一種苯醌類化合物、其制備方法及其應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一類苯醌類化合物、其制備方法及其應(yīng)用，屬于藥物合成領(lǐng)域。該方法通過將α-萘酚與4-(4-氯苯基)環(huán)己醇在酸催化下縮合得到2-(4-(4-氯苯基)環(huán)己基)-1-萘酚(式Ⅳ)；式Ⅳ所示化合物經(jīng)氧化，得到2-(4-(4-氯苯基)環(huán)己基)-1,4-萘醌(式Ⅲ)。式Ⅲ所示化合物與溴發(fā)生加成反應(yīng)，得到2,3-二溴-2-(4-(4-氯苯基)環(huán)己基)-1,4-萘醌(式Ⅰ)，然后脫去一分子的溴化氫，得到3-溴-2-(4-(4-氯苯基)環(huán)己基)-1,4-萘醌(式Ⅱ)。該方法還進(jìn)一步公開了利用該化合物制備阿托伐醌的方法，具有合成方法簡單，避免AgNO3使用，總收率高等特點(diǎn)。
【專利說明】一種苯醌類化合物、其制備方法及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體地說是一種苯醌類化合物、其制備方法及其應(yīng)用。【背景技術(shù)】
[0002]醌類化合物是一類在自然界分布廣泛的化合物，它包括醌類及容易轉(zhuǎn)變?yōu)轷愋再|(zhì)的化合物。
[0003]從結(jié)構(gòu)上講，醌類化合物可分為苯醌，萘醌和蒽醌，具有多方面的生理活性，如止瀉、抗菌、利尿和止血等，還有一些醌類化合物具有抗癌，抗病毒、解痙平喘等作用。現(xiàn)有技術(shù)中雖然公開了一些醌類化合物，特別是苯醌類化合物的制備方法，但制備過程中常用到價(jià)格昂貴的催化劑，如AgNO3等,生產(chǎn)成本較高。
[0004]阿托伐醌(Atovaquone)是一種輔酶Q的同系物，適用于不能耐受SMZ-TMP的患輕度至中度卡氏肺炎的AIDS病人的口服治療，而且還表現(xiàn)出一定的抗瘧疾活性，其化學(xué)名為2-(反式-4- (4-氯苯基)環(huán)己基)-3-羥基-1，4-萘二酮，化學(xué)結(jié)構(gòu)如式⑴中所示
【權(quán)利要求】
1.具有式I化學(xué)結(jié)構(gòu)的苯醌類化合物，
2.權(quán)利要求1所述苯醌類化合物的制備方法，其特征在于，α-萘酚與4-(4-氯苯基)環(huán)己醇在酸催化下縮合得到2-(4-(4-氯苯基)環(huán)己基)-1_萘酚(式IV);式~所示化合物經(jīng)氧化，得到2-(4-(4-氯苯基)環(huán)己基)-1，4-萘醌(式III);式111所示化合物與溴發(fā)生加成反應(yīng)，得到2，3-二溴-2-(4-(4-氯苯基)環(huán)己基)-1，4_萘醌(式I )。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述制備方法，其特征在于包括以下步驟: A、制備2-(4-(4-氯苯基)環(huán)己基)-1_萘酚(式IV) 將α-萘酚、4-(4-氯苯基)環(huán)己醇與溶劑混合，在12(T150°C、酸催化劑催化條件下反應(yīng)至原料反應(yīng)完全，得到式IV所示化合物； 所述α-萘酚與4-(4-氯苯基)環(huán)己醇摩爾比為1:1~4; 所述酸催化劑與兩原料之和的摩爾比為0.?:1 ； B、制備2，3-二溴-2-(4-(4-氯苯基)環(huán)己基)-1，4-萘醌(式I ); 在酸催化作用下，用氧化劑氧化式IV所示化合物得到式III所示化合物；溴單質(zhì)與式III所示化合物反應(yīng)得到式I所示化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于:步驟A中， 所述溶劑為苯、甲苯或氯苯； 所述酸催化劑為甲苯磺酸、三氟乙酸、醋酸、濃硫酸或磷酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟B的具體過程為: a、將步驟A所得式IV所示化合物加入溶劑中，在適量酸催化劑作用下用氧化劑氧化，反應(yīng)完畢后，得到式III所示化合物； 所述溶劑為丙酮、乙腈或四氫呋喃； 所述酸催化劑與式IV所示化合物的摩爾比為廣5:1 ; 所述氧化劑與式IV所示化合物的摩爾比為廣20:1 ; 所述氧化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為6(T90°C ； b、將一定量的溴單質(zhì)加入溶于溶劑中的式III所示化合物中，反應(yīng)至原料反應(yīng)完全，得到式I所示化合物； 所述溴單質(zhì)與式III所示化合物的摩爾比為廣5:1 ; 所述溶劑為四氯化碳、二甲基亞砜，二甲基甲酰胺、乙酸或乙腈。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟B的具體過程為: 將步驟A所得式IV所示化合物及適量溴單質(zhì)加入溶劑中，在適量酸催化劑作用下用氧化劑氧化，回流反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，提純得到式I所示化合物； 所述溴單質(zhì)與式IV所示化合物的摩爾比為廣5:1 ; 所述酸催化劑與式IV所示化合物的摩爾比為廣5:1 ;所述氧化劑與式IV所示化合物的摩爾比為廣20:1 ; 所述氧化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為6(T12(TC ； 所述溶劑為四氯化碳，二甲基亞砜，二甲基甲酰胺、乙酸或乙腈。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的制備方法，其特征在于: 所述氧化劑為過氧化氫、氧化鉻、硫酸鈰、硝酸鈰銨、高錳酸鉀、二氧化錳或重鉻酸鹽； 所述酸催化劑為濃鹽酸、冰醋酸或濃硫酸。
8.具有式II化學(xué)結(jié)構(gòu)的苯醌類化合物，
9.權(quán)利要求8所述苯醌類化合物的`制備方法，其特征在于，將權(quán)利要求1所述苯醌類化合物溶于溶劑中，6(T90°C條件下反應(yīng)2~24h，水洗至出現(xiàn)沉淀，得到式II所示化合物； 所述溶劑為二甲基亞砜，二甲基甲酰胺、乙酸或乙腈。
10.權(quán)利要求8所述苯醌類化合物的制備方法，其特征在于，將權(quán)利要求1所述苯醌類化合物溶于溶劑中，加入適量乙酸鈉做催化劑，回流反應(yīng)至反應(yīng)完全，提純得式II所示化合物； 所述溶劑為二甲基亞砜，二甲基甲酰胺、乙酸或乙腈； 所述乙酸鈉與權(quán)利要求1所述苯醌類化合物的摩爾比為f 10:1。
11.式II化學(xué)結(jié)構(gòu)的苯醌類化合物在制備阿托伐醌中的應(yīng)用。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的應(yīng)用，其特征在于:在堿存在的條件下以醇作為溶劑，式II化學(xué)結(jié)構(gòu)的苯醌類化合物發(fā)生回流反應(yīng)，反應(yīng)完后，水洗，即可得到3-羥基-2-(4-(4-氯苯基)環(huán)己基)-1，4_萘醌； 所述堿與式II所示化合物的摩爾比為廣20:1。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的應(yīng)用，其特征在于: 所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫氧化鋰、碳酸鹽或碳酸氫鹽； 所述醇為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或異丁醇中的一種或兩種以上的混合物。
【文檔編號(hào)】C07C50/24GK103570520SQ201310366156
【公開日】2014年2月12日 申請(qǐng)日期:2013年8月21日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月21日
【發(fā)明者】董咪咪, 顏丙春, 郭強(qiáng), 董坤, 彭欣, 武茂成 申請(qǐng)人:山東魯抗舍里樂藥業(yè)有限公司