一種阿托伐醌的制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種阿托伐醌(Atovaquone)的制備方法，屬于藥物合成領域。該方法通過α-萘酚與4-(4-氯苯基)環己醇在酸催化下縮合得到2-(4-(4-氯苯基)環己基)-1-萘酚(式Ⅴ)；式Ⅴ所示化合物經氧化，得到2-(4-(4-氯苯基)環己基)-1,4-萘醌(式Ⅳ)。式Ⅳ與溴發生加成反應，得到2,3-二溴-2-(4-(4-氯苯基)環己基)-1,4-萘醌(式Ⅲ)，然后脫去一分子的溴化氫，得到3-溴-2-(4-(4-氯苯基)環己基)-1,4-萘醌(式Ⅱ)，最后經水解反應獲得阿托伐醌(式Ⅰ)。與現有技術相比，本發明的方法不僅工藝簡單，制備過程中還避免了使用價格昂貴的硝酸銀，同時提高了產率，減少了對環境的污染，具有很好的推廣應用價值。
【專利說明】一種阿托伐醌的制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及藥物合成領域，具體地說是一種阿托伐醌的制備方法。
【背景技術】
[0002]阿托伐醌(Atovaquone)是一種輔酶Q的同系物，適用于不能耐受SMZ-TMP的患輕度至中度卡氏肺炎的AIDS病人的口服治療，而且還表現出一定的抗瘧疾活性，其化學名為2_(反式-4-(4-氯苯基)環己基)-3-羥基-1，4-萘二酮，化學結構如式I中所示
【權利要求】
1.一種阿托伐醌的制備方法，其特征在于，α-萘酚與4-(4-氯苯基)環己醇在酸催化下縮合得到2-(4-(4-氯苯基)環己基)-1_萘酚(式V );式乂所示化合物經氧化，得到2-(4-(4-氯苯基)環己基)-1，4_萘醌(式IV);
2.根據權利要求1所述的阿托伐醌的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: A、制備2-(4-(4-氯苯基)環己基)-1_萘酚(式V) 將a-萘酚、4-(4-氯苯基)環己醇與溶劑混合，在12(T150°C、酸催化劑催化條件下反應，得到式V所示化合物； B、制備2，3-二溴-2-(4-(4-氯苯基)環己基)-1,4-萘醌(式III)； 在60-90 V，酸催化作用下，用氧化劑氧化式V所示化合物得到2- (4- (4-氯苯基)環己基)-1，4_萘醌(式IV);在室溫下，溴單質與式IV所示化合物反應得到式III所示化合物； C、制備3-溴-2-(4-(4-氯苯基)環己基)-1，4_萘醌(式II)式III所示化合物通過消除反應，在6(T90°C脫除溴化氫，得到式II所示化合物； D、制備3-羥基-2-(4-(4-氯苯基)環己基)-1，4_萘醌(式I ) 式II所示化合物以醇作為溶劑，在堿存在的條件下，加熱至回流，反應完畢，水洗，得到式I所示化合物； 所述堿與式II所示化合物的摩爾比為廣20:1。
3.根據權利要求2所述的阿托伐醌的制備方法，其特征在于:步驟A中， 所述a-萘酚與4-(4-氯苯基)環己醇摩爾比為1:1~4; 所述酸催化劑與兩原料之和的摩爾比為0.?:1 ； 所述溶劑為苯、甲苯或氯苯； 所述酸催化劑為甲苯磺酸、三氟乙酸、醋酸、濃硫酸或磷酸。
4.根據權利要求2所述的阿托伐醌的制備方法，其特征在于，步驟B的具體過程為: a、將步驟A所得式V所示化合物加入溶劑中，在6(T90°C下用適量酸催化劑作用下用氧化劑氧化，反應完畢后，得到式IV所示化合物； 所述溶劑為丙酮、乙腈或四氫呋喃； 所述酸催化劑與式V所示化合物的摩爾比為廣5:1 ; 所述氧化劑與式V所示化合 物 的摩爾比為廣20:1 ; b、將一定量的溴單質加入溶于溶劑中的式IV所示化合物中，反應至原料反應完全，得到式III所示化合物； 所述溴單質與式IV所示化合物的摩爾比為廣5:1 ; 所述溶劑為四氯化碳、二甲基亞砜，二甲基甲酰胺、乙酸或乙腈。
5.根據權利要求2所述的阿托伐醌的制備方法，其特征在于，步驟B的具體過程為: 將步驟A所得式V所示化合物及適量溴單質加入溶劑中，在適量酸催化劑作用下用氧化劑氧化，回流反應，反應完畢后，提純得到式III所示化合物； 所述溴單質與式V所示化合物的摩爾比為廣5:1 ; 所述酸催化劑與式V所示化合物的摩爾比為廣5:1 ; 所述氧化劑與式V所示化合物的摩爾比為廣20:1 ; 所述氧化反應的反應溫度為6(T12(TC ； 所述溶劑為四氯化碳，二甲基亞砜，二甲基甲酰胺、乙酸或乙腈。
6.根據權利要求4或5所述的阿托伐醌的制備方法，其特征在于: 所述氧化劑為過氧化氫、氧化鉻、硫酸鈰、硝酸鈰銨、高錳酸鉀、二氧化錳或重鉻酸鹽； 所述酸催化劑為濃鹽酸、冰醋酸或濃硫酸。
7.根據權利要求2所述的阿托伐醌的制備方法，其特征在于，步驟C的具體過程為: 將步驟B所得式III所示化合物溶于溶劑中，6(T90°C條件下反應2~24h，水洗至出現沉淀，得到式II所示化合物。
8.根據權利要求2所述的阿托伐醌的制備方法，其特征在于，步驟C的具體過程為: 將步驟B所得式III所示化合物溶于溶劑中，加入適量乙酸鈉做催化劑，回流反應至反應完全，提純得式II所示化合物； 所述乙酸鈉與式III所示化合物的摩爾比為廣10:1。
9.根據權利要求7或8所述的阿托伐醌的制備方法，其特征在于:所述溶劑為二甲基亞砜，二甲基甲酰胺、乙酸或乙腈。
10.根據權利要求2所述的阿托伐醌的制備方法，其特征在于:步驟D中， 所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫氧化鋰、碳酸鹽或碳酸氫鹽； 所述醇為甲醇、乙醇、正·丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇中的一種或兩種以上的混合物。
【文檔編號】C07C50/32GK103570521SQ201310366325
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2013年8月21日 優先權日:2013年8月21日
【發明者】董咪咪, 顏丙春, 郭強, 董坤, 彭欣, 武茂成 申請人:山東魯抗舍里樂藥業有限公司