2 I. 5:1，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)產(chǎn)物倒入水中，析出固體，抽濾，加入溶劑萃取，然后抽濾，分液，旋蒸，干燥，得到白色粉末狀固體5-氯-2-甲氧基苯臆。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的5-氯-2-甲氧基苯腈的制備方法，其特征在于其中步驟(I)溫度控制25 50 °C，其中所用的醋酸與對氟硝基苯的物質(zhì)的量的比值范圍為5. O ·6.0:1 ;溴代試劑為N-溴代丁二酰亞胺，其中溴代試劑對氟硝基苯的物質(zhì)的量的比值范圍為 I. 05 I. 1:1 ; 其中步驟(2)中溫度控制在85 100 °C，還原劑為鐵粉；其中還原劑與3-溴-4-氟硝基苯的物質(zhì)的量的比值范圍3. O 4. 0:1 ； 其中步驟(3)溫度控制在-5 5 °C，其中所用鹽酸、亞硝酸鈉與3-溴-4-氟苯胺的物質(zhì)的量的比值范圍為3. 0:1.4:1.0 ;生成的重氮鹽經(jīng)加熱升溫，控制在35 45 °C，所用的氯化亞銅與重氮鹽的物質(zhì)的量的比值范圍為O. 5 O. 6:1 ;其中步驟(4)反應(yīng)溫度控制在55 65 V’所用的甲醇鈉與2-溴-4-氯氟苯的物質(zhì)的量的比值范圍為1.6 1.8:1 ; 其中步驟(5)反應(yīng)溫度控制在145 155 °C，所用氰化亞銅與2-溴-4-氯苯甲醚的物質(zhì)的量的比值范圍為I. 4 1.5:1。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的5-氯-2-甲氧基苯腈的制備方法，其特征在于其中步驟(I)溫度控制30 40 °C;其中步驟(2)溫度控制在90 95 °C;其中步驟(3)溫度控制在O .5 V ;其中步驟(4)反應(yīng)溫度控制在60 65 V ;其中步驟(5)反應(yīng)溫度控制在150 155O。
全文摘要
本發(fā)明公開了5-氯-2-甲氧基苯腈的制備方法，涉及醫(yī)藥中間體技術(shù)領(lǐng)域。該5-氯-2-甲氧基苯腈的工業(yè)化制備方法，以對氟硝基苯為初始原料，經(jīng)過溴代、硝基還原、重氮化-桑德邁爾、Williamson取代和氰化五步反應(yīng)合成5-氯-2-甲氧基苯腈。本過程得到的5-氯-2-甲氧基苯腈為白色粉末狀固體，純度99.5%，每步原料轉(zhuǎn)化率分別達到100%，整個過程的總收率達到48%。
文檔編號C07C255/54GK102786439SQ201210238909
公開日2012年11月21日 申請日期2012年7月11日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月11日
發(fā)明者殷杰, 王林, 董燕敏, 蔣銳, 郝永兵, 陳興權(quán) 申請人:常州大學(xué)