本公開(kāi)涉及基于tau蛋白部分的肽免疫原構(gòu)建體及其用于預(yù)防和治療tau蛋白病變的制劑。

背景技術(shù)：

1、tau蛋白在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元中大量存在且在穩(wěn)定微管中發(fā)揮作用。神經(jīng)系統(tǒng)病變和癡呆癥(例如阿爾茨海默病)與tau蛋白缺陷且無(wú)法再正確穩(wěn)定微管有關(guān)。其他神經(jīng)變性疾病，稱為tau蛋白病變，其特征是存在豐富的絲狀tau。這些疾病包括僅纏結(jié)型癡呆、慢性創(chuàng)傷性腦病變(cte)、嗜銀性顆粒病、進(jìn)行性核上性麻痹、皮質(zhì)基底節(jié)變性、球狀膠質(zhì)tau蛋白病變和匹克病(pick's?disease)。

2、需要開(kāi)發(fā)tau導(dǎo)向療法以用于治療患有例如阿爾茨海默病和tau蛋白病變等疾病的患者。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本公開(kāi)涉及靶向tau蛋白的部分的單個(gè)肽免疫原構(gòu)建體，用于治療和/或預(yù)防tau蛋白病變。本公開(kāi)還涉及含有肽免疫原構(gòu)建體的組合物、制備和使用肽免疫原構(gòu)建體的方法以及由肽免疫原構(gòu)建體產(chǎn)生的抗體。

2、公開(kāi)的肽免疫原構(gòu)建體含有約15個(gè)或更多個(gè)氨基酸。肽免疫原構(gòu)建體含有來(lái)自人類tau蛋白的最長(zhǎng)異型體(genbank：agf19246.1)的部分的b細(xì)胞表位，該最長(zhǎng)異型體具有表3所示的seq?id?no:167的氨基酸序列。b細(xì)胞表位可以通過(guò)任選的異源間隔物連接至源自病原體蛋白的異源t輔助細(xì)胞(th)表位。公開(kāi)的肽免疫原構(gòu)建體刺激針對(duì)tau的高度特異性抗體的產(chǎn)生。所公開(kāi)的肽免疫原構(gòu)建體可用作患有tau蛋白病變的患者的免疫療法。

3、肽免疫原構(gòu)建體的b細(xì)胞表位部分具有來(lái)自全長(zhǎng)tau蛋白(seq?id?no:167)的氨基酸序列。在一些實(shí)施方案中，b細(xì)胞表位具有或包括如表1或表4-7之一所示的seq?id?no:1-8、36、39、40、48、50、51、52、57、58、59、62、87、88、129、49、35、99、135和137中的任一個(gè)的序列。

4、本公開(kāi)的肽免疫原構(gòu)建體可以含有如表2所示的源自致病蛋白的異源th表位氨基酸序列(例如，seq?id?no:138-166)。在一些實(shí)施方案中，異源th表位由seq?id?no:151組成或包含所述序列。在一些實(shí)施方案中，異源th表位由seq?id?no:149或152組成或包含所述序列。在某些實(shí)施方案中，異源th表位源自天然病原體，例如白喉毒素(seq?id?no:142)、惡性瘧原蟲(chóng)(seq?id?no:143)、霍亂毒素(seq?id?no:145)。在其他實(shí)施方案中，異源th表位是源自麻疹病毒融合蛋白(mvf?1至5)或乙型肝炎表面抗原(hbsag?1至3)的理想化人工th表位，其形式為單一序列或組合序列(例如，seq?id?no:149、148或150)。

5、在一些實(shí)施方案中，肽免疫原構(gòu)建體含有通過(guò)任選的異源間隔物連接至異源t輔助細(xì)胞(th)表位的來(lái)自tau的b細(xì)胞表位。在某些實(shí)施方案中，肽免疫原構(gòu)建體含有b細(xì)胞抗原位點(diǎn)，該位點(diǎn)具有或包含來(lái)自tau的氨基酸序列(例如，seq?id?no：1-8、36、39、40、48、50、51、52、57、58、59、62、87、88、129、49、35、99、135和137中的任一個(gè))，該氨基酸序列通過(guò)任選的異源間隔物連接至源自致病蛋白的異源th表位(例如，seq?id?no：138-166，例如，151、152或149)。在一些實(shí)施方案中，任選的異源間隔物是能夠?qū)蓚€(gè)氨基酸和/或肽連接在一起的分子或化學(xué)結(jié)構(gòu)。在某些實(shí)施方案中，間隔物是天然存在的氨基酸、非天然存在的氨基酸或它們的組合。在特定實(shí)施方案中，肽免疫原構(gòu)建體具有表1所示的seq?id?no:9-16(例如，10或15)中的一個(gè)的氨基酸序列(或其中tau肽和th肽的位置顛倒的構(gòu)建體)。

6、本公開(kāi)還涉及含有tau肽免疫原構(gòu)建體的組合物。在一些實(shí)施方案中，公開(kāi)的組合物含有一種以上的tau肽免疫原構(gòu)建體以覆蓋來(lái)自tau的多個(gè)b表位。在某些實(shí)施方案中，組合物含有tau肽免疫原構(gòu)建體(例如，seq?idno：9-16的任何組合)與來(lái)自致病蛋白的一個(gè)以上異源th表位的混合物，以覆蓋患者的廣泛遺傳背景。與僅含有單一th肽免疫原構(gòu)建體的組合物相比，含有肽免疫原構(gòu)建體混合物的組合物在免疫治療tau蛋白病變時(shí)可導(dǎo)致更高的反應(yīng)率百分比。

7、本公開(kāi)還涉及用于治療和/或預(yù)防tau蛋白病變的藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，藥物組合物含有呈穩(wěn)定的免疫刺激復(fù)合物形式的公開(kāi)的肽免疫原構(gòu)建體，該穩(wěn)定的免疫刺激復(fù)合物通過(guò)將cpg低聚物(例如，cpg1、cpg2或cpg3)與含有肽免疫原復(fù)合物的組合物混合而靜電締合來(lái)形成。此類穩(wěn)定的免疫刺激復(fù)合物能夠進(jìn)一步增強(qiáng)肽免疫原構(gòu)建體的免疫原性。在一些實(shí)施方案中，藥物組合物含有佐劑，例如礦物鹽，包括明礬凝膠(alhydrogel)、磷酸鋁(adjuphos)或油包水乳液，包括montanide?isa51或720。

8、本公開(kāi)還涉及針對(duì)所公開(kāi)的tau肽免疫原構(gòu)建體的抗體。具體而言，本公開(kāi)的肽免疫原構(gòu)建體在施用于受試者時(shí)能夠刺激與tau氨基酸序列(例如，seq?id?no:1-8、36、39、40、48、50、51、52、57、58、59、62、87、88、129、49、35、99、135和137中的任一個(gè))交叉反應(yīng)的高度特異性抗體的生成。由肽免疫原構(gòu)建體產(chǎn)生的高度特異性抗體與重組含tau蛋白具有交叉反應(yīng)。所公開(kāi)的抗體與tau高特異性結(jié)合，而幾乎不會(huì)針對(duì)用于增強(qiáng)免疫原性的異源th表位，這與用于此類肽抗原性增強(qiáng)的常規(guī)蛋白質(zhì)或其他生物載體形成鮮明對(duì)比。

9、本公開(kāi)還包括使用公開(kāi)的肽免疫原構(gòu)建體和/或針對(duì)肽免疫原構(gòu)建體的抗體治療和/或預(yù)防tau蛋白病變的方法。在一些實(shí)施方案中，治療和/或預(yù)防tau蛋白病變的方法包括向宿主施用含有公開(kāi)的肽免疫原構(gòu)建體的組合物。在某些實(shí)施方案中，所述方法中使用的組合物含有公開(kāi)的肽免疫原構(gòu)建體，該肽免疫原構(gòu)建體呈穩(wěn)定的免疫刺激復(fù)合物的形式，該穩(wěn)定的免疫刺激復(fù)合物具有帶負(fù)電荷的低聚核苷酸(例如cpg低聚物)，通過(guò)靜電締合形成，所述復(fù)合物進(jìn)一步任選地補(bǔ)充有礦物鹽或油作為佐劑，以施用于患有tau蛋白病變的患者。所公開(kāi)的方法還包括向有tau蛋白病變風(fēng)險(xiǎn)或患有tau蛋白病變的宿主施用肽免疫原構(gòu)建體的給藥方案、劑型和途徑。

技術(shù)特征：

1.一種tau肽免疫原構(gòu)建體，其由下式表示：

2.如權(quán)利要求1所述的tau肽免疫原構(gòu)建體，其中所述tau片段選自由以下組成的組：seq?id?no:1-8、36、39、40、48、50、51、52、57、58、59、62、87、88、129、49、35、99、135和137。

3.如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所述的tau肽免疫原構(gòu)建體，其中所述th表位選自由以下組成的組：seq?id?no:138-166，例如151、152或149。

4.如權(quán)利要求1所述的tau肽免疫原構(gòu)建體，其中所述肽免疫原構(gòu)建體選自由以下組成的組：seq?id?no:9-16(例如，10或15)或其中所述tau肽和th肽的位置顛倒的構(gòu)建體。

5.一種tau肽免疫原構(gòu)建體，其包含：

6.如權(quán)利要求5所述的tau肽免疫原構(gòu)建體，其中所述b細(xì)胞表位選自由以下組成的組：seq?id?no:1-8、36、39、40、48、50、51、52、57、58、59、62、87、88、129、49、35、99、135和137。

7.如權(quán)利要求5或6所述的tau肽免疫原構(gòu)建體，其中所述t輔助表位選自由以下組成的組：seq?id?no:138-166。

8.如權(quán)利要求5或6所述的tau肽免疫原構(gòu)建體，其中所述任選的異源間隔物為(α,ε-n)lys或ε-n-lys-lys-lys-lys(seq?id?no:169)。

9.如權(quán)利要求5或6所述的tau肽免疫原構(gòu)建體，其中所述t輔助表位共價(jià)連接至所述b細(xì)胞表位的氨基末端。

10.如權(quán)利要求5或6所述的tau肽免疫原構(gòu)建體，其中所述t輔助表位通過(guò)所述任選的異源間隔物共價(jià)連接至所述b細(xì)胞表位的氨基末端。

11.一種組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1、2、4、5或6中任一項(xiàng)所述的tau肽免疫原構(gòu)建體。

12.一種藥物組合物，其包含：

13.如權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其中

14.一種分離的抗體或其表位結(jié)合片段，所述分離的抗體或其表位結(jié)合片段特異性結(jié)合至根據(jù)權(quán)利要求1、2、4、5或6中任一項(xiàng)所述的tau肽免疫原構(gòu)建體的b細(xì)胞表位。

15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的分離的抗體或其表位結(jié)合片段，所述分離的抗體或其表位結(jié)合片段結(jié)合至所述tau肽免疫原構(gòu)建體。

16.一種組合物，所述組合物包含根據(jù)權(quán)利要求14所述的分離的抗體或其表位結(jié)合片段。

17.一種tau肽免疫原構(gòu)建體，其選自由以下組成的組：

18.一種組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求17所述的tau肽免疫原構(gòu)建體。

19.一種藥物組合物，其包含：

20.如權(quán)利要求19所述的藥物組合物，其中將所述tau肽免疫原構(gòu)建體與cpg低聚脫氧核苷酸(odn)(例如cpg1、cpg2或cpg3)混合，以形成穩(wěn)定的免疫刺激復(fù)合物。

21.如權(quán)利要求19或20所述的藥物組合物，其中所述組合物包含基于鋁的佐劑(磷酸鋁或氫氧化鋁)或本文所述的另一佐劑。

22.一種在受試者中預(yù)防tau蛋白病變、抑制tau蛋白病變、降低tau蛋白病變的嚴(yán)重程度、延遲tau蛋白病變或治療tau蛋白病變的方法，所述方法包括向所述受試者施用前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的tau肽免疫原構(gòu)建體或組合物。

23.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述tau蛋白病變選自由以下組成的組：阿爾茨海默病、路易體病、額顳葉癡呆、連鎖于17號(hào)染色體的帕金森病(ftdp-17)、進(jìn)行性核上性麻痹、皮質(zhì)基底節(jié)變性、匹克病、進(jìn)行性皮質(zhì)下神經(jīng)膠瘤病、僅纏結(jié)型癡呆、伴有鈣化的彌漫性神經(jīng)原纖維纏結(jié)、嗜銀顆粒性癡呆、肌萎縮側(cè)索硬化癥帕金森病-癡呆復(fù)合征、拳擊手型癡呆、唐氏綜合癥、格斯特曼-斯特勞斯勒-申克病、哈勒沃登-施帕茨病、包涵體肌炎、克雅氏病、多系統(tǒng)萎縮、c型尼曼-匹克病、朊病毒蛋白腦淀粉樣血管病變、亞急性硬化性全腦炎、強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥、伴有神經(jīng)原纖維纏結(jié)的非關(guān)島型運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、腦炎后帕金森病和慢性創(chuàng)傷性腦病變。

技術(shù)總結(jié)
本公開(kāi)涉及靶向Tau蛋白的部分的單個(gè)肽免疫原構(gòu)建體，用于治療和/或預(yù)防tau蛋白病變。本公開(kāi)還涉及含有所述肽免疫原構(gòu)建體的組合物、制備和使用所述肽免疫原構(gòu)建體的方法以及由所述肽免疫原構(gòu)建體產(chǎn)生的抗體。

技術(shù)研發(fā)人員：J·博伊德,J-C·杜達(dá)特
受保護(hù)的技術(shù)使用者：瓦克西尼提股份有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/4/24