背景技術：

1、輕鏈淀粉樣變性(al淀粉樣變性)是一種威脅生命的繼發性病況，其與原發性譜系病癥漿細胞惡液質(plasma?cell?dyscrasia)相關聯。它是一種廣泛診斷不足的疾病，由可以作為輕鏈淀粉樣蛋白(al)沉積在心臟、腎和神經系統中的游離免疫球蛋白輕鏈(lc)的錯誤折疊引起。al淀粉樣變性發生在～15％的漿細胞惡液質中，其中單個漿細胞克隆經歷未經調節的生長，導致異常產生和分泌大量過量的單克隆游離免疫球蛋白卡帕(κ)或蘭姆達(λ)輕鏈蛋白質到循環中。輕鏈蛋白質濃度的這種增加可以導致稱為淀粉樣蛋白沉積的特定類型的聚集和積累。淀粉樣蛋白在重要器官諸如心臟、腎和神經系統中的沉積和浸潤導致限制性心肌病、腎病綜合征、肝腫大、周圍神經病變，并最終導致死亡。

2、al淀粉樣變性是最常見的系統性淀粉樣變性類型。西方世界中每年每百萬人中有9-14人發病。其患病率可能被低估，因為大多數患者直到驗尸后才被診斷出來。淀粉樣變性基金會估計，美國和歐盟有多于35,000-45,000名患者患有這種疾病，并且美國和歐盟每年分別診斷出大約～12,000名和～18,600名新的al患者。診斷為al淀粉樣變性的患者的預期壽命取決于器官受累的程度。對于患有心臟淀粉樣蛋白沉積的患者(大約50％)，自心力衰竭癥狀發作起如果患者仍未經治療，則預后不佳，中位生存期<6個月。

技術實現思路

1、本文描述了人蘭姆達(λ)輕鏈的表位和結合人λ表位的抗體。本文所描述的表位是有利的，因為它允許產生和/或篩選結合并促進錯誤折疊的λ輕鏈(其為λ輕鏈淀粉樣變性的病原體)清除的抗體。治療輕鏈淀粉樣變性的一個障礙是，不同患者產生具有不同氨基酸序列的輕鏈，而目前靶向可變區的抗輕鏈抗體與這些氨基酸序列的結合并非同樣良好。本文所描述的抗體靶向λ輕鏈恒定區中的表位，并且在某些情況下，允許更一致的臨床結果和更少的患者間結局變異性。結合的普遍性使得使用本文所描述的抗人λ輕鏈抗體作為針對輕鏈淀粉樣變性診斷測試的一部分具有額外的益處。另外，本文所描述的抗人λ輕鏈抗體對錯誤折疊的輕鏈具有特異性，并且對正確折疊的輕鏈幾乎沒有反應性，從而減少歸因于抗體水平降低的不需要的免疫副作用的機會，并避免會阻礙效力的不需要的脫靶結合造成潛在治療劑的隔離。本文提供了用于治療或診斷λ輕鏈淀粉樣變性的抗λ輕鏈抗體和包含抗λ輕鏈抗體的組合物。

2、本文提供并描述了抗人λ輕鏈抗體或其人λ輕鏈結合片段，其包含：(a)重鏈互補決定區1(h-cdr1)，其包含seq?id?no:3中所示的氨基酸序列；(b)重鏈互補決定區2(h-cdr2)，其包含seq?id?no:4中所示的氨基酸序列；(c)重鏈互補決定區3(h-cdr3)，其包含seq?idno:5中所示的氨基酸序列；(d)輕鏈互補決定區1(l-cdr1)，其包含seq?id?no:6中所示的氨基酸序列；(e)輕鏈互補決定區2(l-cdr2)，其包含seq?id?no:7中所示的氨基酸序列；和/或(f)輕鏈互補決定區3(l-cdr3)，其包含seq?id?no:8中所示的氨基酸序列。在一些實施方案中，抗人λ輕鏈抗體或人λ輕鏈結合片段包含：重鏈可變區，其包含所述h-cdr1、h-cdr2和h-cdr3；和/或輕鏈可變區，其包含所述l-cdr1、l-cdr2和l-cdr3。在一些實施方案中：

3、在某些方面，所述重鏈可變區包含與seq?id?no:1具有至少約80％同一性的氨基酸序列；并且/或者所述輕鏈可變區包含與seq?id?no:2具有至少約80％同一性的氨基酸序列。

4、本文還提供并描述了抗人λ輕鏈抗體或其人λ輕鏈結合片段，其包含：(a)重鏈互補決定區1(h-cdr1)，其包含seq?id?no:13中所示的氨基酸序列；(b)重鏈互補決定區2(h-cdr2)，其包含seq?id?no:14中所示的氨基酸序列；(c)重鏈互補決定區3(h-cdr3)，其包含seq?id?no:15中所示的氨基酸序列；(d)輕鏈互補決定區1(l-cdr1)，其包含seq?id?no:16中所示的氨基酸序列；(e)輕鏈互補決定區2(l-cdr2)，其包含seq?id?no:17中所示的氨基酸序列；和/或(f)輕鏈互補決定區3(l-cdr3)，其包含seq?id?no:18中所示的氨基酸序列。在一些實施方案中，抗人λ輕鏈抗體或其人λ輕鏈結合片段包含：重鏈可變區，其包含所述h-cdr1、h-cdr2和h-cdr3；和/或輕鏈可變區，其包含所述l-cdr1、l-cdr2和l-cdr3。在一些實施方案中，所述重鏈可變區包含與seq?id?no:11具有至少約80％同一性的氨基酸序列；并且/或者所述輕鏈可變區包含與seq?id?no:12具有至少約80％同一性的氨基酸序列。

5、本文進一步提供并描述了抗人λ輕鏈抗體或其人λ輕鏈結合片段，其包含：(a)重鏈互補決定區1(h-cdr1)，其包含seq?id?no:23中所示的氨基酸序列；(b)重鏈互補決定區2(h-cdr2)，其包含seq?id?no:24中所示的氨基酸序列；(c)重鏈互補決定區3(h-cdr3)，其包含seq?id?no:25中所示的氨基酸序列；(d)輕鏈互補決定區1(l-cdr1)，其包含seq?id?no:26中所示的氨基酸序列；(e)輕鏈互補決定區2(l-cdr2)，其包含seq?id?no:27中所示的氨基酸序列；和/或(f)輕鏈互補決定區3(l-cdr3)，其包含seq?id?no:28中所示的氨基酸序列。

6、在一些實施方案中，抗人λ輕鏈抗體或其人λ輕鏈結合片段包含：重鏈可變區，其包含所述h-cdr1、h-cdr2和h-cdr3；和/或輕鏈可變區，其包含所述l-cdr1、l-cdr2和l-cdr3。在一些實施方案中，所述重鏈可變區包含與seq?id?no:21具有至少約80％同一性的氨基酸序列；并且/或者所述輕鏈可變區包含與seq?id?no:22具有至少約80％同一性的氨基酸序列。

7、本文提供并描述了抗人λ輕鏈抗體或其人λ輕鏈結合片段，其包含：(a)重鏈互補決定區1(h-cdr1)，其包含seq?id?no:33中所示的氨基酸序列；(b)重鏈互補決定區2(h-cdr2)，其包含seq?id?no:34中所示的氨基酸序列；(c)重鏈互補決定區3(h-cdr3)，其包含seq?id?no:35中所示的氨基酸序列；(d)輕鏈互補決定區1(l-cdr1)，其包含seq?id?no:36中所示的氨基酸序列；(e)輕鏈互補決定區2(l-cdr2)，其包含seq?id?no:37中所示的氨基酸序列；和/或(f)輕鏈互補決定區3(l-cdr3)，其包含seq?id?no:38中所示的氨基酸序列。在一些實施方案中，抗人λ輕鏈抗體或其人λ輕鏈結合片段包含：重鏈可變區，其包含所述h-cdr1、h-cdr2和h-cdr3；和/或輕鏈可變區，其包含所述l-cdr1、l-cdr2和l-cdr3。在一些實施方案中，所述重鏈可變區包含與seq?id?no:31具有至少約80％同一性的氨基酸序列；并且/或者所述輕鏈可變區包含與seq?id?no:32具有至少約80％同一性的氨基酸序列。

8、本文還提供并描述了抗人λ輕鏈抗體或其人λ輕鏈結合抗體片段，其包含：(a)重鏈互補決定區1(h-cdr1)，其包含seq?id?no:43中所示的氨基酸序列；(b)重鏈互補決定區2(h-cdr2)，其包含seq?id?no:44中所示的氨基酸序列；(c)重鏈互補決定區3(h-cdr3)，其包含seq?id?no:45中所示的氨基酸序列；(d)輕鏈互補決定區1(l-cdr1)，其包含seq?id?no:46中所示的氨基酸序列；(e)輕鏈互補決定區2(l-cdr2)，其包含seq?id?no:47中所示的氨基酸序列；和/或(f)輕鏈互補決定區3(l-cdr3)，其包含seq?id?no:48中所示的氨基酸序列。在一些實施方案中，抗人λ輕鏈抗體或人λ輕鏈結合片段包含：重鏈可變區，其包含所述h-cdr1、h-cdr2和h-cdr3；和/或輕鏈可變區，其包含所述l-cdr1、l-cdr2和l-cdr3。在一些實施方案中，所述重鏈可變區包含與seq?id?no:41具有至少約80％同一性的氨基酸序列；并且/或者所述輕鏈可變區包含與seq?id?no:42具有至少約80％同一性的氨基酸序列。

9、本文提供并描述了抗人λ輕鏈抗體或其人λ輕鏈抗體片段，其包含：重鏈可變區，其包含與seq?id?no:1具有至少約90％、95％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；和/或輕鏈可變區，其包含與seq?id?no:2具有至少約90％、95％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列。還提供了抗人λ輕鏈抗體或其人λ輕鏈結合抗體片段，其包含：重鏈可變區，其包含如seq?id?no:1中所示的氨基酸序列；和/或輕鏈可變區，其包含如seq?id?no:2中所示的氨基酸序列。

10、本文提供并描述了抗人λ輕鏈抗體或其人λ輕鏈結合片段，其包含：重鏈可變區，其包含與seq?id?no:11具有至少約90％、95％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；和/或輕鏈可變區，其包含與seq?id?no:12具有至少約90％、95％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列。本文還提供并描述了抗人λ輕鏈抗體或其人λ輕鏈結合片段，其包含：重鏈可變區，其包含如seq?id?no:11中所示的氨基酸序列；和/或輕鏈可變區，其包含如seq?id?no:12中所示的氨基酸序列。

11、本文提供并描述了抗人λ輕鏈抗體或其人λ輕鏈結合片段，其包含：重鏈可變區，其包含與seq?id?no:21具有至少約90％、95％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；和/或輕鏈可變區，其包含與seq?id?no:22具有至少約90％、95％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列。本文還提供并描述了抗人λ輕鏈抗體或其人λ輕鏈結合片段，其包含：重鏈可變區，其包含如seq?id?no:21中所示的氨基酸序列；和/或輕鏈可變區，其包含如seq?id?no:22中所示的氨基酸序列。

12、本文提供并描述了抗人λ輕鏈抗體或其人λ輕鏈結合片段，其包含：重鏈可變區，其包含與seq?id?no:31具有至少約90％、95％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；和/或輕鏈可變區，其包含與seq?id?no:32具有至少約90％、95％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列。本文還提供并描述了抗人λ輕鏈抗體或其人λ輕鏈結合片段，其包含：重鏈可變區，其包含如seq?id?no:31中所示的氨基酸序列；和/或輕鏈可變區，其包含如seq?id?no:32中所示的氨基酸序列。

13、本文提供并描述了抗人λ輕鏈抗體或其人λ輕鏈結合片段，其包含：重鏈可變區，其包含與seq?id?no:41具有至少約90％、95％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；和/或輕鏈可變區，其包含與seq?id?no:42具有至少約90％、95％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列。本文還提供并描述了抗人λ輕鏈抗體或其人λ輕鏈結合片段，其包含：重鏈可變區，其包含如seq?id?no:41中所示的氨基酸序列；和/或輕鏈可變區，其包含如seq?id?no:42中所示的氨基酸序列。

14、在一些實施方案中，抗人λ輕鏈抗體是單克隆抗體。在一些實施方案中，抗人λ輕鏈抗體是嵌合抗體、人源化抗體或人抗體。在一些實施方案中，所述人λ輕鏈結合抗體片段包括fab、fab'、f(ab')2、scfv、dsfv、ds-scfv、二聚體、微抗體或雙特異抗體(diabody)。在一些實施方案中，所述抗人λ輕鏈抗體或其人λ輕鏈結合片段是igg抗體。在一些實施方案中，所述igg抗體是igg1同種型。在一些實施方案中，所述igg抗體是igg4同種型。在一些實施方案中，所述抗人λ輕鏈抗體或其人λ輕鏈結合片段結合至包含seq?id?no:51的表位。在一些實施方案中，與包含seq?id?no:51的所述表位的結合通過elisa、表面等離子體共振、生物層干涉測量或等溫量熱法來測量。

15、在一些實施方案中，所述抗人λ輕鏈抗體或其人λ輕鏈結合片段偶聯至標簽。在一些實施方案中，所述標簽包括化學標簽、生物標簽、熒光標簽、放射性同位素標簽或其任何組合。

16、本文提供并描述了藥物組合物，其包含所述抗人λ輕鏈抗體或其人λ輕鏈結合片段及藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑或載劑。還提供了核酸，其編碼所述抗人λ輕鏈抗體或其人λ輕鏈結合片段。進一步提供了宿主細胞，其包含編碼所述抗人λ輕鏈抗體或人λ輕鏈結合片段的核酸。

17、本文提供并描述了診斷樣品中淀粉樣變性的方法，所述方法包括使從對象獲得的生物樣品與本文所描述的抗人λ輕鏈抗體或其人λ輕鏈結合片段接觸。還提供了檢測樣品中游離輕鏈多肽的方法，所述方法包括使所述生物樣品與本文所描述的抗人λ輕鏈抗體或其人λ輕鏈結合片段接觸。本文進一步提供了檢測樣品中淀粉樣蛋白沉積物的方法，所述方法包括使所述生物樣品與本文所描述的抗人λ輕鏈抗體或其人λ輕鏈結合片段接觸。

18、在一些實施方案中，所述樣品來自血液、血清、血漿、固體組織及其任何組合。在一些實施方案中，所述樣品來自對象。

19、本文提供并描述了促進單核細胞對λ輕鏈聚集體的清除的方法，所述方法包括使所述λ輕鏈聚集體與本文所描述的抗人λ輕鏈抗體或其人λ輕鏈結合片段接觸。本文還提供并描述了增加λ輕鏈聚集體的清除的方法，所述方法包括使所述λ輕鏈聚集體與本文所描述的抗人λ輕鏈抗體或其人λ輕鏈結合片段接觸。

20、提供了減少對象中λ輕鏈聚集體的方法，所述方法包括向所述對象施用本文所描述的抗人λ輕鏈抗體或其人λ輕鏈結合片段，從而減少所述對象中λ輕鏈聚集體的數目。

21、本文還提供并描述了治療以λ輕鏈聚集體為特征的疾病或病況的方法，所述方法包括向所述對象施用本文所描述的抗人λ輕鏈抗體或其人λ輕鏈結合片段，從而減少所述對象中λ輕鏈聚集體的數目。

22、在一些實施方案中，所述對象患有漿細胞病癥。在一些實施方案中，所述漿細胞病癥包括漿細胞惡液質。在一些實施方案中，所述漿細胞惡液質選自意義未明的單克隆丙種球蛋白病(mgus)、多發性骨髓瘤(mm)、漿細胞白血病(pcl)及其任何組合。在一些實施方案中，所述對象患有系統性淀粉樣變性。在一些實施方案中，所述對象患有al淀粉樣變性。