1-(2-氟芐基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒鹽酸鹽的合成方法
【專利摘要】本發明涉及一種1-（2-氟芐基）-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒鹽酸鹽的合成方法，包括如下步驟：將化合物（3）與鄰氟芐溴在DMF和碳酸鉀存在的條件下進行反應得到化合物（4）；將化合物（4）溶于無水甲醇中，然后加入甲醇鈉，攪拌，反應得到含有化合物（5）的溶液；將所述含有化合物（5）的溶液與氯化銨和冰醋酸反應，以及與氯化氫成鹽，即得。本發明提供的合成方法具有原料便宜、操作簡便、反應條件溫和、總收率高的優點，適用于治療成人慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(CTEPH)和肺動脈高壓(PAH)利奧西呱的重要中間體1-（2-氟芐基）-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒鹽酸鹽的大規模合成。
【專利說明】
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種抗血栓栓塞性疾病藥物利奧西呱的中間體的合成方法，具體涉及 一種1-(2-氟芐基）-1Η-吡唑并[3, 4-b]吡啶-3-甲脒鹽酸鹽的合成方法。 1-(2-氟芐基）-1 Η-吡唑并[3, 4-b]吡啶-3-甲脒鹽酸鹽 的合成方法

【背景技術】
[0002] 利奧西喊（riociguat)可用于治療慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（CTEPH)和肺動脈 高壓（PAH)，其結構式如下：

【權利要求】
1. 一種1- (2-氟芐基)-1Η-吡唑并[3, 4-b]吡啶-3-甲脒鹽酸鹽的合成方法，其特征 在于，包括如下步驟： 步驟一，將化合物（3)與鄰氟芐溴在DMF和碳酸鉀存在的條件下進行反應得到化合物 (4) ；
步驟二，將化合物（4)溶于無水甲醇中，然后加入甲醇鈉，攪拌，反應，得到含有化合物 (5) 的溶液；
步驟三，將所述含有化合物（5)的溶液與氯化銨、冰醋酸在氮氣保護下進行回流，然后 減壓蒸除溶劑，向殘留物中加入丙酮攪拌，過濾，然后向濾餅加入水，再加入碳酸鈉攪拌，接 著乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，抽濾，濃縮除去溶劑，獲得殘余物，在冰浴下攪拌條件 下，向殘余物中滴加鹽酸乙醚溶液至不再產生沉淀，抽濾得到類白色固體產物化合物（6 )。
2. 如權利要求1所述的的合成方法，其特征在于，步驟一中，所述化合物（3)、鄰氟溴 芐、碳酸鉀的摩爾數之比為1 :(廣2):(廣2.5)。
3. 如權利要求1所述的的合成方法，其特征在于，步驟一中，所述反應的溫度為45°C， 時間為10小時。
4. 如權利要求1所述的的合成方法，其特征在于，步驟二中，所述化合物（4)和所述甲 醇鈉的摩爾數之比為1 : (3?5)。
5. 如權利要求1所述的的合成方法，其特征在于，步驟二中，所述反應的溫度為室溫， 時間為2小時。
6. 如權利要求1所述的的合成方法，其特征在于，步驟三中，所述冰醋酸、氯化銨和碳 酸鈉的摩爾數之比為1 : (2~3) : (1~2)。
7. 如權利要求1所述的的合成方法，其特征在于，步驟三中，所述回流的時間為12小 時。
8. 如權利要求1所述的的合成方法，其特征在于，所述化合物（3)通過以下步驟制備： 先將化合物（1)即2-氟-3-三氟乙酰吡啶與水合肼在乙醇中加熱回流，進行關環反應，獲 得化合物（2)即3-三氟甲基-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶，然后向化合物（2)中加入氨水，在 攪拌條件下進行反應，即得化合物（3 )。
9. 如權利要求8所述的的合成方法，其特征在于，所述化合物（1)和所述水合肼的摩爾 數比為1: (5?8)。
10. 如權利要求8所述的的合成方法，其特征在于，所述化合物（1)與所述水合肼在乙 醇中加熱回流的時間為10小時，所述化合物（2)與所述氨水在攪拌條件下進行反應的溫 度為60°C，時間為24小時。
【文檔編號】C07D471/04GK104086545SQ201410363659
【公開日】2014年10月8日 申請日期:2014年7月29日 優先權日:2014年7月29日
【發明者】葛德培, 吳其華 申請人:安徽聯創藥物化學有限公司