專利名稱：一種蘭索拉唑中間體的制備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，尤其涉及一種蘭索拉唑中間體的制備方法。
背景技術：
蘭索拉唑(Lansoprazole)是繼奧美拉唑(Omeprazole)之后的第二個質子泵抑制齊U，由日本武田公司研制，并于1991年在法國上市，它對于胃十二指腸潰瘍和反流性食管炎有明顯的治療作用。目前，蘭索拉唑主要是通過以下路線合成，其中，2，3-二甲基-4-三 氟乙氧基吡啶-N-氧化物是合成蘭索拉唑的關鍵中間體，即下述合成路線中的化合物(4)
NO2OCH2CF3OCHfF3
f、fCH3—廣、，3— |^fCH3 人:CH3
N CH3CH3jjr CH3'ψ 'CH3 、Ν少、、CH2OH
OO
(1)(2)ν3)(4)
OCH2CF3 OCH2CF3OCH3CF3_^(I 3_Y 3 Γ|Υ 3O
、νΖ 'CH2ClN C 、Ν·^^
μ2 HH2 Η現有技術公開了多種2，3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物的制備方法，主要是由2，3- 二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物與三氟乙醇反應得到。如研究人員公開了采用2，3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物與三氟乙醇以I :10的大摩爾比反應llh-13h制備2，3_ 二甲基_4_ 二氣乙氧基卩比卩定-N-氧化物的方法(化學世界44 (8) 432-434, 2003),該方法收率可提高到89%，但由于三氟乙醇用量太大，導致成本較高。又如美國專利US6262098公開的制備2，3- 二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物的方法，首先用三氟乙醇和叔丁醇鉀反應生成三氟乙醇鉀，然后再與2，3- 二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物進行取代反應，最后通過柱層析純化后得到2，3- 二甲基-4- 二氟乙氧基卩比唳-N-氧化物純品。該方法需要使用柱層析法對產物進行提純，提純難度大，產品收率低，在一定程度上限制了工業化規模的擴大；同時，叔丁醇鉀和三氟乙醇反應后產生叔丁醇，叔丁醇沸點(82. 5°C)與三氟乙醇沸點(73°C )相近，因此回收的三氟乙醇混有叔丁醇，不能直接套用到下一步的反應中，導致了廣品成本的提聞。

發明內容
有鑒于此，本發明要解決的技術問題在于提供一種蘭索拉唑中間體的制備方法，無需復雜后處理、收率高。本發明提供了一種蘭索拉唑中間體的制備方法，包括以下步驟a)將三氟乙醇、2，3- 二甲基_4_鹵吡啶-N-氧化物和無機堿性化合物混合后，進行回流反應，得到2，3- 二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物。優選的，所述2，3- 二甲基-4-鹵吡啶-N-氧化物選自2，3- 二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物、2，3- 二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物或2，3- 二甲基-4-碘吡啶-N-氧化物中的任意一種。優選的，所述無機堿性化合物選自碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鈣中的一種或幾種。更優選的，所述無機堿性化合物選自碳酸鉀?！炦x的，所述2，3-二甲基-4-鹵吡啶-N-氧化物與無機堿性化合物的摩爾比為I:(O. 5 2. 5)。優選的，所述回流反應的溫度為65°C 85°C，回流反應的時間為3tTl2h。優選的，所述2，3-二甲基-4-鹵吡啶-N-氧化物按照以下方法制備I)將2，3- 二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物與氫鹵酸的乙醇溶液混合反應，得到2，3- 二甲基-4-鹵吡啶-N-氧化物。優選的，所述氫鹵酸選自鹽酸、氫溴酸和氫碘酸中的任意一種。優選的，所述步驟I)具體包括11)將2，3- 二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物與氫鹵酸的乙醇溶液混合反應，得到2，3- 二甲基-4-鹵吡啶-N-氧化物混合液；12)將所述2，3-二甲基-4-鹵吡啶_N_氧化物混合液中的乙醇除去，然后加入水，用二氯甲燒萃取得到2，3- 二甲基-4-齒卩比唳-N-氧化物。優選的，所述步驟a)具體包括al)將三氟乙醇、2，3- 二甲基_4_鹵吡啶-N-氧化物和無機堿性化合物混合后，進行回流反應得到反應混合液；a2)將所述反應混合液中的三氟乙醇除去，得到2，3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物混合物；a3)向所述2，3_ 二甲基_4_三氟乙氧基吡啶_N_氧化物混合物中加入水，用甲苯萃取得到2，3- 二甲基-4- 二氟乙氧基卩比唳-N-氧化物。與現有技術相比，本發明以2，3- 二甲基-4-鹵吡啶-N-氧化物與三氟乙醇為原料，在無機堿性化合物存在的條件下回流反應得到2，3- 二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物，無需柱層析純化、回收催化劑等復雜后處理即可直接進行下步蘭索拉唑的制備。其中，三氟乙醇既作為反應原料，又作為反應溶劑，這樣避免了引入其他溶劑，無需分餾回收三氟乙醇的復雜后處理，使得三氟乙醇容易回收利用，簡化了反應后處理步驟，并且還降低了成本；本發明直接以2，3-二甲基-4-鹵吡啶-N-氧化物為原料，采用便宜易得的工業堿性化合物碳酸鉀、氫氧化鉀等即可使反應順利進行，不僅收率高，而且無需催化劑催化，從而無需復雜的催化劑回收步驟，并且避免了使用危險程度大、價格昂貴的氫化鈉、叔丁醇鉀等，使得反應條件溫和，安全程度高，成本較低且收率高；將2，3- 二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物轉化為2，3- 二甲基-4-鹵吡啶-N-氧化物后再進行親核取代反應制備2，3- 二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物，避免了硝基物與堿性物質的直接接觸導致反應爆炸的危險，使得反應的安全性大大提高。本方法具有操作簡便、安全性高、收率高、成本低的優點，具有很好的工業化應用前景。
具體實施方式
本發明提供了一種蘭索拉唑中間體的制備方法，包括以下步驟a)將三氟乙醇、2，3- 二甲基_4_鹵吡啶-N-氧化物和無機堿性化合物混合后，進行回流反應，得到2，3- 二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物。本發明以2，3- 二甲基-4-鹵吡啶-N-氧化物與三氟乙醇為原料，在無機堿性化合物存在的條件下回流反應得到2，3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物，無需柱層析純化、回收催化劑等復雜后處理即可直接進行下步蘭索拉唑的制備。其中，三氟乙醇既作為反應原料，又作為反應溶劑，這樣避免了引入其他溶劑，無需分餾回收三氟乙醇的復雜后處理，使得三氟乙醇容易回收利用，簡化了反應后處理步驟，并且還降低了成本；本發明直接以2，3- 二甲基-4-鹵吡啶-N-氧化物為原料，采用便宜易得的工業堿性化合物碳酸鉀、氫氧化鉀等即可使反應順利進行，不僅收率高，而且無需催化劑催化，從而無需復雜的催化劑回收步驟，并且避免了使用危險程度大、價格昂貴的氫化鈉、叔丁醇鉀等，使得反應條件溫和，安全程度高，成本較低且收率高。本發明以三氟乙醇為原料，對所述三氟乙醇沒有具體要求，可以為一般市售，性狀為無色液體。本發明以無機堿性化合物為原料，所述無機堿性化合物包括但不限于碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鈣，優選為碳酸鉀。本發明以2，3-二甲基-4-鹵吡啶-N-氧化物為原料，其具有式(I)結構
X
f CH;
i
O
X=Cl’BrJ(I)；在本發明中，所述2，3-二甲基-4-鹵吡啶-N-氧化物優選為2，3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物、2，3- 二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物或2，3- 二甲基-4-碘吡啶-N-氧化物中的任意一種，更優選為2，3- 二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物。本發明對所述2，3- 二甲基-4-鹵吡啶-N-氧化物的來源沒有特殊限制，可以從市場上購買，也可以按照以下方法制備I)將2，3- 二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物與氫鹵酸的乙醇溶液混合反應，得到2，3- 二甲基-4-鹵吡啶-N-氧化物。本發明對2，3- 二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的來源沒有特殊要求，可以從市場購買，也可以按照本領域技術人員熟知的方法制備，如以2，3-二甲基吡啶為起始原料，經過N-氧化、硝化反應得到2，3- 二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物。所述氫鹵酸的乙醇溶液為氫鹵酸溶解在乙醇中得到的混合溶液，其中氫鹵酸的質量百分比優選為109Γ35%，更優選為209Γ30%。所述氫鹵酸優選為鹽酸、氫溴酸或氫碘酸中的任意一種，更優選為鹽酸。所述2，3- 二甲基-4-鹵吡啶-N-氧化物的制備方法優選包括以下步驟11)將2，3- 二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物與氫鹵酸的乙醇溶液混合反應，得到2，3- 二甲基-4-鹵吡啶-N-氧化物混合液；12)將所述2，3-二甲基-4-鹵吡啶_Ν_氧化物混合液中的乙醇除去，然后加入水，用二氯甲燒萃取得到2，3- 二甲基-4-齒卩比唳-N-氧化物。 首先將2，3- 二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物與氫鹵酸的乙醇溶液混合反應，得到2，3-二甲基-4-鹵吡啶-N-氧化物混合液，其中所述氫鹵酸的乙醇溶液為過量，所述反應溫度優選為70°C 85°C，更優選為75°C "80°C ;反應時間優選為2tT5h，更優選為2. 5h 3. 5h。反應完畢后，將所述2，3- 二甲基-4-鹵吡啶-N-氧化物混合液中的乙醇除去，得到不含乙醇的2，3-二甲基-4-鹵吡啶-N-氧化物混合物，本發明可以采用本領域技術人員熟知的技術手段除去所述2，3-二甲基-4-鹵吡啶-N-氧化物混合液中的乙醇，優選采用常壓蒸餾的方法，所述蒸餾的溫度優選為70°C 85°C，更優選為75°C 85°C ;蒸餾至無乙醇滴下即可，對蒸餾時間并無特殊限制。然后向所述不含乙醇的2，3-二甲基-4-鹵吡啶-N-氧化物混合物中加入水，再用二氯甲烷萃取，收集有機相，將有機相中的二氯甲烷除去得到2，3-二甲基-4-鹵吡啶-N-氧化物。本發明對所述萃取的方法沒有特殊限制，可以采用本領域技術人員熟知的萃取方法；本發明對除去二氯甲烷的方法沒有特殊限制，可以為本領域技術人員熟知的方法，本發明優選采用蒸餾的方法除去二氯甲烷。得到2，3_ 二甲基_4_齒卩比卩定-N-氧化物后，以其為原料，加入二氟乙醇和無機喊性化合物，即可制備得到2，3- 二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物，具體包括以下步驟al)將三氟乙醇、2，3_ 二甲基_4_鹵吡啶-N-氧化物和無機堿性化合物混合后，回流反應得到反應混合液；a2)將所述反應混合液中的三氟乙醇除去，得到2，3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物混合物；a3)向所述2，3_ 二甲基_4_三氟乙氧基吡啶_N_氧化物混合物中加入水，用甲苯萃取得到2，3- 二甲基-4- 二氟乙氧基卩比唳-N-氧化物。首先將三氟乙醇、2，3- 二甲基-4-鹵吡啶-N-氧化物和無機堿性化合物混合后回流反應，得到反應混合液。本發明中，所述2，3- 二甲基-4-鹵吡啶-N-氧化物與無機堿性化合物的摩爾比優選為I: (0.5 2.5)，更優選為I :(0. Cl. 8);所述三氟乙醇既作為反應原料，又作為反應溶劑，優選為過量加入；所述反應的溫度優選為65°C 85°C，更優選為700C "800C ;反應時間優選為3h 12h，更優選為7h 10h。本發明對三氟乙醇、2，3-二甲基-4-鹵吡啶-N-氧化物和無機堿性化合物的加入順序并無特殊限制，優選為先將三氟乙醇和無機堿性化合物混合，再加入2，3- 二甲基-4-鹵吡啶-N-氧化物。反應結束后，將所述反應混合液中的三氟乙醇除去，得到2，3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物混合物。本發明中，對除去三氟乙醇的方法沒有特殊限制，可以為本領域技術人員熟知技術手段手段，本發明優選為通過減壓蒸餾除去三氟乙醇。所述減壓蒸餾的溫度優選為400C 70°C，更優選為50°C 65°C ;蒸餾至無三氟乙醇滴下即可，對蒸餾時間并無特殊限制。蒸餾得到的三氟乙醇可回收進行下一次套用，降低反應成本。除去三氟乙醇后，向所述2，3- 二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物混合物中加入水，用甲苯萃取得到有機相，收集有機相并將有機相中的甲苯除去后得到2，3-二甲基_4_ 二氣乙氧基卩比唳-N-氧化物。本發明對所述萃取的方式沒有特殊限制，可以采用本領域技術人員熟知的萃 取方法。本發明對除去甲苯的方法并無特殊限制，可以為本領域技術人員熟知的技術手段，優選用減壓蒸餾的方法除去有機相中的甲苯，得到2，3- 二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物。所述蒸餾的溫度優選為40°C 70°C，更優選為50°C 65°C;蒸餾至無甲苯滴下即可，對蒸餾時間并無特殊限制。制備得到2，3_ 二甲基_4_ 二氟乙氧基卩比唳-N-氧化物之后,對廣品進行溶點測定以及1H NMR表征，結果表明本發明提供的方法能夠制備得到2，3- 二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物。本發明以2，3- 二甲基-4-鹵吡啶-N-氧化物與三氟乙醇為原料，在無機堿性化合物存在的條件下回流反應得到2，3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物，無需柱層析純化、回收催化劑等復雜后處理即可直接進行下步蘭索拉唑的制備。其中，三氟乙醇既作為反應原料，又作為反應溶劑，這樣避免了引入其他溶劑，無需分餾回收三氟乙醇的復雜后處理，使得三氟乙醇容易回收利用，簡化了反應后處理步驟，并且還降低了成本；本發明直接以2，3-二甲基-4-鹵吡啶-N-氧化物為原料，采用便宜易得的工業堿性化合物碳酸鉀、氫氧化鉀等即可使反應順利進行，不僅收率高，而且無需催化劑催化，從而無需復雜的催化劑回收步驟，并且避免了使用危險程度大、價格昂貴的氫化鈉、叔丁醇鉀等，使得反應條件溫和，安全程度高，成本較低且收率高；將2，3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物轉化為2，3-二甲基-4-鹵吡啶-N-氧化物后再進行親核取代反應制備2，3- 二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物，避免了硝基物與堿性物質的直接接觸導致反應爆炸的危險，使得反應的安全性大大提高。本方法具有操作簡便、安全性高、收率高、成本低的優點，具有很好的工業化應用前景。為了進一步說明本發明，下面結合實施例對本發明提供的蘭索拉唑中間體的制備方法進行詳細描述。實施例I將2，3- 二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物48. 3g (O. 287mol)在IOOmL乙醇中溶解得到2，3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的乙醇溶液，開啟攪拌，向其中加入500mL 25%的鹽酸乙醇溶液并回流3小時，得到2，3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物的混合液，然后常壓蒸去混合液中的乙醇得到不含乙醇的2，3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物混合物，向不含乙醇的2，3- 二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物混合物中加入200mL水后用300mL 二氯甲烷分3次進行萃取，收集有機相并蒸餾除去有機相中的二氯甲烷，得到2，3- 二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物純品43g，收率95%。產品為白色固體，熔點103°C ^ΙΟδΓ/Η NMR (CDCl3,600MHz) δ
2.39 (s，3Η, Me)，2. 55 (s, 3Η, Me)，7. 13 (d, 1H, Py-H)，8. 08 (d, 1H, Py-H)。將150mL三氟乙醇和60g K2CO3 (O. 415moL)混合于IOOmL四口燒瓶中，開啟攪拌，向四口燒瓶中加入50g 2，3- 二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物(O. 320moL),回流反應8小時后得到反應混合液，將反應混合液進行減壓蒸餾除去三氟乙醇，得到2，3- 二甲基-4-三氟乙氧基卩比唳_N_氧化物混合物,將二氟乙醇回收套用；將2，3- 二甲基-4-二氟乙氧基批啶-N-氧化物混合物用200mL水溶解，加入450mL甲苯分3次進行萃取，收集有機相并將有機相中的甲苯減壓回收后得到2，3- 二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物純品65g，收率 93%。產品為白色固體，熔點 132°C 134°C/H NMR (CDCl3,600ΜΗζ) δ :2. 34 (s，3Η，Me)，2. 58 (s, 3H, Me)，4. 43 (q, 2H, OCH2CF3)，6. 84 (d, 1H, Py-H)，8. 10 (d, 1H, Py-H)。
實施例2將2，3- 二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物48. 3g (O. 287mol)在IOOmL乙醇中溶解得到2，3- 二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的乙醇溶液，開啟攪拌，向其中加入500mL 25%的氫溴酸乙醇溶液并回流3小時，得到2，3- 二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物的混合液，然后常壓蒸去混合物中的乙醇得到不含乙醇的2，3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物混合物，向不含乙醇的2，3- 二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物混合物中加入200mL水后用300mL 二氯甲烷分3次進行萃取，收集有機相并蒸餾除去有機相中的二氯甲烷后得到2，3- 二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物純品54g，收率93%。產品為白色固體，熔點97. 6V、9. 5°C。將150mL三氟乙醇和45g K2CO3 (O. 324moL)混合于IOOmL四口燒瓶中，開啟攪拌，向四口燒瓶中加入50g 2，3- 二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物(O. 249moL),回流反應8小時后得到反應混合液，將反應混合液進行減壓蒸餾除去三氟乙醇，得到2，3- 二甲基-4-三氟乙氧基卩比唳_N_氧化物混合物,將二氟乙醇回收套用；將2，3- 二甲基-4-二氟乙氧基批啶-N-氧化物混合物用200mL水溶解，加入450mL甲苯分3次進行萃取，收集有機相并將有機相中的甲苯減壓回收后得到2，3- 二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物純品52g，收率95%。產品為白色固體，熔點133。。 134。。。實施例3 7將150mL三氟乙醇和60g K2CO3 (O. 415moL)混合于IOOmL四口燒瓶中，開啟攪拌，向四口燒瓶中加入50g實施例I制備的2，3- 二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物(O. 320moL)，分別升溫至20°C、30°C、5(rC、65°C及70°C進行反應，保持溫度8小時后得到反應混合液，分別將反應混合液進行減壓蒸餾除去三氟乙醇，得到2，3- 二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物混合物，將得到的三氟乙醇進行回收套用；將2，3- 二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物混合物用200mL水溶解，然后加入450mL甲苯分3次進行萃取，收集有機相并將有機相中的甲苯減壓回收后得到2，3- 二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物純品，分別測其收率，結果見表1，表I為實施例3 8中，合成2，3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物的收率。實施例8將150mL三氟乙醇和60g K2CO3 (O. 415moL)混合于IOOmL四口燒瓶中，開啟攪拌，向四口燒瓶中加入50g實施例I制備的2，3- 二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物(O. 320moL),升高溫度至反應回流，反應8小時后得到反應混合液，將反應混合液進行減壓蒸餾除去三氟乙醇，得到2，3- 二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物混合物，將得到的三氟乙醇進行回收套用；將2，3- 二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物混合物用200mL水溶解,然后加入450mL甲苯分3次進行萃取，收集有機相并將有機相中的甲苯減壓回收后得到2，3- 二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物純品，測其收率，結果見表1，表I為實施例3 8中，合成2，3- 二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物的收率。表I實施例3 8合成2，3- 二甲基_4_三氟乙氧基吡啶_N_氧化物的收率
權利要求
1.ー種蘭索拉唑中間體的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 a)將ニ氟こ醇、2，3- ニ甲基-4-齒卩比唳-N-氧化物和無機喊性化合物混合后，進行回流反應，得到2，3- ニ甲基-4- ニ氟こ氧基卩比唳-N-氧化物。
2.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述2，3-ニ甲基-4-鹵吡啶-N-氧化物選自2，3-ニ甲基-4-氯吡啶-N-氧化物、2，3-ニ甲基-4-溴吡啶-N-氧化物或2，3-ニ甲基-4-碘吡啶-N-氧化物中的任意ー種。
3.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述無機堿性化合物選自碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鈣中的ー種或幾種。
4.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述無機堿性化合物選自碳酸鉀。
5.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述2，3-ニ甲基-4-鹵吡啶-N-氧化物與無機堿性化合物的摩爾比為I: (O. 5^2. 5)。
6.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述回流反應的溫度為65°C^85°C,回流反應的時間為3tTl2h。
7.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述2，3-ニ甲基-4-鹵吡啶-N-氧化物按照以下方法制備 I)將2，3-ニ甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物與氫鹵酸的こ醇溶液混合反應，得到2，3-ニ甲基-4-鹵吡啶-N-氧化物。
8.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述氫鹵酸選自鹽酸、氫溴酸和氫碘酸中的任意ー種。
9.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述步驟I)具體包括 II)將2，3-ニ甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物與氫鹵酸的こ醇溶液混合反應，得到2，3- ニ甲基-4-鹵吡啶-N-氧化物混合液； 12)將所述2，3-ニ甲基-4-鹵吡啶-N-氧化物混合液中的こ醇除去，然后加入水，用ニ氯甲燒萃取得到2，3- ニ甲基-4-齒卩比唳-N-氧化物。
10.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述步驟a)具體包括 al)將ニ氟こ醇、2，3- ニ甲基-4-齒卩比唳-N-氧化物和無機喊性化合物混合后，進行回流反應得到反應混合液； a2)將所述反應混合液中的三氟こ醇除去，得到2，3-ニ甲基-4-三氟こ氧基吡啶-N-氧化物混合物； a3)向所述2，3- ニ甲基-4-三氟こ氧基吡啶-N-氧化物混合物中加入水，用甲苯萃取得到2，3_ ニ甲基_4_ ニ氣こ氧基卩比卩定-N-氧化物。
全文摘要
本發明提供了一種蘭索拉唑中間體的制備方法，包括以下步驟將三氟乙醇、2,3-二甲基-4-鹵吡啶-N-氧化物和無機堿性化合物混合后，進行回流反應，得到2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物。本發明以2,3-二甲基-4-鹵吡啶-N-氧化物為原料，三氟乙醇既作為反應原料，又作為反應溶劑，無需引入其他溶劑，避免了分餾回收三氟乙醇的復雜后處理，簡化了反應后處理步驟；采用便宜易得的工業堿性化合物碳酸鉀、氫氧化鉀等即可使反應順利進行，不僅收率高，而且無需催化劑催化，從而無需復雜的催化劑回收步驟，使得反應后處理簡單，安全程度高，成本較低且收率高。
文檔編號C07D213/89GK102838537SQ20121034783
公開日2012年12月26日 申請日期2012年9月18日 優先權日2012年9月18日
發明者宋偉國, 高東圣, 董良軍, 楊磊, 夏艷, 呂偉香, 田梅, 王偉, 劉 東 申請人:壽光富康制藥有限公司