本發明屬于醫藥中間體合成，具體涉及一種jak激酶抑制劑關鍵中間體(3ar,5s,6a?s)-5-(甲胺基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1h)-甲酸叔丁酯甲磺酸鹽的制備方法。

背景技術：

1、janus激酶(janus?kinase,jak)是一類細胞內非受體型酪氨酸激酶，是一類非常重要的藥物靶點，對于jak抑制劑，目前已進行了一些研究(例如norman,p.selective?jakinhibitors?in?development?for?rheumatoid?arthritis.expertopin.lnvestig.drugs,2014,23,1067-1077)，jak抑制劑可以用于類風濕性關節炎、真性紅細胞增多癥、銀屑病、原發性血小板增多癥和骨髓纖維化等疾病的治療，盡管目前己公開了一系列的jak抑制劑，但這些己上市或正處于研究階段的jak抑制劑在療效和安全性方面還有改進的空間，仍需要開發更好藥效和安全性的新型jak抑制劑，以提供更好的療效并減少患者的不良反應。us14365497提供了一種新的吡咯六元雜芳基環衍生物化合物，并且發現具有這種結構的化合物表現出優異的作用和作用。

2、目前，本發明化合物(3ar,5s,6as)-5-(甲胺基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1h)-甲酸叔丁酯甲磺酸鹽的合成公開文獻報道不多，zl2020116436020提供的一種(3ar,5s,6as)-5-(甲胺基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1h)-甲酸叔丁酯甲磺酸鹽的制備方法，合成路線如下：

3、

4、上述方法中，起始原料需要用到高錳酸鉀，重金屬的使用對環境污染嚴重，第三步要用鈀碳脫芐，脫掉一個分子量很大的基團，原子利用率不高，不適合工業放大生產，因而需要開發新的合成工藝，以滿足不斷增長的市場需求。

5、us2014336207和us2016102098報道的合成方法，合成路線如下：

6、

7、該合成方法起始原料昂貴，市場上供應不足，不適合工業放大生產，因而需要開發新合成工藝，以滿足不斷增長的市場需求。

技術實現思路

1、為了克服上述技術缺陷，本發明提供了一種(3ar,5s,6as)-5-(甲胺基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1h)-甲酸叔丁酯甲磺酸鹽的放大制備方法。采用順式-5-氧代六氫環戊二烯并[c]吡咯-2(1h)-羧酸叔丁酯為原料與甲胺等價物反應得到中間體a；接著在金屬鈉和異丙醇中發生還原反應得到粗品，通過加入l-dbta成鹽，除去異構體，在重新游離成鹽后得到純品。該方法大大縮短了反應步驟，降低了原料成本，工藝簡單可靠、易于工業化生產，為(3ar,5s,6as)-5-(甲胺基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1h)-甲酸叔丁酯甲磺酸鹽的合成提供了一條新反應路徑。

2、本發明所述(3ar,5s,6as)-5-(甲胺基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1h)-甲酸叔丁酯甲磺酸鹽的制備方法，均以順式-5-氧代六氫環戊二烯并[c]吡咯-2(1h)-羧酸叔丁酯和甲胺為原料，采用反應方程式表示如下：

3、

4、本發明所述的技術方案制備方法，包括如下步驟：

5、第一步：以順式-5-氧代六氫環戊二烯并[c]吡咯-2(1h)-羧酸叔丁酯和n-甲基-n,o-雙(三甲基硅基)氨基甲酸為原料，在有機溶劑中加入催化劑反應得到中間體a；

6、進一步地，在上述技術方案中，有機溶劑選自乙酸或乙酸與乙腈、二甲基亞砜、甲醇、n,n-二甲基甲酰胺和四氫呋喃的混合物。進一步地，在上述技術方案中，順式-5-氧代六氫環戊二烯并[c]吡咯-2(1h)-羧酸叔丁酯與n-甲基-n,o-雙(三甲基硅基)氨基甲酸摩爾比為1：1-2。

7、進一步地，在上述技術方案中，催化劑選自三(五氟苯基)硼；催化劑與n-甲基-n,o-雙(三甲基硅基)氨基甲酸摩爾比為0.01-0.05：1。

8、實驗過程中，嘗試采用三氟乙酸時，會生成大量脫boc成鹽副產物，阻止反應進一步生成亞胺。經過優化發現在乙酸中采用b(c6f5)3能夠解決該問題。

9、第二步：中間體a和金屬鈉在異丙醇中反應，得到(3ar,5s,6a?s)-5-(甲胺基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1h)-甲酸叔丁酯；接著加入l-db?ta和乙酸乙酯成鹽，過濾得到中間體b。

10、進一步地，在上述技術方案中，金屬鈉與中間體a摩爾比為5-8：1。還原反應結束后，生成5r和5s兩者比例為6-8/92-94，收率大于95％。

11、進一步地，在上述技術方案中，中間體a與l-dbta摩爾比為1：1.1-1.2；在優化實驗過程中，嘗試多種方法，發現還原產物在乙酸乙酯溶液中與l-dbta成鹽方式，可有效將另外異構體除去，純化后，5r比例為降低至0.03以下，5s比例增加至99.5％以上。

12、第三步：中間體b在有機溶劑中加入堿游離后，接著加入甲磺酸成鹽得到(3ar,5s,6a?s)-5-(甲胺基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1h)-甲酸叔丁酯甲磺酸鹽。

13、進一步地，在上述技術方案中，有機溶劑選自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷。

14、進一步地，在上述技術方案中，所述堿選自氫氧化鈉或氫氧化鉀。

15、本發明方法工藝簡單可靠、易于工業化生產；降低了異構體的生成量，提高了反應收率，綜合生產成本相比現有文獻或專利中生產工藝大大降低，產品更具市場競爭力。

技術特征：

1.一種jak激酶抑制劑關鍵中間體(3ar,5s,6as)-5-(甲胺基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1h)-甲酸叔丁酯甲磺酸鹽的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

2.根據權利要求1所述(3ar,5s,6as)-5-(甲胺基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1h)-甲酸叔丁酯甲磺酸鹽的制備方法，其特征在于：第一步中，有機溶劑選自乙酸或乙酸與乙腈、二甲基亞砜、甲醇、n,n-二甲基甲酰胺和四氫呋喃的混合物。

3.根據權利要求1所述(3ar,5s,6as)-5-(甲胺基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1h)-甲酸叔丁酯甲磺酸鹽的制備方法，其特征在于：第一步中，順式-5-氧代六氫環戊二烯并[c]吡咯-2(1h)-羧酸叔丁酯與n-甲基-n,o-雙(三甲基硅基)氨基甲酸摩爾比為1：1-2。

4.根據權利要求1所述(3ar,5s,6as)-5-(甲胺基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1h)-甲酸叔丁酯甲磺酸鹽的制備方法，其特征在于：第一步中，催化劑選自三(五氟苯基)硼；催化劑與n-甲基-n,o-雙(三甲基硅基)氨基甲酸摩爾比為0.01-0.05：1。

5.根據權利要求1所述(3ar,5s,6as)-5-(甲胺基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1h)-甲酸叔丁酯甲磺酸鹽的制備方法，其特征在于：第二步中，金屬鈉與中間體a摩爾比為5-8：1。

6.根據權利要求1所述(3ar,5s,6as)-5-(甲胺基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1h)-甲酸叔丁酯甲磺酸鹽的制備方法，其特征在于：第二步中，中間體a與l-dbta摩爾比為1：1.1-1.2。

7.根據權利要求1所述(3ar,5s,6as)-5-(甲胺基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1h)-甲酸叔丁酯甲磺酸鹽的制備方法，其特征在于：第三步中，有機溶劑選自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷。

8.根據權利要求1所述(3ar,5s,6as)-5-(甲胺基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1h)-甲酸叔丁酯甲磺酸鹽的制備方法，其特征在于：第三步中，所述堿選自氫氧化鈉或氫氧化鉀。

技術總結
本發明提供了一種JAK激酶抑制劑關鍵中間體(3aR,5S,6aS)?5?(甲胺基)六氫環戊并[c]吡咯?2(1H)?甲酸叔丁酯甲磺酸鹽的制備方法，屬于醫藥中間體領域。采用順式?5?氧代六氫環戊二烯并[C]吡咯?2(1H)?羧酸叔丁酯為原料與甲胺等價物反應得到中間體A；接著在金屬鈉和異丙醇中發生還原反應得到粗品，通過加入L?DBTA成鹽，除去異構體，在重新游離與甲磺酸成鹽后得到純品。該方法大大縮短了反應步驟，降低了原料成本，工藝簡單可靠、易于工業化生產。

技術研發人員：李濤,曾國華,徐國棟,楊敏輝
受保護的技術使用者：上海再啟生物技術有限公司
技術研發日：
技術公布日：2025/4/28