本發明涉及制備卡維地洛中間體N-芐基卡維地洛的方法，屬于卡維地洛中間體合成技術領域。

背景技術：

據WHO預計，全球每年因心腦血管疾病死亡的人數至少有1200萬人，心腦血管疾病已成為人類健康的頭號敵人。在2009年得全球20大暢銷藥物中，心腦血管疾病藥物占到了6個。在全球范圍內是第一大類藥，約占藥品總市場份額的20％；在國內心腦血管藥屬于第二大類藥，約占全國藥品銷售總額的15％。卡維地洛(達利全和Coreg)自上市以來就一直表現出強勁的市場競爭力，2003年Coreg的銷售收入達5.61億美元；到2007年，Coreg的全球藥品銷售額突破10億美元，排名第35位。

根據Nichols AJ(1989)報道，S-卡維地洛的β-受體阻斷劑活性作用是R-卡維地洛的100倍，兩者的α-受體阻斷劑活性相當。根據國際相關報道(Stoschitzky K,2001)，目前最新研究發現僅S-卡維地洛具有β-受體阻斷作用，而R-卡維地洛具有增強交感活性作用，通過α-受體阻斷而降低血壓。S-卡維地洛是卡維地洛的升級換代產品。

化合物I是合成卡維地洛及S-卡維地洛的重要中間體，其是由1-(苯基(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)胺基)-3-氯-2-丙醇(II)和4-羥基-9H-咔唑(III)通過親核取代反應得到，該方法有著原料成本低，生產工藝簡單等優點，但是該工藝存在著反應物II轉化率不高，產物I難以分離等問題。

由于該親核取代反應必須由堿催化才能提高酚羥基的親核取代能力，氫氧化鈉既作為催化劑，也作為縛酸劑。反應產生的氯化氫被氫氧化鈉中和產生水，并將反應物II水 解成鄰位二醇，從而失去參與反應的可能。因此如何在反應過程中有效地除去產生的水，是該工藝能否適應工業化大生產的關鍵所在。

技術實現要素：

發明目的：為了解決上述技術問題，本發明提供了一種制備卡維地洛中間體N-芐基卡維地洛的方法。

技術方案：為實現上述目的，本發明提供了一種制備卡維地洛中間體N-芐基卡維地洛的方法，包括如下步驟：

(1)先將化合物II、III、氫氧化鈉和溶劑裝入反應釜中，升溫至反應溫度，強烈攪拌反應，得反應料液；

(2)在反應過程中將上述反應料液以一定流速泵入裝填除水劑的外循環除水系統中循環除水；

(3)反應結束后，產物I從反應釜底部放出，通過重結晶，即得到化合物I；

作為優選，所述步驟(1)中溶劑為乙醇。

作為另一種優選，所述步驟(1)中反應溫度為30～80℃，反應時間為1-8小時。

作為另一種優選，所述步驟(1)中化合物II與III的摩爾比為1:1～1:4。

作為另一種優選，所述步驟(2)中外循環除水系統是裝填除水劑的除水柱，數量為1根或者2根串聯組合或者3根并聯組合。

作為進一步優選，所述除水劑為分子篩、無水氯化鈣、無水硫酸鈉或者無水硫酸鎂中的一種或幾種。

作為另一種優選，所述步驟(3)中重結晶所用溶劑為乙酸乙酯、石油醚、正己烷或二氯甲烷。

作為另一種優選，所述步驟(3)中重結晶的析晶溫度為0～30℃，析晶時間為12～20h。

有益效果：相對于現有技術，本發明通過采用外循環除水系統將化合物II與III親核取代反應中生成的水及時地除去，大大提高了反應原料化合物II與III的轉化率，實現低能耗、簡單、快速地連續生產，得到的反應產物I的產率大于90％，化學純度大于97％。

附圖說明

圖1：圖1本發明制備方法流程圖，圖中標記為：1.反應物料進口、2.反應釜、3.泵、4.除水柱。

具體實施方式

實施例1

反應底物及產物定性定量檢測方法為：采用Kromasil C18柱(12.5cm×4.6mm×5μm)，流動相：乙腈:磷酸鹽緩沖液(pH 3)(40:60)；UV檢測波長240nm；流速：1.0mL/min；柱溫30℃。

將化合物II、III、氫氧化鈉和溶劑乙醇裝入反應釜中，其中化合物II和III的摩爾比為1:1，升溫至30℃，強烈攪拌反應，反應過程中將反應料液泵入兩支并聯裝填有分子篩的除水柱中。反應1h，產物I從反應釜底部放出，加入二氯甲烷加熱溶解，并冷卻至0℃進行重結晶12h，得到的產物I的產率為92.77％，化學純度為97.85％。

實施例2

反應底物及產物定性定量檢測方法以及操作均與實施例1相同，改變反應物摩爾配比及各操作參數的實施步驟如下：

將化合物II、III、氫氧化鈉和溶劑乙醇裝入反應釜中，其中化合物II和III的摩爾比為1:4，升溫至80℃，強烈攪拌反應，反應過程中將反應料液泵入單支裝填有無水氯化鈣的除水柱中。反應8h，產物I從反應釜底部放出，加入乙酸乙酯、石油醚、正己烷或二氯甲烷加熱溶解，并冷卻至30℃進行重結晶20h，得到的產物I的產率為93.10％，化學純度為98.56％。

實施例3

反應底物及產物定性定量檢測方法以及操作均與實施例1相同，改變反應物摩爾配比及各操作參數的實施步驟如下：

將化合物II、III、氫氧化鈉和溶劑乙醇裝入反應釜中，其中化合物II和III的摩爾比為1:2，升溫至55℃，強烈攪拌反應，反應過程中將反應料液泵入一支裝填有無水硫酸鈉的除水柱中。反應4h，產物I從反應釜底部放出，加入正己烷加熱溶解，并冷卻至15℃ 進行重結晶16h，得到的產物I的產率為96.49％，化學純度為98.85％。

實施例4

反應底物及產物定性定量檢測方法以及操作均與實施例1相同，改變反應物摩爾配比及各操作參數的實施步驟如下：

將化合物II、III、氫氧化鈉和溶劑乙醇裝入反應釜中，其中化合物II和III的摩爾比為1:2，升溫至40℃，強烈攪拌反應，反應過程中將反應料液泵入三支并聯裝填有無水硫酸鎂的除水柱中。反應2h，產物I從反應釜底部放出，加入乙酸乙酯加熱溶解，并冷卻至10℃進行重結晶14h，得到的產物I的產率為93.55％，化學純度為98.47％。

實施例5

反應底物及產物定性定量檢測方法以及操作均與實施例1相同，改變反應物摩爾配比及各操作參數的實施步驟如下：

將化合物II、III、氫氧化鈉和溶劑乙醇裝入反應釜中，其中化合物II和III的摩爾比為1:3，升溫至70℃，強烈攪拌反應，反應過程中將反應料液泵入單支裝填有分子篩的除水柱中。反應6h，產物I從反應釜底部放出，加入石油醚加熱溶解，并冷卻至20℃進行重結晶18h，得到的產物I的產率為92.82％，化學純度為97.94％。