本公開涉及酪氨酸激酶2(tyk2)的抑制劑及其藥學(xué)上可接受的鹽，這些化合物的組合物，其制備方法，其在治療疾病中的用途，其任選地與藥學(xué)上可接受的載劑組合用于制造藥物制劑的用途，藥物制劑在治療疾病中的用途，以及治療疾病的方法，所述方法包括將tyk2抑制劑施用于溫血動物，尤其為人。

背景技術(shù)：

1、細(xì)胞因子是由細(xì)胞釋放的小分泌蛋白并且對于細(xì)胞之間的相互作用和通訊具有特定作用。細(xì)胞因子途徑主要經(jīng)由細(xì)胞外信號傳導(dǎo)來介導(dǎo)廣泛范圍的生物功能，包括炎癥和免疫的許多方面。

2、酪氨酸激酶2(tyk2)是janus激酶(jak)的成員，所述激酶為與細(xì)胞因子受體相關(guān)的細(xì)胞質(zhì)蛋白激酶并且在介導(dǎo)細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)中發(fā)揮核心作用(kisseleva等人,gene,2002,285,1；和yamaoka等人genome?biology?2004,5,253)。jak家族還包括jak1、jak2和jak3。更具體而言，細(xì)胞因子與同源受體的接合觸發(fā)與jak相關(guān)的受體的活化，導(dǎo)致jak介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化(stat)蛋白的酪氨酸磷酸化和最終特定基因集的轉(zhuǎn)錄活化(schindler等人,2007,j.biol.chem.282:20059-63)。已知能活化jak家族的許多細(xì)胞因子包括干擾素(ifn)家族(ifn-α、ifn-β、ifn-ω、limitin、ifn-γ、il-10、il-19、il-20、il-22)、糖蛋白(gp)130家族(il-6、il-11、osm、llf、cntf、nnt-1/bsf-3、g-csf、ct-1、瘦蛋白、il-12、il-23)、γc家族(il-2、il-7、tslp、il-9、il-15、il-21、il-4、il-13)、il-3家族(il-3、il-5、gm-csf)、單鏈家族(epo、gh、prl、tpo)、受體酪氨酸激酶(egf、pdgf、csf-1、hgf)和g蛋白偶聯(lián)受體(at1)。

3、tyk2在i型干擾素(例如，ifn-α)、il-6、il-10、il-12和il-23的信號傳導(dǎo)中為重要的(liang,y.等人,expert?opinion?on?therapeutic?targets,2014,18,5,571-580；kisseleva等人,2002,gene?285:1-24；和watford,w.t.&o’shea,j.j.,2006,immunity?25:695-697)。與此一致，衍生自tyk2缺乏人的原代細(xì)胞在i型干擾素、il-6、il-10、il-12和il-23信號傳導(dǎo)方面是有缺陷的。tyk2通過以下組合與jak家族的其他成員進(jìn)行信號傳導(dǎo)：tyk2/jak1、tyk2/jak2、tyk2/jak1/jak2。

4、研究證明不適當(dāng)jak活性可由于突變、過度表達(dá)或不適當(dāng)調(diào)節(jié)、調(diào)節(jié)異常或失調(diào)，以及生長因子或細(xì)胞因子的過度產(chǎn)生或產(chǎn)生不足而引起，并且由此觸發(fā)與細(xì)胞生長、細(xì)胞分化、細(xì)胞功能、存活、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞運(yùn)動性有關(guān)的各種生物細(xì)胞反應(yīng)。不適當(dāng)?shù)膉ak活性涉及許多疾病，包括但不限于癌癥、心血管疾病、過敏癥、哮喘和其他呼吸疾病、自身免疫疾病、炎癥性疾病、骨骼疾病、代謝病癥和神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)變性性病癥諸如阿茲海默病。

5、小分子jak抑制劑作為治療自身免疫疾病中的重大治療進(jìn)步而出現(xiàn)。迄今為止，已進(jìn)展至開發(fā)的所有已知小分子jak抑制劑為活性位點(diǎn)定向抑制劑，所述抑制劑結(jié)合至jak蛋白的催化結(jié)構(gòu)域(也被稱為jh1或“janus同源1”結(jié)構(gòu)域)的三磷酸腺苷(atp)位點(diǎn)，從而通過阻斷atp、下游磷酸化和所得途徑信號轉(zhuǎn)導(dǎo)來預(yù)防激酶的催化活性(bryan等人,j.med.chem.2018,61,9030-9058)。

6、由于在整個激酶組(kinome)中并且尤其在jak家族內(nèi)，atp活性位點(diǎn)的較高同源性，在也保持激酶組內(nèi)的選擇性的同時，實(shí)現(xiàn)對于特定jak家族成員的較高選擇性是一個重大難題。因此，已開發(fā)的許多jak抑制劑為泛jak抑制劑或?qū)τ谝粋€或多個jak家族成員具有適度的選擇性。雖然這些抑制劑已在治療自身免疫疾病中展示令人鼓舞的結(jié)果，但是已觀察到導(dǎo)致較窄治療指數(shù)的不當(dāng)副作用并且其表明需要改進(jìn)的治療。

7、tyk2已被證明在炎癥性疾病和自身免疫疾病中多種重要細(xì)胞類型中的分化和功能中是重要的，所述細(xì)胞類型包括自然殺傷細(xì)胞、b細(xì)胞和t輔助細(xì)胞類型。異常tyk2表達(dá)與多種自身免疫或炎癥性疾患相關(guān)。

8、仍然需要相對于jak家族的其他成員，表現(xiàn)出對于tyk2的更高選擇性的有效化合物作為治療對于tyk2抑制有反應(yīng)的疾病或病癥的潛在治療劑。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本公開提供作為tyk2抑制劑的化合物。在第一方面，本公開涉及具有式i的化合物：

2、

3、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：

4、r1為h、c1-6烷基、-or1a、-nr1br1c、3至7元單環(huán)碳環(huán)基或4至7元單環(huán)雜環(huán)基，其中由r1表示的c1-6烷基、3至7元單環(huán)碳環(huán)基和4至7元單環(huán)雜環(huán)基各自任選地被一個或多個r1d取代；

5、r1a、r1b和r1c各自獨(dú)立地為h、c1-4烷基或3至4元單環(huán)碳環(huán)基；

6、每個r1d獨(dú)立地為鹵代基、氧代、–cn、-or1a、-nr1br1c、c1-6烷基、c1-4鹵代烷基、苯基、5至6元雜芳基、3至7元單環(huán)碳環(huán)基或4至7元單環(huán)雜環(huán)基；

7、r2選自h、鹵代基、c1-6烷基、c3-7環(huán)烷基、-or2a、-n(r2b)2、具有1至4個獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子的4至11元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基和具有1至3個獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子的5至6元單環(huán)雜芳基，其中由r2表示的c1-6烷基、c3-7環(huán)烷基、5至11元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基和5至6元單環(huán)雜芳基各自任選地被1至3個r20取代；

8、r2a選自h、c1-6烷基、c3-7環(huán)烷基、5或6元雜芳基和具有1至4個獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子的4至7元單環(huán)雜環(huán)基，其中由r2a表示的c1-6烷基、c3-7環(huán)烷基、5或6元雜芳基和4至7元單環(huán)雜環(huán)基任選地被1至3個r20取代；

9、每個r2b獨(dú)立地為h、c1-4烷基、c1-3烷基-c1-3烷氧基、c1-4烷氧基或4至6元單環(huán)雜環(huán)基；

10、r20每次出現(xiàn)時，獨(dú)立地選自鹵代基、-cn、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、-or20c-c(o)r20b、-c(o)n(r20b)2、-n(r20b)2、-so2r20b、-p(o)(c1-3烷基)2、苯基、c3-7環(huán)烷基、5至10元雙環(huán)碳環(huán)、具有1至4個獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子的4至10元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基和具有1至3個獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子的5至6元單環(huán)雜芳基，其中由r20表示的c1-4烷基、苯基、c3-7環(huán)烷基、5至10元雙環(huán)碳環(huán)、4至10元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基和5至6元單環(huán)雜芳基各自任選地被1至3個r200取代；

11、每個r20b獨(dú)立地為h、c1-4烷基或c1-4烷氧基；

12、r20c為h、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、c3-6環(huán)烷基或4至6元單環(huán)雜環(huán)基，其中c1-4烷基任選地被c1-3烷氧基取代；

13、r200每次出現(xiàn)時，獨(dú)立地選自鹵代基、-cn、c1-4烷基、c1-3烷基-c1-3烷氧基、c1-4鹵代烷基、-oh、-n(r20b)2、c1-3烷氧基、c1-3鹵代烷氧基、c3-7環(huán)烷基和任選地被1至3個c1-3烷基或c1-3烷氧基取代的5至10元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基；

14、環(huán)b為苯基、5至10元單環(huán)或雙環(huán)雜芳基、3至7元單環(huán)碳環(huán)基或4至7元單環(huán)雜環(huán)基，其中每一者任選地被一個或多個rb取代；

15、每個rb獨(dú)立地選自鹵代基、-cn、-orba、-n(rbb)2、-c(o)rbc、-c(o)orba、-so2rbc、c1-6烷基、c2-6烯基(alkyenyl)、苯基、3至7元單環(huán)碳環(huán)基、具有1至4個獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子的4至7元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基和具有1至3個獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元單環(huán)或雙環(huán)雜芳基，其中由rb表示的c1-6烷基、c2-6烯基、苯基、3至7元單環(huán)碳環(huán)基、4至7元單環(huán)雜環(huán)基和5至10元單環(huán)或雙環(huán)雜芳基各自任選地被一個或多個rb1取代；

16、每個rb1獨(dú)立地選自鹵代基、氧代、–cn、-orba、-n(rbb)2、c1-4烷基、c1-4烷基-rbd、c1-4鹵代烷基、-c(o)orba、苯基、5至6元雜芳基、3至7元單環(huán)碳環(huán)基和4至8元單環(huán)雜環(huán)基；

17、rba獨(dú)立地為h、c1-4烷基、c3-7環(huán)烷基或4至8元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基，其中由rba表示的c1-4烷基、c3-7環(huán)烷基和4至8元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基各自任選地被1或2個rb0取代；

18、每個rb0獨(dú)立地為鹵代基、-cn、–oh、c1-4烷基或c1-4烷氧基；

19、每個rbb獨(dú)立地為h、c1-4烷基、c1-4烷氧基或c3-7環(huán)烷基；

20、rbc為c1-6烷基或c3-7環(huán)烷基；

21、rbd為–c(o)orba、-n(rbb)2、-orba、3至7元單環(huán)碳環(huán)基或4至8元單環(huán)雜環(huán)基；并且

22、rn1和rn2各自獨(dú)立地為h或c1-4烷基。

23、本公開的另一方面涉及藥物組合物，其包含式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載劑。

24、在另一個方面，本公開提供在受試者中治療對于tyk2的抑制有反應(yīng)的疾病或病癥的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的至少一種本文所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

25、本公開的另一方面涉及至少一種本文所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制造供治療對于tyk2的抑制有反應(yīng)的疾病或病癥的藥物的用途。還提供用于治療對于tyk2的抑制有反應(yīng)的疾病或病癥的本文所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本公開還包括本文所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療對于tyk2的抑制有反應(yīng)的疾病或病癥的用途。