本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的新型制備方法，特別涉及一種2-硝基嘧啶衍生物6-氯-2-硝基嘧啶-4-羧酸甲酯的制備方法。

技術背景

化合物6-氯-2-硝基嘧啶-4-羧酸甲酯，結構式為：

本化合物6-氯-2-硝基嘧啶-4-羧酸甲酯及相關的衍生物在藥物化學及有機合成中具有廣泛應用。目前6-氯-2-硝基嘧啶-4-羧酸甲酯的合成較為困難。因此，需要開發(fā)一個原料易得，操作方便，反應易于控制，總體收率合適的合成方法。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明公開了一種制備6-氯-2-硝基嘧啶-4-羧酸甲酯的方法，以草酸二乙酯為起始原料，經過縮合、關環(huán)、氯化、酯化得到目標產物5，合成步驟如下：

(1)以草酸二乙酯為起始原料，經過縮合反應得到2；

(2)把2進行關環(huán)反應，得到3；

(3)把3進行氯化反應得到4；

(4)把4進行酯化反應得到5；

在一優(yōu)選的實施方式中，所述的縮合反應制備化合物2所用的堿選自乙醇鈉；所述的關環(huán)反應制備化合物3所用的堿選自氫氧化鈉；所述的氯化反應制備化合物4所用的試劑選自三氯氧磷；所述的酯化反應制備化合物5所用的試劑選自對甲基苯磺酸與甲醇。

在一優(yōu)選的實施方式中，所述的縮合反應制備化合物2所用的溶劑選自四氫呋喃；所述的關環(huán)反應制備化合物3所用的溶劑選自水；所述的氯化反應制備化合物4所用的溶劑選自三氯氧磷；所述的酯化反應制備化合物5所用的溶劑選自甲醇。

在一優(yōu)選的實施方式中，所述的縮合反應制備化合物2所用的反應溫度是溶劑的回流溫度；所述的關環(huán)反應制備化合物3所用的溫度是溶劑的回流溫度；所述的氯化反應制備化合物4所用的溫度是溶劑的回流溫度；所述的酯化反應制備化合物5所用的溫度是室溫。

本發(fā)明涉及一種6-氯-2-硝基嘧啶-4-羧酸甲酯的制備方法，目前沒有其他相關專利文獻報道。

下面通過實施例對本發(fā)明作進一步的描述，這些描述并不是對本發(fā)明內容作進一步的限定。本領域的技術人員應理解，對本發(fā)明的技術特征所作的等同替換，或相應的改進，仍屬于本發(fā)明的保護范圍之內。

具體實施例方式

實施例1

(1)草酰乙酸二乙酯的合成

把30g乙酸乙酯加入到400ml無水四氫呋喃中，加入46g乙醇鈉，加熱回流1小時，冷卻至室溫，再加入50g草酸二乙酯，回流攪拌4小時，濃縮再加入乙酸乙酯和水，分液、干燥、濃縮，剩余物上柱分離得到38g草酰乙酸二乙酯。

(2)6-羥基-2-硝基嘧啶-4-羧酸乙酯的合成

把35g草酰乙酸二乙酯加入到500ml水中，再加入16g氫氧化鈉和41g硝基甲脒,加熱回流攪拌5小時，再冷卻至室溫，加入乙酸乙酯萃取，分液、干燥、濃縮，剩余物上硅膠柱分離得22g 6-羥基-2-硝基嘧啶-4-羧酸乙酯。

(3)6-氯-2-硝基嘧啶-4-羧酸的合成

把20g 6-羥基-2-硝基嘧啶-4-羧酸乙酯加入到120ml三氯氧磷中，加熱回流攪拌2小時，室溫攪拌6小時，濃縮除去三氯氧磷，剩余物倒入冰水中，加入乙酸乙酯萃取，干燥、濃縮，剩余物上硅膠柱分離得12g 6-氯-2-硝基嘧啶-4-羧酸。

(4)6-氯-2-硝基嘧啶-4-羧酸甲酯的合成

把10g 6-氯-2-硝基嘧啶-4-羧酸加入到150ml甲醇中，加入0.5g對甲苯磺酸，室溫攪拌12小時，濃縮除去甲醇，加入乙酸乙酯和水萃取，干燥、濃縮，剩余物上硅膠柱分離得8g 6-氯-2-硝基嘧啶-4-羧酸甲酯。