本發明涉及醫藥制造技術領域，具體的說，是一種治療非小細胞肺癌的化合物氟卓替尼的制備方法，即(r)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[3-氟苯基-1-二甲基膦酰氧-4-基]吡啶-2-胺的制備方法。
背景技術：
氟卓替尼，化學名：(r)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[3-氟苯基-1-二甲基膦酰氧-4-基]吡啶-2-胺，結構：
氟卓替尼是一種通過調節間變性淋巴瘤激酶(alk)和cmet激酶的活性有用于治療非小細胞肺癌的藥物，全世界肺癌是癌癥死亡的主要原因。大約85％的肺癌是非小細胞肺癌(nsclc)。在nsclc患者的小子集中(6-7％)鑒定到alk基因重排，其涉及染色體2p內的小倒轉以形成融合基因，所述融合基因包含部分的棘皮動物微管結合蛋白樣4(eml4)基因和alk基因。在雙肺中發生了數以百計的腺癌結節的轉基因小鼠中，已經確認了eml4-alk的致瘤潛能，并且通過施用有效alk抑制劑有效降低腫瘤負荷，通過口服alk/cmet抑制劑在肺癌中抑制alk導致大部分患者中腫瘤縮小或病情穩定。
cmet是高親和性肝細胞生長因子受體(hgf)。cmet/hgf/sf信號對正常細胞增殖、遷移、血管形成、胚胎形成、器官形成和組織再生是必不可少的。異常cmet/hgf/sf信號(由c-met原癌基因和hgf的突變或過度表達引起)在許多人類腫瘤的腫瘤形成、入侵和轉移中起主要作用。cmet在許多癌癥中高度表達，并且該表達與患者不良預后相 互聯系。在激酶結構域中激活點突變的cmet牽涉到遺傳性乳頭狀腎癌的起因，并且在散發性乳頭狀腎癌、肺癌、頭頸癌、兒童肝細胞癌、和胃癌中也被檢測到。而且，在具有胃的、轉移性的結直腸癌和食管腺癌的患者中檢測到cmet基因座位的放大。cmet是用于癌癥治療的引人注目的治療靶點。
因此，特異性調節激酶活性，特別是調節alk和/或cmet激酶活性的小分子的確認，提供了用于治療癌癥、炎癥、心血管疾病和代謝疾病、心理和神經障礙的治療方法。
目前，國際文獻公開的ⅰ的制備方法主要僅限于其化合物專利報道：wo2004058267，可總結為以下路線：
該路線雖然反應步驟較短，但是在步驟一反應中，反應時間太長，收率極低(50％)，且需要制備柱進行純化，無法進行工業放大。在步驟二中，由于鈀催化劑用量非常大(40％)、收率較低(60％)、產品純度較差(85.3％)而無法進行工業放大。
技術實現要素：
本發明的目的在于解決上述技術問題，提供一種純度高、收率高的(ⅰ)化合物的制備方法：
本發明以化合物ii為起始原料，首先與羥基苯硼酸頻哪醇酯化合物ⅲ經suzuki偶聯反應得到化合物ⅶ，再通過酚羥基三氟甲磺酸酯化得到化合物ⅵ，接著與二甲基膦酰氧化合物ⅳ經偶聯反應得到化合物ⅴ，最后通過硝基還原得到ⅰ。其具體步驟為：
(1)4-溴-3-氟苯酚與雙聯頻哪醇硼酸脂在合適的催化劑和堿的作用下經偶聯反應得到化合物ⅲ：
將4-溴-3-氟苯酚和雙聯頻哪醇硼酸酯加入有機溶劑中，加入合適的催化劑和堿，加熱攪拌至4-溴-3-氟苯酚反應完全。反應液冷卻后過濾，加入純化水，提取、洗滌、干燥、過濾，濃縮，殘留物用有機溶劑打漿。過濾得棕色粉末固體ⅲ；
所述的催化劑選自氯化鈀、四(三苯基磷)鈀、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物二氯甲烷絡合物、醋酸鈀或三(二亞芐基丙酮)二鈀，優選四(三苯基磷)鈀；
所述的堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、醋酸鉀或醋酸鈉，優選醋酸鉀；
所述的4-溴-3-氟苯酚：雙聯頻哪醇硼酸酯：催化劑：堿的摩爾比約為1:1.0-1.5:0.05:2.0-3，優選1:1.3:0.05:2.5；
所述的有機溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷、乙二醇二甲醚，甲苯、二甲苯、1,4-二氧六環或n,n-二甲基甲酰胺，優選1,4-二氧六環；
所述的偶聯反應在回流溫度下進行，反應時間為3～5小時。
(2)原料(r)-5-溴-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶在合適的催化劑和堿的作用下與化合物ⅲ經偶聯反應得到化合物ⅶ：
將原料和化合物ⅲ加入到與水混溶的有機溶劑中，加入合適的催化劑和堿，回流反應至原料基本反應完全。冷卻后加入純化水和良性溶劑，萃取、洗滌、干燥、過濾、濃縮，殘余物用良性有機溶劑溶解，攪拌下緩慢加入不良溶劑，傾倒出上層清液1；剩余深褐色粘稠狀物用良性有機溶劑溶解，攪拌下加入不良溶劑，傾倒出上層清液2；合并上述清液1和2，減壓濃縮，得灰黃色固體ⅶ。
所述的催化劑選自氯化鈀、四(三苯基磷)鈀、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物、醋酸鈀或三(二亞芐基丙酮)二鈀，優選[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物；
所述的堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、醋酸鉀或醋酸鈉，優選碳酸鈉；
所述的化合物ⅱ：化合物ⅲ：催化劑：堿的摩爾比約為1:1.0-1.5:0.01:2.0-3.0，優選:1:1.4:0.01:2.5；
所述的偶聯反應階段中溶劑選自乙二醇二甲醚、異丙醚、甲醇、乙醇、水、1,4-二氧六環或n,n-二甲基甲酰胺，優選乙二醇二甲醚、甲醇和水的混合溶劑；
所述的良性溶劑選自二氯甲烷、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯，優選乙酸乙酯；
所述的不良溶劑選自水、正庚烷、正己烷或環己烷，優選正己烷；
所述的偶聯反應在回流溫度下進行，反應時間為2～5小時。
(3)ⅶ在堿的作用下通過酚羥基三氟甲磺酸酯化得到化合物ⅵ：
ⅶ和堿加入到有機溶劑中，保溫狀況下向反應混合液中緩慢滴加三氟甲磺酸酐，滴畢保溫反應至ⅶ反應完全。反應液純化水洗滌后，水層用良性溶劑反萃，合并有機層并洗滌、干燥、過濾、濃縮，殘余物柱層析純化。收集合格組分，減壓濃縮，殘余物用不良溶劑打漿、過濾得淺黃色固體ⅵ。
所述的堿選自三乙胺、吡啶、n,n-二異丙基乙胺或n-甲基嗎啉，優選吡啶；
所述的有機溶劑選自二氯甲烷、甲苯、二甲苯、四氫呋喃或乙醚，優選二氯甲烷；
所述的ⅶ：堿：三氟甲磺酸酐的摩爾比約為1:3.5-4.5:2.0-3.0，優選1:4:2.8；
所述的良性溶劑選自二氯甲烷、甲苯、二甲苯、四氫呋喃或乙醚優選二氯甲烷；
所述的不良溶劑選自水、正庚烷、正己烷或環己烷，優選正己烷；
所述的反應溫度為20℃～30℃，反應17～19小時。
(4)ⅵ在合適的催化劑和堿的作用下與ⅳ經偶聯反應得到化合物ⅴ：
ⅵ、ⅳ和堿加入到有機溶劑中，攪拌加熱至回流。加入催化劑，回流反應至ⅵ反應完全。攪拌下將反應液直接加入純化水中，萃取、洗滌、干燥、過濾，減壓濃縮，得褐色油狀物ⅴ。
所述的堿選自三乙胺、吡啶、n,n-二異丙基乙胺或n-甲基嗎啉，優選三乙胺；
所述的有機溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷、乙二醇二甲醚，甲苯、二甲苯、乙腈、1,4-二氧六環或n,n-二甲基甲酰胺，優選乙腈；
所述的ⅵ：ⅳ：催化劑：堿的摩爾比約為1:2.0-2.5:0.1:3.5-4.5，優 選1:2.3:0.1:4；
所述偶聯反應在回流溫度下進行，反應時間為1～2小時。
(5)ⅴ通過硝基還原得到化合物ⅰ：
ⅴ溶于有機溶劑中，加入催化劑和氫源，回流反應至ⅴ反應完全。減壓濃縮除去溶劑，殘余物中加入有機溶劑和堿水，攪拌、過濾、洗滌、分層，堿液用有機溶劑萃取后合并有機層。有機層中加入純化水，攪拌下加入鹽酸成鹽；分出有機層，用鹽酸水溶液洗滌后，合并酸水層，依次洗滌、游離、萃取、洗滌、干燥、過濾、濃縮、柱層析，收集合格組分，減壓濃縮除去溶劑，殘余物用有機溶劑打漿、過濾、重結晶得白色固體ⅰ。
所述的有機溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙醇或甲醇，優選乙醇；
所述的催化劑選自金屬催化劑，如fe粉、pd和ni基催化劑，優選fe粉；
當金屬基催化劑為pd時，所述氫源選自氫氣或甲酸銨；
當金屬基催化劑為fe時，所述氫源選自鹽酸或乙酸；
當金屬基催化劑為ni時，所述氫源選自氫氣或水合肼；
所述還原反應在回流溫度下進行，反應時間為2～3小時；
所述的重結晶溶劑選自乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃或甲醇，優選丙酮；
進一步優選的，本發明的制備方法具體包括：
將化合物ⅰ粗品投入丙酮(8v)，加熱回流至溶清，過濾，減壓濃縮至總體積剩余2.4v～2.6v，自然冷卻至20～30℃，攪拌析晶15～17小時。過濾，得純的化合物ⅰ。
本發明制備工藝操作簡單，所得產品收率高，純度好，適合工業化生產。
具體實施方式
以下提供本發明一種治療非小細胞肺癌的化合物氟卓替尼的制備方法的具體實施方法。
實施例
(1)化合物ⅲ的制備
將4-溴-3-氟苯酚(4.82g，25.24mmol)、雙聯頻哪醇硼酸酯(8.25g，32.47mmol)、醋酸鉀(6.16g，62.84mmol)、四(三苯基磷)鈀(1.46g，1.28mmol)投入反應瓶中，加入1,4-二氧六環(56ml)，加熱攪拌回流反應4小時，t外＝95℃，tlc檢測4-溴-3-氟苯酚基本反應完全。反應液冷卻后，鋪硅藻土過濾，用乙酸乙酯(10ml×2)洗滌。合并濾液，加入水(25ml)，用乙酸乙酯(40ml×3)提取。合并有機層，依次用水(40ml)、氯化鈉溶液(40ml×2)洗，無水硫酸鈉干燥。過濾濃縮，殘留物用正己烷(30ml)打漿20小時。過濾，濾餅用正己烷洗滌，45℃鼓風干燥后得棕色粉末固體4.70g，質量收率：97.5％,純度：93.9％。
(2)化合物ⅶ的制備
將化合物ⅱ(700.0g，1.707mol)、化合物ⅲ(569.0g，2.390mol)、[1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(pdcl2(dppf)2·ch2cl2，13.9g，17.070mmol)、無水碳酸鈉(452.4g，4.268mol)、1,2-二甲氧基乙烷(3.0l)、甲醇(1.5l)和純化水(1.5l)加入反應瓶，加熱攪拌，回流反應3～4小時，tlc檢測至化合物ⅱ基本反應完全。冷卻至20～30℃，加入純化水(7.0l)和乙酸乙酯(9.5l)，攪拌，靜置分出水層，用乙酸乙酯(7.0l)提取；有機層合并，依次用2n鹽酸溶液(10.0l)、飽和氯化鈉溶液(10.0l×2)洗滌，無水硫酸鈉(2.0kg)干燥。過濾濃縮，殘余物用乙酸乙酯(3.0l)溶解，攪拌下緩慢加入正己烷(6.0l)，加畢攪拌15～17小時。分出上層清液1， 深褐色粘稠狀物用乙酸乙酯(0.7l)溶解，攪拌下加入正己烷(1.4l)，加畢攪拌2～3小時，分出上層清液2；合并上層清液1和2，減壓濃縮，殘余物40±5℃真空干燥16～18小時，得化合物ⅶ(688.8g，灰黃色固體)，質量收率：98.4％。
tlc條件：正己烷-乙酸乙酯(3:1)，gf254硅膠板，紫外顯色；
(3)化合物ⅵ的制備
化合物ⅶ(688.8g，1.561mol)用二氯甲烷(7.0l)溶解后投入反應瓶，加入吡啶(502ml，6.244mol)，攪拌下滴加三氟甲磺酸酐(735ml，4.371mol)，控制反應溫度20℃～30℃，2～3小時加畢，保持20℃～30℃反應17～19小時，tlc檢測基本反應完全。反應液用純化水(7.0l×2)洗滌后，水層用二氯甲烷(7.0l)反萃，將有機層合并，飽和氯化鈉溶液(10.0l)洗滌，無水硫酸鈉(2.0kg)干燥。過濾濃縮，殘余物柱層析純化，洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯＝15:1。收集合格組分，減壓濃縮，殘余物用正己烷打漿2～3小時，過濾，濾餅40±5℃真空干燥16～18小時，得化合物ⅵ(624.0g，淺黃色固體)。質量收率：90.6％，純度：97.96％。
tlc條件：正己烷-乙酸乙酯(7:1)，gf254硅膠板，紫外顯色；
(4)化合物ⅴ的制備
將化合物ⅵ(624.0g，1.088mol)、化合物ⅳ(195.3g，2.502mol)、三乙胺(606ml，4.352mol)和乙腈(6.0l)加入反應瓶，攪拌加熱至回流，保持回流穩定后，加入催化劑[1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(pdcl2(dppf)2ch2cl2，98.0g，0.120mol)，回流反應1～1.5小時，tlc檢測基本反應完全。攪拌下將反應液直接加入純化水(20.0l)中，用乙酸乙酯(25.0l)提取；分出水層，乙酸乙酯(10.0l)反萃。有機層合并，飽和氯化鈉溶液(15.0l)洗滌， 無水硫酸鈉(3.5kg)干燥。過濾，減壓濃縮，得化合物ⅴ(689.5g，褐色油狀物)。質量收率：110.5％。
tlc條件：正己烷-乙酸乙酯(10:1)，gf254硅膠板，紫外顯色；
(5)化合物ⅰ的制備
將化合物ⅴ(689.5g，1.376mol)用乙醇(6.0l)溶解后投入反應瓶，加入鹽酸(303ml，3.027mol)，攪拌，加入鐵粉(462.3g，8.256mol)，回流反應2～2.5小時，tlc檢測基本反應完全。冷卻至50±5℃，減壓濃縮除去溶劑，殘余物中加入乙酸乙酯(10.0l)和2.5n氫氧化鈉溶液(10.0l)，攪拌，靜置，鋪硅藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯/甲醇混合溶液(4:1，1.0l×4)洗滌。分出堿水層，乙酸乙酯(4.0l)提取后合并有機層。有機層中加入純化水(15.0l)，攪拌下加入鹽酸(1.2l)成鹽；分出有機層，用2n鹽酸(2.5l)洗滌后，合并酸水層，再用乙酸乙酯(2.5l)洗滌。酸水層中加入7.5n氫氧化鈉(2.5l)，用乙酸乙酯(4.0l×3)提取，有機層合并后依次用2n氫氧化鈉(10.0l)、純化水(10.0l×2)、飽和氯化鈉溶液(10.0l×2)洗滌，無水硫酸鈉(1.5kg)干燥。過濾，減壓濃縮，殘余物柱層析純化，洗脫劑：二氯甲烷/甲醇＝40:1，收集合格組分，減壓濃縮除去溶劑，殘余物用丙酮(300ml)打漿16～18小時，過濾，丙酮(80ml)洗滌，45±5℃鼓風干燥17～18小時，得化合物ⅰ粗品(308.7g，黃色固體)。質量收率：44.7％，純度：96.8％。
tlc條件：二氯甲烷-甲醇(15:1)，gf254硅膠板，紫外顯色；
將化合物ⅰ粗品(308.5g，0.654mol)投入丙酮(2.5l)，加熱回流至溶清，過濾，減壓濃縮至總體積剩余750～800ml，自然冷卻至25±5℃，攪拌析晶15～17小時。過濾，丙酮(80ml)洗滌，濾餅80±5℃真空干燥20～22小時，得化合物ⅰ(209.8g，類白色固體)。質量收率：68.0％，純度：99.98％。
光譜數據：
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ(ppm)1.75(s,3h),1.77(s,3h), 1.85-1.87(d,j＝6.5，3h),5.12(br,2h),6.06-6.10(q,j＝6.5hz,1h),6.99(s,1h),7.04-7.07(m,1h),7.28-7.31(m,1h),7.40-7.43(m,1h),7.44-7.53(m,2h),7.85(s,1h).
13cnmr(100mhz):δ＝17.7,18.2,18.8,72.5,116.5(d,j＝92.5hz),117.3(d,j＝17.5hz),117.6(dd,j＝455,41.5hz),120.3,121.9(d,j＝76hz),125.5(dd,j＝350,145hz),128.8(d,j＝145hz),129.5(dd,j＝515,85hz),130(dd,j＝525,135hz),134.9(d,j＝230hz),135.7(d,j＝230hz),136.7,139.1,150.4,156.4,158.5(d,j＝640hz),160.5(d,j＝610hz).
ir(kbr):3478,3268,3081,2982,1627,1514,1483,1551,1455,1427,1397,1189,1274,1096,860,819,775cm-1；
ms(m/z)：471.06031[m+h]+。
以上所述僅是本發明的優選實施方式，應當指出，對于本技術領域的普通技術人員，在不脫離本發明構思的前提下，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應視為本發明的保護范圍內。