專利名稱：一種2,3,4-三甲氧基苯甲醛的制備方法
技術領域：
本發明屬于醫藥化工領域，具體涉及一種作為醫藥中間體的化合物2，3，4-三甲氧基苯甲醛的制備方法。
背景技術：
2，3，4-三甲氧基苯甲醛為白色結晶性粉末，化學式為CltlH12O4，分子量為196. 2，熔點為38-40度，是一種重要的醫藥中間體，主要用于新型藥物Ca2+通道阻滯劑的合成。該藥可選擇性用于腦動脈，減少頭痛發生率，主要用于制備曲美他嗪的中間體。申請號為200310112817. X，公開號為CN1556086A的中國專利文獻公開了一種2，3，4-三甲氧基苯甲醛的制備方法，以沒食子酸衍生物2，3，4 一三羥基苯甲醛為主原料，硫酸二甲酯為烷化劑，在相轉移催化劑季胺鹽及氫氧化鈉的存在下，通過O—烷化方法進行甲基化反應得到2，3，4-三甲氧基苯甲醛。然而該方法中所用的原料2，3，4 一三羥基苯甲醛以及相轉移催化劑價格較高，導致生產成本較高，不利于工業化生產。

發明內容
本發明針對現有技術不足，提供了一種工藝簡單，成本低廉，收率高適宜工業化生產的2，3，4-三甲氧基苯甲醛的制備方法。本發明具體技術方案如下
一種醫藥中間體2，3，4-三甲氧基苯甲醛的制備方法，包括如下步驟
(I)以焦性沒食子酸為原料，硫酸二甲酯為烷基化試劑，在氫氧化鈉存在下，通過O-烷化反應進行甲基化，各物料投料重量比焦性沒食子酸硫酸二甲酯30%氫氧化鈉溶液=1:3. 3-4:4，反應溫度30-60°C，優選保溫30分鐘，反應結束分層，取上層油層，水洗到中性，得中間體1，2，3-三甲氧基苯，優選將硫酸二甲酯和氫氧化鈉分批投料使甲基化反應分多階段完成。(2)將步驟(I)得到的中間體1，2，3-三甲氧基苯與Vilsmeier-Haack試劑進行甲酰化反應，Vilsmeier-Haack試劑為DMF和三氯氧磷的混合物，二者比例任意，優選DMF :三氯氧磷=1 :2，控制反應溫度70-80°C，優選保溫10小時，反應結束后，水解，乙酸乙酯萃取，減壓蒸餾，流出物冷卻結晶產品，各物料投料重量比優選為1，2，3-三甲氧基苯DMF:三氯氧磷=1 1 :2。本發明合成路線如下圖所示
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沒ff 子KI 丄λ- ——r 甲親- 笨4...Ψ.!V ! ^ K本發明技術方案具有如下優點
(1)本發明采用沒食子酸為原料可以從五倍子中提取得到，市場價格低廉，相對于現有技術使用的2，3，4-三羥基苯甲醛更加易得，成本更低，更適合工業化生產；
(2)本發明采用普通的化學反應試劑，沒有使用昂貴的相轉移催化劑即達到很好的收率和純度，本發明產品產品純度>99%以上，總收率達73%左右，更適合工業化生產。
具體實施例方式以下結合具體實例對本發明的技術方案做進一步說明，有助于理解本發明，但并不限制本發明的內容。在本發明中所使用的術語，除非另有說明，一般具有本領域普通技術人員通常理解的含義。
下面結合具體實施例并參照數據進一步詳細描述本發明。應理解，這些實施例只是為了舉例說明本發明，而非以任何方式限制本發明的范圍。 在以下實施例中，未詳細描述的各種過程和方法是本領域中公知的常規方法。實施例I
帶有溫度計，攪拌和水浴冷卻的三口瓶中，加入原料焦性沒食子酸100g，水200g，攪拌至溶解，室溫同時滴加330g硫酸二甲酯、400g 30%氫氧化鈉，加完后反應器保持30°C保溫30分鐘。靜置分層，上層有機層水洗至中性，得到中間體1，2，3_三甲氧基苯120g，收率90%
帶有溫度計，攪拌和加熱套的三口瓶中，加入上述中間體1，2，3-三甲氧基苯120g，DMF120g,滴加三氯氧磷240g，滴加結束升溫至70_80°C保溫10小時，冷卻將反應液倒入500g冰水中水解，300ml乙酸乙酯萃取三次，減壓回收乙酸乙酯，減壓蒸餾收集餾出物，冷卻得白色結晶112g，經高效氣相色譜分析，產品純度99. 6%，總收率72%。實施例2
帶有溫度計，攪拌和水浴冷卻的三口瓶中，加入原料焦性沒食子酸100g，水200g，攪拌至溶解，室溫同時滴加365g硫酸二甲酯、400g 30%氫氧化鈉，加完后反應器保持45°C保溫30分鐘。靜置分層，上層有機層水洗至中性，得到中間體1，2，3-三甲氧基苯123g，收率92. 5%
帶有溫度計，攪拌和加熱套的三口瓶中，加入上述中間體1，2，3-三甲氧基苯123g，DMF123g，滴加三氯氧磷246g，滴加結束升溫至70_80°C保溫10小時，冷卻將反應液倒入500g冰水中水解，300ml乙酸乙酯萃取三次，減壓回收乙酸乙酯，減壓蒸餾收集餾出物，冷卻得白色結晶115g，經高效氣相色譜分析，產品純度99. 5%，總收率74%。實施例3
帶有溫度計，攪拌和水浴冷卻的三口瓶中，加入原料焦性沒食子酸100g，水200g，攪拌至溶解，室溫同時滴加400g硫酸二甲酯、400g 30%氫氧化鈉，加完后反應器保持60°C保溫30分鐘。靜置分層，上層有機層水洗至中性，得到中間體1，2，3_三甲氧基苯123g，收率92. 5%
帶有溫度計，攪拌和加熱套的三口瓶中，加入上述中間體1，2，3-三甲氧基苯123g，DMF123g，滴加三氯氧磷246g，滴加結束升溫至70_80°C保溫10小時，冷卻將反應液倒入500g冰水中水解，300ml乙酸乙酯萃取三次，減壓回收乙酸乙酯，減壓蒸餾收集餾出物，冷卻得白色結晶114g，經高效氣相色譜分析，產品純度99. 7%，總收率73 . 2%。
權利要求
1.一種醫藥中間體2，3，4-三甲氧基苯甲醛的制備方法，包括如下步驟 (O以焦性沒食子酸為原料，硫酸二甲酯為烷基化試劑，在氫氧化鈉存在下，通過O-烷化反應進行甲基化，各物料投料重量比焦性沒食子酸硫酸二甲酯30%氫氧化鈉溶液=1:3.3-4:4，反應溫度30-60°C，反應結束分層，取上層油層，水洗到中性，得中間體I,2, 3- 二甲氧基苯； (2)將步驟(I)得到的中間體1，2，3-三甲氧基苯與DMF和三氯氧磷進行甲酰化反應，控制反應溫度70-80度，反應結束后，水解，乙酸乙酯萃取，減壓蒸餾，流出物冷卻結晶產品。
2.權利要求I所述的制備方法，其特征在于步驟(I)所述硫酸二甲酯和氫氧化鈉分批投料使甲基化反應分多階段完成。
3.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(2)所述各物料投料重量比為·I,2, 3-三甲氧基苯DMF :三氯氧磷=1 1 :2。
全文摘要
本發明涉及一種醫藥中間體2,3,4-三甲氧基苯甲醛的制備方法，以焦性沒食子酸為原料，硫酸二甲酯為烷基化試劑，在氫氧化鈉存在下，通過O-烷化反應進行甲基化，得中間體1,2,3-三甲氧基苯；再與Vilsmeier-Haack試劑進行甲酰化反應，得到2,3,4-三甲氧基苯甲醛。本發明產品產品純度>99%以上，總收率達73%，原料易得，更適合工業化生產。
文檔編號C07C45/45GK102875344SQ20121038343
公開日2013年1月16日 申請日期2012年10月11日 優先權日2012年10月11日
發明者王六五, 魏巍, 魏曉廷, 王鎖海 申請人:常州華南化工有限公司