專利名稱：一種鹽酸丁咯地爾的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種鹽酸丁咯地爾的制備方法。
背景技術：
鹽酸丁咯地爾，別名賽萊樂，化學名稱為2'，4'，6'-三甲氧基-4-( I-吡咯烷基)丁酰苯鹽酸鹽，是一種具有多種藥理學作用的血管擴張劑，主要藥理作用為抑制α腎上腺素受體、抑制血小板聚集、增強紅細胞變形能力、非特異性鈣拮抗作用和增強氧的利用，從而改善缺血組織營養血流。Lafon公司報道了一種鹽酸丁咯地爾合成路線，采用4-氯丁腈與吡咯烷縮合得4-吡咯烷基丁基，再與1，3，5-三甲基苯通過Houben-Hoesch反應得鹽酸丁咯地爾。這條路線雖然工藝簡單、步驟少，但是總收率較低，只有38-40%，且產品中雜質含量高，精制過程困難
發明內容
本發明的目的是提供一種操作簡單、收率高的鹽酸丁咯地爾制備方法。為了解決上述技術問題，本發明采用的技術方案為一種鹽酸丁咯地爾的制備方法，其特征在于包括以下反應步驟(1)室溫下，在三口燒瓶內依次加入氯苯、1，3，5-三甲氧基苯，攪拌溶解，再加入吡咯烷丁腈和催化劑，對物料降溫至0°C以下，保溫，通入HCl氣體，通氣時間為2h ; (2)將步驟(I)所得反應料升溫至25 3(TC，用純化水萃取，取水層，將水層加熱至50°C，水解反應lh，繼續升溫至100°C蒸餾除去水中殘留的氯苯，蒸餾結束；(3)對蒸餾后的物料降溫至室溫，用氫氧化鈉溶液調節PH至12-14，加入醚類萃取劑進行萃取，醚層用無水硫酸鈉干燥24h，干燥后的醚層放入三口燒瓶中，加熱回流后開始通入HCl氣體，持續3h，析出大量固體，繼續攪拌Ih后，抽濾，烘干得鹽酸丁咯地爾。優選地，步驟(I)中所述催化劑為氯化鋅，所述氯苯、1，3，5-三甲氧基苯、吡咯烷丁腈和氯化鋅質量比為:10. 8 1 0. 91 0. 0023。優選地，步驟(2)中所述純化水用量為氯苯體積的20 %。優選地，步驟(3)中所述氫氧化鈉溶液濃度為60%，溶液pH為13，所述醚類萃取劑為甲基叔丁基醚，甲基叔丁基醚的用量為氯苯體積的35%，所述的加熱回流條件為55-58。。。本發明的優點在于
1、用氯化鋅作為催化劑大大提高了反應的轉化率；
2、去除水層中的氯苯不但減少了最終產品中氯苯的殘留，而且也提高了產品的外觀和晶形;
3、用甲基叔丁基醚萃取劑代替了現有報道工藝中常用的易燃易爆低沸點乙醚萃取劑，操作更安全；
4、對甲基叔丁基醚層的干燥，可以提高產品的收率。
具體實施例方式為了使公眾能充分了解本發明的技術實質和有益效果，申請人將在下面對本發明的具體實施方式
詳細描述，但申請人對實施例的描述不是對技術方案的限制，任何依據本發明構思作形式而非實質的變化都應當視為本發明的保護范圍。室溫下，在IOOOml的三口燒瓶中，依次加入750ml氯苯、76. 5g L 3. 5-三甲氧基苯，攪拌至I. 3. 5-三甲氧基苯完全溶解后,攪拌溶解,加入69. 4g卩比咯燒丁腈和O. 18g氯化鋅，對物料降溫至0°C以下，保溫，通入HCl氣體，通氣時間為2h ;物料升溫至28°C用150ml純化水萃取，用純化水萃取，取水層，將水層加熱至50°C,水解lh，水解反應lh，繼續升溫至100°C蒸餾除去水中殘留的氯苯，蒸餾結束；對蒸餾后的物料降溫至室溫，用60%的氫氧化鈉溶液調節pH=13，用260ml的甲基叔丁基醚對水溶液進行萃取，甲基叔丁基醚層用無水硫酸鈉干燥24h，干燥后的甲基叔丁基醚層放入三口燒瓶中，攪拌下加熱至回流 后開始通入HCl氣體，持續時間3h，三口燒瓶內逐步會有大量的固體生成，通氣結束后繼續攪拌lh，降至室溫，抽濾，烘干得鹽酸丁咯地爾114. 6g，收率為73 %，外觀呈白色粉末。
權利要求
1.一種鹽酸丁咯地爾的制備方法，其特征在于包括以下反應步驟(I)室溫下，在三口燒瓶內依次加入氯苯、1，3，5-三甲氧基苯，攪拌溶解，再加入吡咯烷丁腈和催化劑，對物料降溫至0°C以下，保溫，通入HCl氣體，通氣時間為2h ； (2)將步驟(I)所得反應料升溫至25 3(TC，用純化水萃取，取水層，將水層加熱至50°C，水解反應lh，繼續升溫至10(TC蒸餾除去水中殘留的氯苯，蒸餾結束；(3)對蒸餾后的物料降溫至室溫，用氫氧化鈉溶液調節pH至12-14，加入醚類萃取劑進行萃取，醚層用無水硫酸鈉干燥24h，干燥后的醚層放入三口燒瓶中，加熱回流后開始通入HCl氣體，持續3h，析出大量固體，繼續攪拌Ih后，抽濾，烘干得鹽酸丁咯地爾。
2.根據權利要求I所述的一種鹽酸丁咯地爾的制備方法，其特征在于步驟(I)中所述催化劑為氯化鋅，所述氯苯、1，3，5-三甲氧基苯、吡咯烷丁腈和氯化鋅質量比為10. 8 1 O. 91 0. 0023。
3.根據權利要求I所述的一種鹽酸丁咯地爾的制備方法，其特征在于步驟(2)中所述純化水用量為氯苯體積的20 %。
4.根據權利要求I所述的一種鹽酸丁咯地爾的制備方法，其特征在于步驟(3)中所述氫氧化鈉溶液濃度為60%，溶液pH為13，所述醚類萃取劑為甲基叔丁基醚，甲基叔丁基醚的用量為氯苯體積的35%，所述的加熱回流條件為55-58°C。
全文摘要
本發明公開了一種鹽酸丁咯地爾的制備方法，以氯苯、1,3,5-三甲氧基苯、吡咯烷丁腈為原料，在氯化鋅催化劑作用下，通過如氯化氫氣體反應，再經過純化水萃取，加熱水解后蒸餾出去殘留氯苯，最后，由氫氧化鈉調節pH，甲基叔丁基醚萃取，無水硫酸鈉干燥，氯化氫氣體回流反應，析出固體，抽濾，烘干得鹽酸丁咯地爾。本發明的優點在于采用本發明制備方法操作簡單、成本低、產品收率高，適用于工業化推廣應用。
文檔編號C07D295/104GK102898404SQ20121038341
公開日2013年1月30日 申請日期2012年10月11日 優先權日2012年10月11日
發明者唐子安 申請人:南通康鑫藥業有限公司