專利名稱：3-氟-4-三氟甲基苯腈的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種3-氟-4-三氟甲基苯腈的制備方法
(二)
背景技術(shù)：
3-氟-4-三氟甲基苯腈是非常重要的醫(yī)藥化工中間體，尤其是對(duì)腈基 鄰三氟甲苯類醫(yī)藥活性體的關(guān)鍵中間體(例如W02005/044784 Al)。
到目前為止，還未見有文獻(xiàn)公開報(bào)道3-氟-4-三氟甲基苯腈的制備方 法。近年來(lái)，國(guó)際上很多醫(yī)藥公司為了研究開發(fā)含對(duì)腈基鄰三氟甲苯類醫(yī) 藥活性體，都在公司內(nèi)自己合成3-氟-4-三氟甲基苯腈，技術(shù)都不公開；或 者，有些公司干脆委托合成3-氟-4-三氟甲基苯腈。我公司為了適應(yīng)市場(chǎng)需 要，研究開發(fā)一條原料易得，路線較短、工業(yè)化過(guò)程簡(jiǎn)單、成本較低的3-氟-4-三氟甲基苯腈的制備方法。
(三) 發(fā)明目的
本發(fā)明的目的是開發(fā)了一條原料易得、路線較短、工業(yè)化過(guò)程簡(jiǎn)單、 成本較低的3-氟-4-三氟甲基苯腈的制備方法。
(四)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是一種對(duì)腈基鄰三氟甲苯類醫(yī)藥活性體的關(guān)鍵中間體3-氟-4-三氟甲基苯腈的制備方法，其特征在于該方法以鄰氟三氟甲基苯為原料， 經(jīng)硝化、還原、溴化、重氮化去胺反應(yīng)和取代反應(yīng)制得3-氟-4-三氟甲基苯 腈。首先鄰氟三氟甲基苯經(jīng)硝化和還原反應(yīng)制得3-三氟甲基-4-氟苯胺；然 后再經(jīng)溴素溴化和重氮化去胺反應(yīng)制得3-氟-4-三氟甲基溴苯；最后用氰基 取代溴制得3-氟-4-三氟甲基苯腈。
<formula>formula see original document page 5</formula>
上述的制備方法中硝化反應(yīng)，即在一定溫度范圍內(nèi)(0°C 150°C)鄰 氟三氟甲基苯在硫酸和硝酸的作用下進(jìn)行硝化反應(yīng)制得3-三氟甲基-4-氟 硝基苯。
上述的制備方法中還原反應(yīng)，即3-三氟甲基-4-氟硝基苯在還原劑作 用下制得3-三氟甲基-4-氟苯胺。還原劑包括金屬(Fe、 Zn、 SnCl2)和 酸(鹽酸、硫酸、甲酸、乙酸、氯化銨)的組合；也包括催化加氫，催化 劑為鈀碳(2% 15%)或金屬鎳。其中以鐵粉和氯化銨的組合為最佳。反應(yīng) 中所用的溶劑包括水、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇和 叔丁醇。
上述的制備方法中溴化反應(yīng)，即3-三氟甲基-4-氟苯胺在溴和醋酸的 作用下生成2-溴-4-氟-5-三氟甲基苯胺。反應(yīng)溫度范圍在0。C 60。C。
上述的制備方法中重氮化去胺反應(yīng)，即首先2-溴-4-氟-5-三氟甲基苯 胺在酸性條件下與亞硝酸鈉在一定的溫度范圍(-20°C 55°C)內(nèi)進(jìn)行反應(yīng) 制得重氮鹽；然后，在還原劑的作用下重氮鹽轉(zhuǎn)化成3-氟-4-三氟甲基溴 苯。還原劑包括次磷酸、乙醇、異丙醇和異丁醇。 上述的制備方法中取代反應(yīng)，即3-氟-4-三氟甲基溴苯與金屬氰化物 反應(yīng)制得3-氟-4-三氟甲基苯腈。反應(yīng)中金屬氰化物包括氰化亞銅、氰化 鉀、氰化鈉。反應(yīng)溫度范圍在60°C 250°C，所用溶劑包括N-甲基吡咯 烷酮、DMS0和DMF。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例子進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明以及本發(fā)明方法進(jìn)行的方式。 這些實(shí)施例子僅僅是為了進(jìn)一步闡述本發(fā)明而并非本發(fā)明的保護(hù)范圍僅限 于此。
實(shí)施例l: 3-三氟甲基-4-氟硝基苯
將機(jī)械攪拌、溫度計(jì)和滴液漏斗安裝在兩升的三口反應(yīng)瓶上，然后加 入540mL 98X硫酸和500.0g (3.049mol)鄰氟三氟甲苯，體系溫度變化不 明顯。用燒杯將144mL 98%硝酸(3.354mol)和180mL 98%硫酸配制成均勻 的混酸，然后將其轉(zhuǎn)入滴液漏斗中。在攪拌下，將混酸慢慢滴加到反應(yīng)混 合液中，滴加時(shí)升溫較明顯，控制反應(yīng)體系溫度在10 2(TC之間，大約需 要3小時(shí)滴完。滴完后繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)。將體系靜置分層后，分出水層 并用二氯甲垸萃取一次，此二氯甲垸溶液與有機(jī)上層淡黃色油狀液體混 合，并用無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮后得3-三氟甲基-4-氟硝基苯522.8g，收 率82%， 純度97.7% (GC)。
實(shí)施例2: 3-三氟甲基-4-氟苯胺
將機(jī)械攪拌、回流冷凝管、溫度計(jì)和滴液漏斗安裝在兩升的四口反應(yīng)
瓶上，然后加入1087毫升水，333. 7g鐵粉(5.958 mol)和42. 8g氯化銨 (0.793mol)，加熱升溫至回流。回流后停止加熱，向體系中緩慢滴加425g (2.03 mol) 3-三氟甲基-4-氟硝基苯，并保持體系仍緩慢回流，2.0小時(shí)
后滴加完畢。繼續(xù)回流3.5小時(shí)。改回流裝置為水蒸氣蒸餾裝置，從水中
分出有機(jī)層，得無(wú)色液體3-三氟甲基-4-氟苯胺421.3g，收率超過(guò)100%，
純度99.12%(GC)。
實(shí)施例3: 2-溴-4-氟-5-三氟甲基苯胺
將機(jī)械攪拌、溫度計(jì)和滴液漏斗安裝在5升的三口反應(yīng)瓶上，然后將 2450mL醋酸和490. 0g (2. 737mol) 3-三氟甲基-4-氟苯胺加入反應(yīng)瓶中。 在攪拌下，通過(guò)滴液漏斗滴加481.0g (3.0mol)溴素，控制體系溫度10 20°C。滴加完畢后(大約2小時(shí))，室溫繼續(xù)攪拌2小時(shí)。將體系倒入5L 水中，可見有棕色油狀物出現(xiàn)，用飽和碳酸鈉水溶液將體系pH調(diào)至7左右， 出現(xiàn)固體，抽濾，得棕黃色固體2-溴-4-氟-5-三氟甲基苯胺600g，收率85 %，純度93.35% (GC)。
實(shí)施例4: 3-氟-4-三氟甲基溴苯的制備
將機(jī)械攪拌、溫度計(jì)和滴液漏斗安裝在5升的三口反應(yīng)瓶上，然后在 攪拌下加入993g (7. 523mol) 50%次磷酸和265. 0g C1.03mo1) 2-溴-4-氟-5-三氟甲基苯胺，緩慢升溫至3(TC。保溫?cái)嚢杓s15分鐘后，向體系中 加入1L水，將體系降溫至0 5°C，然后再通過(guò)滴液漏斗滴加141. 7g (2.054mol)亞硝酸鈉的飽和水溶液，并控制溫度不高于5。C。滴加完畢后
(大約1. 0小時(shí))，(TC繼續(xù)攪拌1小時(shí)，再將體系緩慢升溫至30°C，保溫 攪拌1. 5小時(shí)。用10%氫氧化鈉水溶液將體系的pH調(diào)至8 9，水蒸氣蒸 餾，從水中分出油狀物，得黃色液體3-氟-4-三氟甲基溴苯169. 7g，收率 68%,純度94. 1% (GC)。
實(shí)施例5: 3-氟-4-三氟甲基苯腈的制備
將機(jī)械攪拌、回流冷凝管和溫度計(jì)安裝在一升的三口反應(yīng)瓶上，然后 加入166g (0. 683mol) 3-氟-4-三氟甲基溴苯，92. 2g (1. 02mol)氰化亞 銅和664mLDMF。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，攪拌加熱回流7小時(shí)。降至室溫后，將體 系倒入2L水中，用水蒸氣蒸餾得白色固體3-氟-4-三氟甲基苯腈70g，收 率54%，純度98. 2% (GC)。
權(quán)利要求
1.一種對(duì)腈基鄰三氟甲苯類醫(yī)藥活性體的關(guān)鍵中間體3-氟-4-三氟甲基苯腈的制備方法，其特征在于該方法以鄰氟三氟甲基苯為原料，經(jīng)硝化、還原、溴化、重氮化去胺反應(yīng)和取代反應(yīng)制得3-氟-4-三氟甲基苯腈。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-氟-4-三氟甲基苯腈的制備方法，其特征 在于上述的3-氟-4-三氟甲基苯腈的制備方法分五步進(jìn)行硝化、還原、溴 化、重氮化去胺反應(yīng)和取代反應(yīng)。首先，鄰氟三氟甲基苯經(jīng)硝化和還原反 應(yīng)制得3-三氟甲基-4-氟苯胺；然后，再經(jīng)溴素溴化和重氮化去胺反應(yīng)制得 3-氟-4-三氟甲基溴苯；最后，用氰基取代溴制得3-氟-4-三氟甲基苯腈。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的3-氟-4-三氟甲基苯腈的制備方法，其 特征在于硝化反應(yīng)，即在一定溫度范圍內(nèi)(0°C 150°C)，鄰氟三氟甲基 苯在硫酸和硝酸的作用下進(jìn)行硝化反應(yīng)制得3-三氟甲基-4-氟硝基苯。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的3-氟-4-三氟甲基苯腈的制備方法，其 特征在于還原反應(yīng)，即3-三氟甲基-4-氟硝基苯在還原劑作用下制得3-三 氟甲基-4-氟苯胺。還原劑包括金屬(Fe、 Zn、 SnCl2)和酸(鹽酸、硫 酸、甲酸、乙酸、氯化銨)的組合；也包括催化加氫，催化劑為鈀碳(2% 15%)或金屬鎳。其中以鐵粉和氯化銨的組合為最佳。反應(yīng)中所用的溶劑包 括水、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇和叔丁醇。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的3-氟-4-三氟甲基苯腈的制備方法，其 特征在于溴化反應(yīng)，即3-三氟甲基-4-氟苯胺在溴和醋酸的作用下生成2-溴-4-氟-5-三氟甲基苯胺。反應(yīng)溫度范圍在0。C 60。C。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的3-氟-4-三氟甲基苯腈的制備方法，其 特征在于重氮化去胺反應(yīng)，即首先2-溴-4-氟-5-三氟甲基苯胺在酸性條件 下與亞硝酸鈉在一定的溫度范圍(-20°C 55°C)內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)制得重氮鹽； 然后在還原劑的作用下重氮鹽轉(zhuǎn)化成3-氟-4-三氟甲基溴苯。還原劑包括 次磷酸、乙醇、異丙醇和異丁醇。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的3-氟-4-三氟甲基苯腈的制備方法，其 特征在于取代反應(yīng)，即3-氟-4-三氟甲基溴苯與金屬氰化物反應(yīng)制得3-氟 -4-三氟甲基苯腈。反應(yīng)中金屬氰化物包括氰化亞銅、氰化鉀和氰化鈉。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的3-氟-4-三氟甲基苯腈的制備方法，其 特征在于取代反應(yīng)，即上述3-氟-4-三氟甲基溴苯與金屬氰化物反應(yīng)中， 反應(yīng)溫度范圍在60°C 250°C，所用溶劑包括N-甲基吡咯垸酮、DMSO和 DMFo
全文摘要
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體———3-氟-4-三氟甲基苯腈的制備方法，該產(chǎn)品是對(duì)腈基鄰三氟甲苯類醫(yī)藥活性體的關(guān)鍵中間體。該方法以鄰氟三氟甲基苯為原料經(jīng)五步進(jìn)行硝化、還原、溴化、重氮化去胺反應(yīng)和取代反應(yīng)。首先，鄰氟三氟甲基苯經(jīng)硝化和還原反應(yīng)制得3-三氟甲基-4-氟苯胺；然后，再經(jīng)溴素溴化和重氮化去胺反應(yīng)制得3-氟-4-三氟甲基溴苯；最后，用氰基取代溴制得3-氟-4-三氟甲基苯腈。本發(fā)明方法工藝簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，操作安全、方便，原料易得，產(chǎn)品收率和純度高，宜于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C253/00GK101337911SQ20081001153
公開日2009年1月7日 申請(qǐng)日期2008年5月22日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月22日
發(fā)明者任自躍, 劉春玉, 金尚德, 利 陳 申請(qǐng)人:阜新奧瑞凱精細(xì)化工有限公司