專利名稱：蘋果酸阿莫曲坦的制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物化學合成領域，具體地說，涉及一種蘋果酸阿莫曲坦的制備方法。
背景技術：
蘋果酸阿莫曲坦(Almotriptan malate),化學名為3_[2_( ニ甲胺基)こ基]-5-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-IH-吲哚蘋果酸鹽，是青少年及成年人偏頭痛治療藥，2000年9月首次在西班牙上市，2001年5月由美國FDA批準上市用于成人偏頭痛的治療。
蘋果酸阿莫曲坦是ー種化學全合成的全新化合物，文獻報道的合成方法不多，幾乎所有合成路線均從對氨基苯甲磺酰吡咯(化合物II)開始，然后再經(jīng)過不同的方式得到目標化合物
權(quán)利要求
1.一種蘋果酸阿莫曲坦的制備方法，其特征在于，包括步驟 1)使4-(I-吡咯烷基磺?；谆?苯肼與4-氯丁醛縮ニこ醇反應得到相應的苯腙，然后直接在酸性條件下環(huán)化形成ATP-2，即3-[2-( ニ甲胺基)こ基]-5-(I-吡咯烷基磺酰甲基)-IH- ロ引哚； 2)ATP-2在甲醛與硼氫化鈉作用下甲基化得到ATP-3，即阿莫曲坦堿粗品； 3)ATP-3粗品分別在富馬酸和水楊酸的こ醇溶液中成鹽析晶，得到精制的ATP-3； 4)使精制的ATP-3與DL-蘋果酸在甲醇中發(fā)生反應，即得蘋果酸阿莫曲坦。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在干，步驟I)為在氮氣保護下，使4-(1-吡咯烷基磺?；谆?苯肼與4-氯丁醛縮ニこ醇在甲醇和濃鹽酸存在的條件下，按I 1-1. 5的摩爾比發(fā)生反應得到相應的苯腙，然后直接在pH值4. 5±0. 5的酸性條件下加入磷酸氫ニ鈉，加熱回流10±lh，環(huán)化形成ATP-2。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，步驟2)為將ATP-2溶于甲醇中，然后向其中滴加甲醛的甲醇水溶液和硼氫化鈉溶液，在10-15°C下使ATP-2發(fā)生甲基化反應，得到阿莫曲坦堿粗品。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，步驟3)為ATP-3粗品分別在富馬酸和水楊酸的こ醇溶液中成鹽析晶各2次。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，先將ATP-3粗品在富馬酸的こ醇溶液中成鹽析晶，然后置于水楊酸的こ醇溶液中成鹽析晶，重復該操作I次。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，還包括對析出的晶體進行真空干燥的步驟，真空干燥的溫度為35±5°C，時間3-4h。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，步驟4)為將精制的ATP-3溶于甲醇中，然后向其中滴加DL-蘋果酸的甲醇溶液，回流Ih后，在0-5°C下攪拌3-4h，析出的固體即為蘋果酸阿莫曲坦。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項所述的制備方法，其特征在于，還包括對步驟4)得到的蘋果酸阿莫曲坦進行精制的步驟。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，其是將步驟4)得到的蘋果酸阿莫曲坦置于水楊酸的こ醇溶液中成鹽析晶，并對析出的晶體真空干燥。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，真空干燥的溫度為40±5°C，時間4_6h。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種蘋果酸阿莫曲坦的制備方法，包括(1)使4-(1-吡咯烷基磺酰基甲基)苯肼與4-氯丁醛縮二乙醇反應得到相應的苯腙，然后在酸性條件下環(huán)化形成3-[2-(二甲胺基)乙基]-5-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-1H-吲哚(ATP-2)；(2)ATP-2在甲醛與硼氫化鈉作用下甲基化得到阿莫曲坦堿(ATP-3)粗品；(3)ATP-3粗品分別在富馬酸和水楊酸的乙醇溶液中成鹽析晶；(4)使精制的ATP-3與DL-蘋果酸在甲醇中發(fā)生反應，即得。采用本發(fā)明方法可制備得到高純度的蘋果酸阿莫曲坦，合成工藝簡單、原料易得且產(chǎn)品收率高、雜質(zhì)含量低，滿足工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)的要求。
文檔編號C07D209/14GK102827062SQ20121034282
公開日2012年12月19日 申請日期2012年9月17日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月17日
發(fā)明者謝義鵬, 彭熙林, 周維蘭, 李元波, 藍海 申請人:揚子江藥業(yè)集團四川海蓉藥業(yè)有限公司