本發(fā)明涉及醫(yī)藥，尤其涉及預(yù)測(cè)ox40激動(dòng)劑抗體治療有效性的生物標(biāo)志物及其篩選方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、目前ox40激動(dòng)劑抗體的作用機(jī)理并不完全明確。已有的研究結(jié)果表明ox40激動(dòng)劑抗體對(duì)于t細(xì)胞有影響，在多個(gè)臨床前模型中，ox40激動(dòng)劑或?ox40激動(dòng)劑抗體在體外和體內(nèi)模型中誘導(dǎo)?t?細(xì)胞活化，抑制treg?介導(dǎo)的免疫抑制作用，在荷瘤小鼠模型中顯示腫瘤抑制藥效。但是目前臨床上沒(méi)有一種生物標(biāo)志物可以針對(duì)ox40激動(dòng)劑抗體治療有效性進(jìn)行預(yù)測(cè)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明旨在至少解決相關(guān)技術(shù)中存在的技術(shù)問(wèn)題之一。為此，本發(fā)明提供一種預(yù)測(cè)ox40激動(dòng)劑抗體治療有效性的生物標(biāo)志物，基于實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)ox40激動(dòng)劑抗體治療響應(yīng)組中，髓系細(xì)胞上clec4d、clec4e、ccrl2基因表達(dá)量顯著升高（p值小于0.05，t檢驗(yàn)），通過(guò)對(duì)同一小鼠接受ox40激動(dòng)劑抗體治療前及治療后ccrl2、clec4d和clec4e基因表達(dá)變化，可以對(duì)ox40激動(dòng)劑抗體的療效進(jìn)行預(yù)測(cè)，為實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的免疫治療提供參考。

2、在本發(fā)明的一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種預(yù)測(cè)ox40激動(dòng)劑抗體治療有效性的生物標(biāo)志物，所述生物標(biāo)志物包括clec4d基因、clec4e基因和ccrl2基因中的至少一種。

3、進(jìn)一步地，在使用ox40激動(dòng)劑抗體治療前，

4、當(dāng)clec4d基因、clec4e基因和ccrl2基因中的至少一種在髓系細(xì)胞中高表達(dá)時(shí)，預(yù)測(cè)ox40激動(dòng)劑抗體治療是有效的；

5、當(dāng)clec4d基因、clec4e基因和ccrl2基因均在髓系細(xì)胞中低表達(dá)，預(yù)測(cè)ox40激動(dòng)劑抗體治療是無(wú)效的。

6、進(jìn)一步地，所述髓系細(xì)胞包括單核巨噬細(xì)胞和/或中性粒細(xì)胞。

7、進(jìn)一步地，所述生物標(biāo)志物為clec4d。

8、進(jìn)一步地，所述ox40激動(dòng)劑抗體包括ox40人源化激動(dòng)劑抗體(2-2-1)。

9、在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供了一種前面所述的預(yù)測(cè)ox40激動(dòng)劑抗體治療有效性的生物標(biāo)志物在預(yù)測(cè)ox40激動(dòng)劑抗體治療有效性中的應(yīng)用，該應(yīng)用包括：在使用ox40激動(dòng)劑抗體治療前，

10、當(dāng)clec4d基因、clec4e基因和ccrl2基因中的至少一種在髓系細(xì)胞中高表達(dá)，預(yù)測(cè)ox40激動(dòng)劑抗體治療是有效的；

11、當(dāng)clec4d基因、clec4e基因和ccrl2基因均在髓系細(xì)胞中低表達(dá)，預(yù)測(cè)ox40激動(dòng)劑抗體治療是無(wú)效的。

12、進(jìn)一步地，當(dāng)ox40激動(dòng)劑抗體治療有效時(shí)，監(jiān)測(cè)clec4d基因、clec4e基因和/或ccrl2基因的表達(dá)量，相比于使用ox40激動(dòng)劑抗體治療前，使用ox40激動(dòng)劑抗體治療后clec4d基因、clec4e基因和ccrl2基因中的任意一種在髓系細(xì)胞中表達(dá)顯著升高。

13、進(jìn)一步地，ox40激動(dòng)劑抗體治療有效時(shí)clec4d基因在髓系細(xì)胞中的表達(dá)量顯著高于ox40激動(dòng)劑抗體治療無(wú)效時(shí)clec4d基因的表達(dá)量；或者，

14、ox40激動(dòng)劑抗體治療有效時(shí)clec4e基因在髓系細(xì)胞中的表達(dá)量顯著高于ox40激動(dòng)劑抗體治療無(wú)效時(shí)clec4e基因的表達(dá)量；或者，

15、ox40激動(dòng)劑抗體治療有效時(shí)ccrl2基因在髓系細(xì)胞中的表達(dá)量高于ox40激動(dòng)劑抗體治療無(wú)效時(shí)ccrl2基因的表達(dá)量。

16、在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供了一種如前面所述的預(yù)測(cè)ox40激動(dòng)劑抗體治療有效性的生物標(biāo)志物的篩選方法，其特征在于，包括以下步驟：

17、s1、在免疫系統(tǒng)完整的?ox40?人源鼠中建立雙側(cè)接瘤模型，確定響應(yīng)組和不響應(yīng)組表型；

18、s2、分析比較ox40激動(dòng)劑抗體治療響應(yīng)組小鼠和不響應(yīng)組小鼠腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞的精確組成、功能狀態(tài)和/或基因表達(dá)的差異；

19、s3、篩選與髓系細(xì)胞相關(guān)且在ox40激動(dòng)劑抗體治療響應(yīng)組中高表達(dá)的目的基因clec4d、clec4e和ccrl2中的至少一種作為確定預(yù)測(cè)ox40激動(dòng)劑抗體治療有效性的生物標(biāo)志物。

20、進(jìn)一步地，步驟s3中，分析敲除clec4d基因和ccrl2基因中的至少一種對(duì)ox40激動(dòng)劑抗體療效的影響，以確定預(yù)測(cè)ox40激動(dòng)劑抗體治療有效性的生物標(biāo)志物；

21、和/或，敲除clec4d基因后對(duì)ox40激抗體動(dòng)劑療效沒(méi)有影響，確定預(yù)測(cè)ox40激動(dòng)劑抗體治療有效性的生物標(biāo)志物為clec4d。

22、本發(fā)明實(shí)施例中的上述一個(gè)或多個(gè)技術(shù)方案，至少具有如下技術(shù)效果之一：

23、ox40激動(dòng)劑抗體治療響應(yīng)組中，髓系細(xì)胞上clec4d、clec4e、ccrl2基因表達(dá)量有升高的趨勢(shì)，通過(guò)對(duì)同一小鼠接受ox40激動(dòng)劑抗體治療前及治療后ccrl2、clec4d和clec4e基因表達(dá)變化，可以對(duì)ox40激動(dòng)劑抗體的療效進(jìn)行預(yù)測(cè)，為實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的免疫治療提供參考。

24、本發(fā)明的附加方面和優(yōu)點(diǎn)將在下面的描述中部分給出，部分將從下面的描述中變得明顯，或通過(guò)本發(fā)明的實(shí)踐了解到。

技術(shù)特征：

1.一種預(yù)測(cè)ox40激動(dòng)劑抗體治療有效性的生物標(biāo)志物，其特征在于，所述生物標(biāo)志物包括clec4d基因、clec4e基因和ccrl2基因中的至少一種。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的預(yù)測(cè)ox40激動(dòng)劑抗體治療有效性的生物標(biāo)志物，其特征在于，在使用ox40激動(dòng)劑抗體治療前，

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的預(yù)測(cè)ox40激動(dòng)劑抗體治療有效性的生物標(biāo)志物，其特征在于，所述髓系細(xì)胞包括單核巨噬細(xì)胞和/或中性粒細(xì)胞。

4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的預(yù)測(cè)ox40激動(dòng)劑抗體治療有效性的生物標(biāo)志物，其特征在于，所述生物標(biāo)志物為clec4d。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的預(yù)測(cè)ox40激動(dòng)劑抗體治療有效性的生物標(biāo)志物，其特征在于，所述ox40激動(dòng)劑抗體包括ox40人源化激動(dòng)劑抗體(2-2-1)。

6.一種權(quán)利要求1~5任一項(xiàng)所述的預(yù)測(cè)ox40激動(dòng)劑抗體治療有效性的生物標(biāo)志物在預(yù)測(cè)ox40激動(dòng)劑抗體治療有效性中的應(yīng)用，其特征在于，包括：在使用ox40激動(dòng)劑抗體治療前，

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于，當(dāng)ox40激動(dòng)劑抗體治療有效時(shí)，監(jiān)測(cè)clec4d基因、clec4e基因和/或ccrl2基因的表達(dá)量，相比于使用ox40激動(dòng)劑抗體治療前，使用ox40激動(dòng)劑抗體治療后clec4d基因、clec4e基因和ccrl2基因中的任意一種在髓系細(xì)胞中表達(dá)顯著升高。

8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的應(yīng)用，其特征在于，ox40激動(dòng)劑抗體治療有效時(shí)clec4d基因在髓系細(xì)胞中的表達(dá)量高于ox40激動(dòng)劑抗體治療無(wú)效時(shí)clec4d基因的表達(dá)量；或者，

9.一種如權(quán)利要求1~5任一項(xiàng)所述的預(yù)測(cè)ox40激動(dòng)劑抗體治療有效性的生物標(biāo)志物的篩選方法，其特征在于，包括以下步驟：

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的預(yù)測(cè)ox40激動(dòng)劑抗體治療有效性的生物標(biāo)志物的篩選方法，其特征在于，步驟s3中，分析敲除clec4d基因和/或ccrl2基因?qū)x40激動(dòng)劑抗體療效的影響，以確定預(yù)測(cè)ox40激動(dòng)劑抗體治療有效性的生物標(biāo)志物；

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及預(yù)測(cè)OX40激動(dòng)劑抗體治療有效性的生物標(biāo)志物及其篩選方法和應(yīng)用。預(yù)測(cè)OX40激動(dòng)劑抗體治療有效性的生物標(biāo)志物包括Clec4d基因、Clec4e基因和Ccrl2基因中的至少一種。OX40激動(dòng)劑抗體治療響應(yīng)組中，髓系細(xì)胞上Clec4d、Clec4e、Ccrl2基因表達(dá)量有升高的趨勢(shì)，通過(guò)對(duì)同一小鼠接受OX40激動(dòng)劑抗體治療前及治療后Ccrl2、Clec4d和Clec4e基因表達(dá)變化，可以對(duì)OX40激動(dòng)劑抗體的療效進(jìn)行預(yù)測(cè)，為實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的免疫治療提供參考。

技術(shù)研發(fā)人員：張宏愷,劉燕琴,楊凱璐,馬瓊瓊,徐麗麗
受保護(hù)的技術(shù)使用者：南開(kāi)大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/4/28