專利名稱：阻斷H₅N₁禽流感病毒入侵的右旋棉酚氨基酸鈉鹽衍生物、制備方法及其應用的制作方法
技術領域：
本發明屬于有機藥物化學領域，具體涉及一種阻斷H5N1禽流感病毒入侵的右旋棉酚氨基酸鈉鹽衍生物，同時還涉及該右旋棉酚氨基酸鈉鹽衍生物的制備方法及其應用。
背景技術：
禽流感是一種人禽共患的高致病性和高死亡率傳染性疾病，如今，全世界正面臨著禽流感大流行的危險，尤其要警惕禽流感病毒的抗原性變異，或它與目前人群中流行的A型禽流感病毒發生基因重配，形成重配株，而造成人類流感暴發。
禽流感雖然影響大，但抗禽流感病毒藥物發展緩慢，品種較少。A型禽流感病毒已對金剛烷胺產生了耐藥性，進口的達菲是目前國內外治療禽流感唯一有效的藥物，但國外已出現了達菲耐藥性的報道。因此尋找結構新穎、新靶點和高效低毒的抗禽流感病毒藥物顯得尤為迫切。棉酚是錦葵科植物棉花的根、莖和種子所含的一種黃色多元酚類化合物，是一對具有手性的阻旋型旋光異構體。到目前為止，僅有少量文獻I3]報道棉酚對某些流感病毒和副流感病毒有一定抑制作用。從結構上看，棉酚不同于目前臨床使用的抗H5N1禽流感病毒藥物，如金剛乙脘和達菲，具有新穎性，因此，棉酚對于解決禽流感病毒的耐藥性是有幫助的。棉酚的甲酰基不是抗病毒活性的必需基團，但與棉酚的毒性有關，對其改造可降低毒性[4]。通過進一步研究，發明人發現不同光學活性的棉酚抗H5N1禽流感病毒活性有一定的差異，右旋棉酚抗H5N1禽流感病毒活性強于左旋棉酚，右旋棉酚(半數抑制濃度IC50=O. 97 u g/ml，半數毒性濃度CC5tl=L 83 u g/ml)抗H5N1禽流感病毒活性大約是左旋棉酚(半數抑制濃度IC5tl=L 74 ii g/ml，半數毒性濃度CC5(i=18. 32 u g/ml)的2倍，超過陽性對照藥金剛烷胺，但右旋棉酚的細胞毒性幾乎是左旋棉酚的10倍，選擇性指數不理想。發明人曾采用氨基酸修飾棉酚制備了一系列棉酚氨基酸衍生物，其中一些化合物顯示了較強的抗H5N1病毒活性[5]。在前述工作基礎上，為降低右旋棉酚毒性并增強其抗H5N1禽流感病毒活性，發明人進一步采用各種氨基酸修飾右旋棉酚，繼而尋找抗H5N1禽流感病毒活性更強的新化合物，為尋找抗H5N1禽流感病毒新藥提供新的思路。目前還沒有關于右旋棉酚氨基酸鈉鹽衍生物抗H5N1禽流感病毒的研究報道。文中涉及的參考文獻如下[I] S. A. VIchkanovaj L V. Goryunova. Antibiotikij 1968，828.[2] Baram, N. I. ; Ismailov, A. I. ; Ziyaev, Kh. L. ; Rezhepov, K. Zh. Chem. Nat.Compd. 2004，40，199-204.[3]A. G. Rakhmanova, V. A. Isakov, Yu. I. Kiselev, E. V. Stepanova, V. V. Turtin.Interferon-92[Russian]，S. V. Prozorovakii, ed.，Moscow(1992).[4] Lin, T. S. ; Schinazi, R. F. ; Zhuj J. ; Birks, E. ; Carbone, R. ; Si, Y. ; Wuj K. ;Huang，L. ; Prusoff，W. H. Biochem. Pharmacol. 1993，46，251-255.[5] Jian Yang*，Fang Zhang, Jurong Li，Gang Chen, Shuwen Wu，WenjieOuyang,Wei Pan, Rui Yuj Jingxiang Yang,Po Tien^.Synthesis and antiviralactivities of novel gossypol derivatives. Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters,2012，22:1415 - 1420.

發明內容
針對現有技術存在的不足，本發明通過氨基酸修飾右旋棉酚，尋找到了一種抗H5N1禽流感病毒活性更強、毒性更小的右旋棉酚氨基酸鈉鹽衍生物，并提供了該右旋棉酚氨基酸鈉鹽衍生物的制備方法及其應用。 為了解決上述技術問題，本發明采用如下的技術方案本發明提供了一種阻斷H5N1禽流感病毒入侵的右旋棉酚氨基酸鈉鹽衍生物，其結
構式如下
權利要求
1.一種阻斷H5N1禽流感病毒入侵的右旋棉酚氨基酸鈉鹽衍生物，其特征在于，其結構式如下
2.根據權利要求I所述的具有阻斷H5N1禽流感病毒入侵的右旋棉酚氨基酸鈉鹽衍生物的制備方法，其特征在于，包括步驟 (1)將右旋棉酚溶于有機溶劑制備右旋棉酚的有機溶液； (2)將氨基酸和NaOH溶于有機溶劑中，經攪拌得到氨基酸鈉鹽的有機溶液； (3)將右旋棉酚的有機溶液和氨基酸鈉鹽的有機溶液混合得到反應液，在氮氣保護下，控制所得反應液的PH=7. O 7. 5，并將反應液在70 80°C回流條件下攪拌0. 5 4h，經蒸去有機溶劑得到反應產物； (4)對反應產物重結晶，即得到右旋棉酚氨基酸鈉鹽衍生物。
3.根據權利要求2所述的具有阻斷H5N1禽流感病毒入侵的右旋棉酚氨基酸鈉鹽衍生物的制備方法，其特征在于 所述的右旋棉酚與所述的氨基酸的摩爾比為I :2，且，所述的氨基酸與所述的NaOH的摩爾比為1:1。
4.根據權利要求2或3所述的具有阻斷H5N1禽流感病毒入侵的右旋棉酚氨基酸鈉鹽衍生物的制備方法，其特征在于 所述的氨基酸為中性的a-氨基酸。
5.根據權利要求4所述的具有阻斷H5N1禽流感病毒入侵的右旋棉酚氨基酸鈉鹽衍生物的制備方法，其特征在于 所述的中性的a-氨基酸為L-丙氨酸、L-色氨酸、牛磺酸、L-纈氨酸、L-異亮氨酸、2-異丁氨酸或L-苯甘氨酸。
6.根據權利要求2所述的具有阻斷H5N1禽流感病毒入侵的右旋棉酚氨基酸鈉鹽衍生物的制備方法，其特征在于 所述的有機溶劑為甲醇、乙醇、丙酮中一種或多種的組合。
7.根據權利要求2所述的具有阻斷H5N1禽流感病毒入侵的右旋棉酚氨基酸鈉鹽衍生物的制備方法，其特征在于 所述反應液的PH值采用NaOH的醇溶液來控制。
8.權利要求I所述的具有阻斷H5N1禽流感病毒入侵的右旋棉酚氨基酸鈉鹽衍生物作為預防或治療H5N1禽流感藥物中有效成分的應用。
全文摘要
本發明公開了一種阻斷H5N1禽流感病毒入侵的右旋棉酚氨基酸鈉鹽衍生物、制備方法及其應用，制備方法為:將右旋棉酚溶于有機溶劑制備右旋棉酚的有機溶液；將氨基酸和NaOH溶于有機溶劑中得到氨基酸鈉的有機溶劑；混合右旋棉酚的有機溶液和氨基酸鈉的有機溶劑得到反應液，控制反應液pH=7.0~7.5，在氮氣保護，反應液在回流條件反應后，蒸去有機溶劑后所得固體以丙酮重結晶，即得到右旋棉酚氨基酸鈉鹽衍生物。本發明右旋棉酚氨基酸鈉鹽衍生物對H5N1禽流感病毒有較強的抑制活性，強于金剛烷胺，而且其作用于H5N1病毒感染細胞的進入階段，因此，本右旋棉酚氨基酸鈉鹽衍生物可作為預防或治療H5N1禽流感藥物中的有效成分。
文檔編號C07C303/32GK102775320SQ20121029074
公開日2012年11月14日 申請日期2012年8月15日 優先權日2012年8月15日
發明者吳叔文, 張芳, 李菊蓉, 李龍龍, 楊健, 潘薇 申請人:武漢大學