專利名稱：一種降低化合物中鈀殘留的方法及應(yīng)用這種方法的高純度福沙匹坦二甲葡胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及降低化合物中鈀殘留的方法，特別是涉及到應(yīng)用這種方法的高純度福沙匹坦二甲葡胺的制備方法。
背景技術(shù)：
在醫(yī)藥制備領(lǐng)域，特別是福沙匹坦二甲葡胺的制備方法中，往往都涉及鈀碳的催化作用，因此都需要在反應(yīng)過程中加入鈀碳，但是在反應(yīng)結(jié)束后，又必須通過一定的方法控 制鈀的殘留量。因此，鈀殘留能否控制在法規(guī)要求的限度以下，以及在除鈀過程中是否產(chǎn)生了其他物質(zhì)，特別是是否引入了其他有害物質(zhì)，成為這類制備方法的研究重點。阿瑞匹坦是一種腫瘤放化療過程中過的輔助用藥，用于抑制放化療引起的嘔吐。福沙匹坦二甲葡胺是阿瑞匹坦的磷酸酯前藥，注射后，在體內(nèi)代謝，釋放出阿瑞匹坦。公開號CN101056672A，
公開日期2007年10月17日的中國專利申請中，公開了一種將阿瑞匹坦磷酸單芐酯在N-甲基-D-葡糖胺存在下氫化制備福沙匹坦二甲葡胺的方法。反應(yīng)式如下
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在該合成方法中，氫化反應(yīng)結(jié)束以后，將含有福沙匹坦二甲葡胺的甲醇溶液與三烷基膦接觸，以除去催化劑。在其具體實施例中，300g阿瑞匹坦磷酸單芐酯在氫化結(jié)束以后，力口入300 μ I三正丁基膦，室溫攪拌12小時后，將該溶液經(jīng)過微米管線過濾器過濾后，滴加入乙醇和乙腈的混合溶劑中，析出固體，固體老化15-30分鐘后，在不取出固體的情況下，傾瀉出盡可能多的上清液，加入等體積的乙醇和乙腈的混合溶劑，再次攪拌30分鐘后，過濾，得到福沙匹坦二甲葡胺。在該專利中的另一個實施例內(nèi)，356. 4g的福沙匹坦二甲葡胺溶于甲醇中，加入I. 7ml的三丁基膦來除去殘留的鈀。該方法需要在成品的后處理中使用較多量的三丁基膦，三丁基膦在成品中會有殘留，影響產(chǎn)品的質(zhì)量。三丁基膦具有中等毒性，大鼠口服半數(shù)致死量(LD5tl)為750mg/kg，成品中殘留的三丁基膦對藥品的安全性有影響。且傾瀉上清液的操作在工業(yè)放大過程中，難以操作，限制了該方法在工業(yè)上的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺點，減少三丁基膦的用量，減少三丁基膦在產(chǎn)品中的殘留，簡化操作，本發(fā)明開發(fā)了一種新的合成福沙匹坦二甲葡胺的方法。與現(xiàn)有技術(shù)相t匕，該方法可以大幅減少三丁基膦的用量，成品中的三丁基膦的殘留低，同時不需要傾瀉上清液的操作步驟，一次析晶就可以得到合格的產(chǎn)品。本發(fā)明首先提供了一種降低化合物中鈀殘留的方法，即將含有鈀的化合物溶液經(jīng) 三丁基膦和三苯基膦處理。所述三丁基膦與三苯基膦與鈀碳的對應(yīng)關(guān)系為lg鈀碳，對應(yīng)加入三苯基膦的用量為O. 5 I. 5 μ g，對應(yīng)加入三丁基膦的用量為O. 5 2μ I。也就是說相對于Ig鈀碳，所述三苯基膦的用量優(yōu)選為O. 5 I. 5μ g，三丁基膦的用量優(yōu)選為O. 5 2μ I。三苯基膦與三丁基膦之間的沒有確定的比例關(guān)系，可以根據(jù)需要添加。進一步地，所述的降低鈀殘留的方法優(yōu)選先將含有鈀的反應(yīng)液經(jīng)微孔濾膜過濾，然后再經(jīng)三丁基膦和三苯基膦處理。所述微孔濾膜的孔徑范圍優(yōu)選為O. 22、. 45微米。同時本發(fā)明提供一種福沙匹坦二甲葡胺的合成方法，該方法使用少量的三丁基膦和三苯基膦作為除鈀劑，經(jīng)一次析晶就可以得到福沙匹坦二甲葡胺。其具體的過程為阿瑞匹坦磷酸單芐酯在反應(yīng)溶劑中，在N-甲基-D-葡糖胺存在下經(jīng)鈀碳催化氫化后，加入三丁基膦和三苯基膦，將反應(yīng)液濃縮后加入到不良溶劑中析晶得到福沙匹坦二甲葡胺。上述的不良溶劑優(yōu)選為乙腈。上述反應(yīng)中，所述反應(yīng)溶劑優(yōu)選為甲醇和水的混合溶液。所述N-甲基-D-葡糖胺的摩爾用量優(yōu)選為阿瑞匹坦磷酸單芐酯的摩爾數(shù)的2倍。本發(fā)明優(yōu)選Ig阿瑞匹坦磷酸單芐酯，對應(yīng)加入三丁基膦的用量為O. 05、. 2 μ 1，三苯基膦的用量為O. 05-0. 2 μ g。特別優(yōu)選地，Ig阿瑞匹坦磷酸單芐酯，對應(yīng)加入三丁基膦的用量為O. I μ 1，三苯基膦的用量為O. lyg。同時，上述氫化反應(yīng)的時間優(yōu)選為8-24小時，壓力優(yōu)選為O. 3(Γθ· 45MPa，反應(yīng)溫度優(yōu)選為室溫。室溫的定義按照《中國藥典》中的定義。特別優(yōu)選地，在所述催化氫化反應(yīng)后加入將反應(yīng)液經(jīng)微孔濾膜過濾步驟，然后加
入三丁基膦和三苯基膦處理。優(yōu)選地，所述微孔濾膜的孔徑范圍為O. 22、. 45微米。本發(fā)明提供了一種特別優(yōu)選的制備福沙匹坦二甲葡胺的實施方式，按照如下步驟制備
A、將阿瑞匹坦磷酸單芐酯、N-甲基-D-葡糖胺溶于甲醇和水的混合溶劑，加入鈀碳，力口壓氫化；
B、將步驟A的氫化反應(yīng)液經(jīng)過微孔濾膜過濾；
C、向濾液中加入三丁基膦和三苯基磷，攪拌；D、將反應(yīng)液濃縮，滴加入乙腈中，將析出的固體濾出，干燥得到福沙匹坦二甲葡胺。步驟A中甲醇和水的用量體積比優(yōu)選為10: I。每克阿瑞匹坦磷酸單芐酯優(yōu)選使用甲醇8ml。N-甲基-D-葡糖胺的摩爾用量優(yōu)選為阿瑞匹坦磷酸單芐酯的摩爾數(shù)的2倍。氫化時間為8-24小時，壓力為O. 30 0· 45MPa，反應(yīng)溫度為室溫。步驟B中所述的微孔濾膜的孔徑范圍優(yōu)選為O. 22、. 45微米。相對于步驟A中加入的阿瑞匹坦磷酸單芐酯的量，步驟C中加入的三丁基膦用量為每克阿瑞匹坦磷酸單芐酯加入三丁基膦O. 05、. 2 μ 1，優(yōu)選O. I μ I。加入的三苯基膦用量為每克阿瑞匹坦磷酸單芐酯加入三苯基膦O. 05、. 2 μ g，優(yōu)選O. I μ g。步驟C中的攪拌的時間為8 24小時，優(yōu)選12小時。步驟D中反應(yīng)液濃縮至原體積的1/4左右，攪拌下滴加入10倍體積的乙腈中，析出白色固體，即為福沙匹坦二甲葡胺。該固體在空氣中極易吸潮，過濾時可以在氮氣保護下抽濾，也可以使用氮氣壓濾。得到的固體在真空下干燥，得到成品福沙匹坦二甲葡胺。以上各優(yōu)選條件除非特別說明，可以單獨的選用其中任一優(yōu)選條件，也可以將優(yōu)選條件組合實施，達到更為優(yōu)化的實驗結(jié)果。本發(fā)明中的其他實驗操作，可以參照現(xiàn)有技術(shù)中中國專利申請CN101056672A內(nèi)公開的操作方式進行，也可以使用本領(lǐng)域常規(guī)實驗手段進行。發(fā)明人在實驗中意外發(fā)現(xiàn)的，同時使用三丁基膦和三苯基膦，可以大幅減少三丁基膦的用量，三苯基膦與三丁基膦的總用量也比單用三丁基膦的用量要少的多。同時利用本發(fā)明公開方法得到的福沙匹坦二甲葡胺與現(xiàn)有技術(shù)相比，鈀殘留含量更低。于是，發(fā)明人曾考慮放棄三丁基膦，僅加入三苯基膦進行鈀殘留的去除，發(fā)現(xiàn)僅使用三苯基膦，無法達到理想的除鈀效果。因此對三丁基膦與三苯基膦混合物在除去鈀殘留的方面進行了更為深入的研究，得到了本發(fā)明所公開的技術(shù)方案。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的方法產(chǎn)物的純度高，三丁基膦的殘留小于現(xiàn)有技術(shù)獲得產(chǎn)品，三苯基膦的殘留在成品中也極低，鈀殘留限度均小于lppm，符合注射用原料藥中鈀殘留的限度要求。且本發(fā)明中的制備方法，不需要傾瀉上清液，在將反應(yīng)液濃縮后，滴加到乙腈中，干燥后就可以直接獲得終產(chǎn)品，簡化了實驗操作，更適合放大后的工業(yè)生產(chǎn)。
具體實施例方式實施例I
將IOOg阿瑞匹坦磷酸單芐酯和55. 4g N-甲基-D-葡糖胺加入到氫化釜中，加入IOg10%的鈀碳，加入800ml甲醇和50ml水，室溫下，以O(shè). 45MPa壓力氫化12小時后，將反應(yīng)液用O. 22微米的微孔濾膜過濾，得到的濾液為略帶黃色的澄清溶液，將10 μ g三苯基膦和10μ I的三丁基膦加入反應(yīng)液中，在氬氣保護下，室溫下攪拌12小時。然后將反應(yīng)液在30攝氏度水浴下減壓濃縮至約200ml，經(jīng)過恒壓滴液漏斗，攪拌下滴加到2L的乙腈中，有白色固體析出，氮氣保護下抽濾，得到的固體在真空下室溫干燥，得到福沙匹坦二甲葡胺102g，收率71. 6%ο
實施例2
將IOOg阿瑞匹坦磷酸單芐酯和55. 4g N-甲基-D-葡糖胺加入到氫化釜中，加入IOg10%的鈀碳，加入800ml甲醇和50ml水，室溫下，以O(shè). 45MPa壓力氫化12小時后，將反應(yīng)液用O. 22微米的微孔濾膜過濾，得到的濾液為略帶黃色的澄清溶液，將10 μ g三苯基膦和10μ I的三丁基膦加入反應(yīng)液中，在氬氣保護下，室溫下攪拌8小時。然后將反應(yīng)液在30攝氏度水浴下減壓濃縮至約200ml，經(jīng)過恒壓滴液漏斗，攪拌下滴加到2L的乙腈中，有白色固體析出，氮氣保護下抽濾，得到的固體在真空下室溫干燥，得到福沙匹坦二甲葡胺99g，收率
69.5%。實施例3
將IOOg阿瑞匹坦磷酸單芐酯和55. 4g N-甲基-D-葡糖胺加入到氫化釜中，加入IOg 10%的鈀碳，加入800ml甲醇和50ml水，室溫下，以O(shè). 45MPa壓力氫化12小時后，將反應(yīng)液用O. 22微米的微孔濾膜過濾，得到的濾液為略帶黃色的澄清溶液，將10 μ g三苯基膦和10μ I的三丁基膦加入反應(yīng)液中，在氬氣保護下，室溫下攪拌18小時。然后將反應(yīng)液在30攝氏度水浴下減壓濃縮至約200ml，經(jīng)過恒壓滴液漏斗，攪拌下滴加到2L的乙腈中，有白色固體析出，氮氣保護下抽濾，得到的固體在真空下室溫干燥，得到福沙匹坦二甲葡胺97g，收率 68. 1%。實施例4
將IOOg阿瑞匹坦磷酸單芐酯和55. 4g N-甲基-D-葡糖胺加入到氫化釜中，加入IOg10%的鈀碳，加入800ml甲醇和50ml水，室溫下，以O(shè). 45MPa壓力氫化12小時后，將反應(yīng)液用O. 22微米的微孔濾膜過濾，得到的濾液為略帶黃色的澄清溶液，將10 μ g三苯基膦和10μ I的三丁基膦加入反應(yīng)液中，在氬氣保護下，室溫下攪拌24小時。然后將反應(yīng)液在30攝氏度水浴下減壓濃縮至約200ml，經(jīng)過恒壓滴液漏斗，攪拌下滴加到2L的乙腈中，有白色固體析出，氮氣保護下抽濾，得到的固體在真空下室溫干燥，得到福沙匹坦二甲葡胺96g，收率 67. 4%ο實施例5
將IOOg阿瑞匹坦磷酸單芐酯和55. 4g N-甲基-D-葡糖胺加入到氫化釜中，加入IOg10%的鈀碳，加入800ml甲醇和50ml水，室溫下，以O(shè). 45MPa壓力氫化12小時后，將反應(yīng)液用O. 45微米的微孔濾膜過濾，得到的濾液為略帶黃色的澄清溶液，將10 μ g三苯基膦和10μ I的三丁基膦加入反應(yīng)液中，在氬氣保護下，室溫下攪拌12小時。然后將反應(yīng)液在30攝氏度水浴下減壓濃縮至約200ml，經(jīng)過恒壓滴液漏斗，攪拌下滴加到2L的乙腈中，有白色固體析出，氮氣保護下抽濾，得到的固體在真空下室溫干燥，得到福沙匹坦二甲葡胺104g，收率73. 0%。實施例6
將IOOg阿瑞匹坦磷酸單芐酯和55. 4g N-甲基-D-葡糖胺加入到氫化釜中，加入IOg10%的鈀碳，加入800ml甲醇和50ml水，室溫下，以O(shè). 45MPa壓力氫化12小時后，將反應(yīng)液用O. 45微米的微孔濾膜過濾，得到的濾液為略帶黃色的澄清溶液，將10 μ g三苯基膦和5μ1的三丁基膦加入反應(yīng)液中，在氬氣保護下，室溫下攪拌12小時。然后將反應(yīng)液在30攝氏度水浴下減壓濃縮至約200ml，經(jīng)過恒壓滴液漏斗，攪拌下滴加到2L的乙腈中，有白色固體析出，氮氣保護下抽濾，得到的固體在真空下室溫干燥，得到福沙匹坦二甲葡胺103g，收率 72. 3%ο實施例7
將IOOg阿瑞匹坦磷酸單芐酯和55. 4g N-甲基-D-葡糖胺加入到氫化釜中，加入IOg10%的鈀碳，加入800ml甲醇和50ml水，室溫下，以O(shè). 45MPa壓力氫化12小時后，將反應(yīng)液用O. 45微米的微孔濾膜過濾，得到的濾液為略帶黃色的澄清溶液，將10 μ g三苯基膦和20μ I的三丁基膦加入反應(yīng)液中，在氬氣保護下，室溫下攪拌12小時。然后將反應(yīng)液在30攝氏度水浴下減壓濃縮至約200ml，經(jīng)過恒壓滴液漏斗，攪拌下滴加到2L的乙腈中，有白色固體析出，氮氣保護下抽濾，得到的固體在真空下室溫干燥，得到福沙匹坦二甲葡胺99g，收率 69. 5%。實施例8
將IOOg阿瑞匹坦磷酸單芐酯和55. 4g N-甲基-D-葡糖胺加入到氫化釜中，加入IOg 10%的鈀碳，加入800ml甲醇和50ml水，室溫下，以O(shè). 45MPa壓力氫化12小時后，將反應(yīng)液用O. 45微米的微孔濾膜過濾，得到的濾液為略帶黃色的澄清溶液，將20 μ g三苯基膦和10μ I的三丁基膦加入反應(yīng)液中，在氬氣保護下，室溫下攪拌12小時。然后將反應(yīng)液在30攝氏度水浴下減壓濃縮至約200ml，經(jīng)過恒壓滴液漏斗，攪拌下滴加到2L的乙腈中，有白色固體析出，氮氣保護下抽濾，得到的固體在真空下室溫干燥，得到福沙匹坦二甲葡胺104g，收率73. 0%。實施例9
將IOOg阿瑞匹坦磷酸單芐酯和55. 4g N-甲基-D-葡糖胺加入到氫化釜中，加入IOg10%的鈀碳，加入800ml甲醇和50ml水，室溫下，以O(shè). 45MPa壓力氫化12小時后，將反應(yīng)液用O. 45微米的微孔濾膜過濾，得到的濾液為略帶黃色的澄清溶液，將15 μ g三苯基膦和10μ I的三丁基膦加入反應(yīng)液中，在氬氣保護下，室溫下攪拌16小時。然后將反應(yīng)液在30攝氏度水浴下減壓濃縮至約200ml，經(jīng)過恒壓滴液漏斗，攪拌下滴加到2L的乙腈中，有白色固體析出，氮氣保護下抽濾，得到的固體在真空下室溫干燥，得到福沙匹坦二甲葡胺103g，收率72. 3%ο實施例10
將IOOg阿瑞匹坦磷酸單芐酯和55. 4g N-甲基-D-葡糖胺加入到氫化釜中，加入IOg10%的鈀碳，加入800ml甲醇和50ml水，室溫下，以O(shè). 45MPa壓力氫化12小時后，將反應(yīng)液用
O.45微米的微孔濾膜過濾，得到的濾液為略帶黃色的澄清溶液，將5 μ g三苯基膦和18 μ I的三丁基膦加入反應(yīng)液中，在氬氣保護下，室溫下攪拌18小時。然后將反應(yīng)液在30攝氏度水浴下減壓濃縮至約200ml，經(jīng)過恒壓滴液漏斗，攪拌下滴加到2L的乙腈中，有白色固體析出，氮氣保護下抽濾，得到的固體在真空下室溫干燥，得到福沙匹坦二甲葡胺100g，收率
70.2%。實施例11
將IOOg阿瑞匹坦磷酸單芐酯和55. 4g N-甲基-D-葡糖胺加入到氫化釜中，加入IOg10%的鈀碳，加入800ml甲醇和50ml水，室溫下，以O(shè). 45MPa壓力氫化12小時后，將反應(yīng)液用O. 45微米的微孔濾膜過濾，得到的濾液為略帶黃色的澄清溶液，將10 μ g三苯基膦和5μ1的三丁基膦加入反應(yīng)液中，在氬氣保護下，室溫下攪拌24小時。然后將反應(yīng)液在30攝氏度水浴下減壓濃縮至約200ml，經(jīng)過恒壓滴液漏斗，攪拌下滴加到2L的乙腈中，有白色固體析出，氮氣保護下抽濾，得到的固體在真空下室溫干燥，得到福沙匹坦二甲葡胺95g，收率66. 7%。對比例I :使用三丁基膦作為除鈀劑
按照現(xiàn)有技術(shù)CN101056672A中實施例4的方法，制備得到福沙匹坦二甲葡胺。對比例2 :使用三丁基膦作為除鈀劑
按照現(xiàn)有技術(shù)CN101056672A中實施例5的方法，制備得到福沙匹坦二甲葡胺。對比例3 :使用三苯基膦作為除鈀劑
將IOOg阿瑞匹坦磷酸單芐酯和55. 4g N-甲基-D-葡糖胺加入到氫化釜中，加入IOg10%的鈀碳，加入800ml甲醇和50ml水，室溫下，以O(shè). 45MPa壓力氫化12小時后，將反應(yīng)液用O. 22微米的微孔濾膜過濾，得到的濾液為略帶黃色的澄清溶液，將30 μ g三苯基膦加入 反應(yīng)液中，在氬氣保護下，室溫下攪拌12小時。然后將反應(yīng)液在30攝氏度水浴下減壓濃縮至約200ml，經(jīng)過恒壓滴液漏斗，攪拌下滴加到2L的乙腈中，有白色固體析出，氮氣保護下抽濾，得到的固體在真空下室溫干燥，得到福沙匹坦二甲葡胺99g，收率69. 5%。試驗例產(chǎn)品檢測
I、鈀殘留的檢測方法
儀器設(shè)備AAS novAA400型原子吸收光譜儀,測定波長247. 6nm,石墨管加熱方式為橫向加熱，IS氣壓力O. 60MPa,工作燈電流8. OmA,氣燈電流26. ImA,負高壓339. OV ；Multiwave3000型微波消解儀；
樣品制備取供試品約0.3 g，精密稱定，置聚四氟乙烯罐中，加入8 mL硝酸，置微波消解儀(升壓速率0. 05 MPa · s S最大功率1400 W)中進行消化，至溶液澄清。消解完全后置電熱板上加熱至近干，用2% HCl洗入10 mL量瓶中。進樣體積20μ I。2、三丁基膦、三苯基膦檢測方法
使用IOmXO. 25mm id 0V-101石英毛細管柱，氫火焰離子化檢測器，檢測器溫度280°C，柱溫采用程序升溫，初溫130°C以20°C/ min升至250°C恒溫。樣品溶解進樣，進樣量I μ I。三丁基膦的出峰時間約5min，三苯基膦的出峰時間約8min。按照外標法計算樣品中的三丁基膦和三苯基膦含量。3、成品有關(guān)物質(zhì)檢測方法
使用C18色譜柱，檢測波長220nm，流動相為乙腈0. 025mol/L磷酸二氫鉀=70:30，流速lml/min,柱溫25°C。面積歸一化法計算有關(guān)物質(zhì)含量。4、檢測結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種降低化合物中鈀殘留的方法，其特征在于，在化合物溶液中加入三丁基膦與三苯基膦處理。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述三丁基膦與三苯基膦與鈀碳的對應(yīng)關(guān)系為lg鈀碳，對應(yīng)加入三苯基膦的用量為O. 5 I. 5 μ g，對應(yīng)加入三丁基膦的用量為O.5 2 μ I ο
3.一種高純度福沙匹坦ニ葡甲胺的制備方法，其特征在于，所述制備方法為將阿瑞匹坦磷酸單芐酯在反應(yīng)溶劑中，在N-甲基-D-葡糖胺存在下經(jīng)鈀碳催化氫化后，加入三丁基膦和三苯基膦，將反應(yīng)液濃縮后加入到不良溶劑中析晶得到福沙匹坦ニ甲葡胺。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述不良溶劑為こ臆。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述催化氫化后的反應(yīng)液經(jīng)微孔濾膜過濾，，然后加入三丁基膦和三苯基膦處理。
6.根據(jù)權(quán)利要求3至5中任意一項所述的制備方法，其特征在于所述反應(yīng)溶劑為甲醇和水的混合溶液。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述微孔濾膜的孔徑為O.22 O. 45微米。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在干，Ig阿瑞匹坦磷酸單芐酯，對應(yīng)加入三丁基膦的用量為O. 05、. 2 μ 1，三苯基膦的用量為O. 05-0. 2 μ g。
9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在干，Ig阿瑞匹坦磷酸單芐酯，對應(yīng)加入三丁基膦的用量為O. I μ I，三苯基膦的用量為O. I μ g。
10.權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述氫化反應(yīng)的時間為8-24小時，反應(yīng)壓カ為O. 30 0· 45MPa，反應(yīng)溫度為室溫。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種降低化合物中鈀殘留的方法及應(yīng)用這種方法的高純度福沙匹坦二甲葡胺的制備方法。該方法以三丁基膦和三苯基膦作為除鈀劑處理化合物溶液。使用該方法除鈀后，通過不良溶劑一次析晶后即可得到高純度的福沙匹坦二葡甲胺，三丁基膦和三苯基膦在成品中的殘留低，鈀殘留限度均小于1ppm，符合注射用原料藥中鈀殘留的限度要求，更適合放大后的工業(yè)生產(chǎn)。
文檔編號C07F9/6558GK102838634SQ201210368340
公開日2012年12月26日 申請日期2012年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月28日
發(fā)明者趙小偉, 宗在偉, 劉子寧 申請人:江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司