本發明涉及卡維地洛的制備方法，屬于卡維地洛合成技術領域。

背景技術：

據WHO預計，全球每年因心腦血管疾病死亡的人數至少有1200萬人，心腦血管疾病已成為人類健康的頭號敵人。在2009年得全球20大暢銷藥物中，心腦血管疾病藥物占到了6個。在全球范圍內是第一大類藥，約占藥品總市場份額的20％；在國內心腦血管藥屬于第二大類藥，約占全國藥品銷售總額的15％。卡維地洛(達利全和Coreg)自上市以來就一直表現出強勁的市場競爭力，2003年Coreg的銷售收入達5.61億美元；到2007年，Coreg的全球藥品銷售額突破10億美元，排名第35位。

卡維地洛可由5-((9H-4-咔唑氧基)甲基)-3-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)-2-惡唑烷酮(II)和氫氧化鈉水解反應得到，該方法有著原料成本低，生產工藝簡單等優點，但是該工藝存在著反應物II轉化率不高的問題。

技術實現要素：

發明目的：為了解決上述技術問題，本發明提供了一種卡維地洛的制備方法。

技術方案：為實現上述目的，本發明提供了一種卡維地洛的制備方法，包括如下步驟：

(1)將化合物II、氫氧化鈉和溶劑加入到反應釜中，升溫至反應溫度，強烈攪拌反應，得反應液，同時化合物I卡維地洛結晶析出；

(2)反應過程中將反應液泵入壓濾缸中，濾液再重新回到釜中；

(3)反應結束后，刮取濾餅，可得到高純度的卡維地洛；

作為優選，所述步驟(1)中溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或正丙醇。

作為另一種優選，所述步驟(1)中反應溫度為50～80℃。

作為另一種優選，所述步驟(1)中反應時間為1-12小時。

作為另一種優選，所述步驟(1)中化合物II與氫氧化鈉的摩爾比為1:2～1:10。

有益效果：相對于現有技術，本發明通過采用反應結晶工藝將生成的卡維地洛結晶出來，并連續分離出體系外，大大提高了反應物II的轉化率，實現低能耗、簡單、快速地連續生產，得到的目標產物I的產率大于86％，化學純度大于99％。

附圖說明

圖1：圖1本發明制備方法流程圖，圖中標記為：1.物料進口、2.反應釜、3.泵、4.壓濾缸。

具體實施方式

實施例1

反應底物及產物定性定量檢測方法為：采用Kromasil C18柱(12.5cm×4.6mm×5μm)，流動相：乙腈:磷酸鹽緩沖液(pH 3.2)(30:70)；UV檢測波長240nm；流速：1.0mL/min；柱溫30℃。

將化合物II、氫氧化鈉和溶劑甲醇加入到反應釜中，其中化合物II和氫氧化鈉的摩爾比為1:2，升溫至50℃，強烈攪拌反應1h，產物卡維地洛結晶析出，將反應液泵入壓濾缸中，濾液重新回到釜中，反應結束后，刮取濾餅，得到的產物I的產率為86.74％，化學純度為99.23％。

實施例2

反應底物及產物定性定量檢測方法以及操作均與實施例1相同，改變反應物摩爾配比及各操作參數的實施步驟如下：

將化合物II、氫氧化鈉和溶劑乙醇加入到反應釜中，其中化合物II和氫氧化鈉的摩爾比為1:10，升溫至50-80℃，強烈攪拌反應12h，產物卡維地洛結晶析出，將反應液 泵入壓濾缸中，濾液重新回到釜中，反應結束后，刮取濾餅，得到的產物I的產率為87.93％，化學純度為99.36％。

實施例3

反應底物及產物定性定量檢測方法以及操作均與實施例1相同，改變反應物摩爾配比及各操作參數的實施步驟如下：

將化合物II、氫氧化鈉和溶劑異丙醇加入到反應釜中，其中化合物II和氫氧化鈉的摩爾比為1:6，升溫至65℃，強烈攪拌反應6h，產物卡維地洛結晶析出，將反應液泵入壓濾缸中，濾液重新回到釜中，反應結束后，刮取濾餅，得到的產物I的產率為87.87％，化學純度為99.15％。

實施例4

反應底物及產物定性定量檢測方法以及操作均與實施例1相同，改變反應物摩爾配比及各操作參數的實施步驟如下：

將化合物II、氫氧化鈉和溶劑正丙醇加入到反應釜中，其中化合物II和氫氧化鈉的摩爾比為1:4，升溫至60℃，強烈攪拌反應4h，產物卡維地洛結晶析出，將反應液泵入壓濾缸中，濾液重新回到釜中，反應結束后，刮取濾餅，得到的產物I的產率為89.11％，化學純度為99.37％。

實施例5

反應底物及產物定性定量檢測方法以及操作均與實施例1相同，改變反應物摩爾配比及各操作參數的實施步驟如下：

將化合物II、氫氧化鈉和溶劑甲醇、乙醇、異丙醇或正丙醇加入到反應釜中，其中化合物II和氫氧化鈉的摩爾比為1:8，升溫至70℃，強烈攪拌反應10h，產物卡維地洛結晶析出，將反應液泵入壓濾缸中，濾液重新回到釜中，反應結束后，刮取濾餅，得到的產物I的產率為88.24％，化學純度為99.36％。