本發明涉及生物醫藥領域，具體涉及一種可抑制髓鞘轉錄因子1激酶的化合物、其制備方法、組合物以及在制備藥物中的用途。

背景技術：

1、髓鞘轉錄因子1激酶pkmyt1也稱myt1，該基因位于染色體16p13.3，編碼蛋白質膜相關酪氨酸和蘇氨酸特異性cdc2抑制激酶，編碼蛋白主要位于內質網和高爾基復合體中。pkmyt1主要通過磷酸化細胞周期蛋白依賴性激酶1(cdk1)的tyr15和thr14來負調節細胞周期。pkmyt1屬于wee1激酶家族，該家族由三種絲氨酸/蘇氨酸激酶組成，共享保守的分子結構，包括wee1，pkmyt1和wee1b。其中wee1和pkmyt1在細胞進入優勢分裂中發揮重大作用。wee1與pkmyt1的區別是，wee1在tyr15上磷酸化cdk1并參與cdk1/2活性的調節，而pkmyt1在tyr15和thr14磷酸化cdk1。

2、眾所周知在細胞周期的早期，cdc2蛋白激酶無活性，隨著細胞進入s期，細胞周期蛋白b(cyclin?b)積累，同時與cdc2形成復合物，該復合物也是無活性的，但在包括wee1和myt1等激酶作用下，可磷酸化tyr15、thr14和thr161，此時該復合物還是保持無活性狀態。而后特定的磷酸酶(cdc25)去除thr14和tyr15的磷酸化，產生有活性的cdc2/cyclin?b復合物，啟動下游信號，導致細胞進入有絲分裂。相關研究表明，cdc2的活性抑制對于細胞進入有絲分裂的時間非常關鍵，它的過早激活會導致有絲分裂災難和細胞死亡。而pkmyt1的抑制可能會導致cdc2過早激活，從而殺死快速增值的細胞。

3、pkmyt1通常在實體瘤和血液腫瘤中過度表達，包括透明細胞腎細胞癌和肝細胞癌。相關研究認為pkmyt1在許多腫瘤中至關重要。研究發現pkmyt1下調在未有dna損傷的細胞中作用較弱，但在dna損傷的細胞中具有非常重要的作用。dna損傷的細胞中，pkmyt1功能的喪失特別敏感，因為這些損傷細胞將更容易提前進入有絲分裂，這將導致遺傳染色體受損，啟發有絲分裂混亂。這也進一步說明pkmyt1抑制劑可能會成為治療腫瘤的方法。

4、臨床研究發現染色體19q12上的ccne1基因擴增在許多腫瘤類型中普遍存在，包括乳腺癌、子宮內膜癌、胃癌、和卵巢癌，占比約為5-40％。ccne1基因編碼細胞周期蛋白e1(cyclin?e)。cyclin?e在細胞周期中主要參與細胞g1期到s期的轉變，在進入細胞周期g1晚期后，它能后與細胞周期蛋白依賴性激酶2(cdk2)結合，活化e2f轉錄因子并進入s期。cyclin?e的表達水平在正常細胞周期中受到嚴格控制，它的高水平表達與基因組的不穩定性、全基因組加倍，以及化療相關的耐藥性相關，這導致含有ccne1基因擴增的癌癥成為一個重要的未被滿足的臨床需求，盡管已經有相應的cdk2抑制劑進入臨床研究，但是解決該問題的治療藥物仍然十分重要。

5、研究表明健康細胞中，細胞周期g2期時cyclin?b-cdk1相關水平在細胞質中會升高，同時pkmyt1能限制cdk1的激活和核易位，一直到有絲分裂開始。而細胞在病理狀態下，當ccne1擴增或過表達時，細胞會遭受復制應激，cyclinb-cdk1水平在細胞周期早期從增強的mmb-foxm1轉錄中升高。此時pkmyt1對限制cdk1活性至關重要，直到dna復制完成，直至有絲分裂開始。在ccne1擴增的細胞中，pkmyt1抑制或基因敲除會導致cdk1并在dna復制完成之前激活，進而提前進入有絲分裂，導致災難性的dna損傷和細胞死亡。相應的臨床前研究揭示了pkmyt1激酶抑制與ccne1擴增基因合成致死。這表明pkmyt1激酶抑制劑可能會成為ccne1基因擴增腫瘤的一個治療方法。

6、目前已有大量有關pkmyt1抑制劑的研究，但大部分產品由于藥代動力學較差、生物利用度較弱等問題，未能在動物模型中得到很好的表現。例如報道的臨床候選藥物rp6306僅顯示37％的生物利用度和低暴露量(j.szychowskiet.al.j.med.chem.2022,65,10251-10284)。

技術實現思路

1、本發明的目的是提供一種具有pkmyt1抑制活性的化合物及其應用。

2、為解決上述技術問題，本發明提供以下技術方案：

3、本發明第一方面提供了式i所示的化合物或其同位素形式、立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑化物、水合物、前藥及多晶型，

4、

5、其中，

6、x、y、z獨立地選自氫、鹵素、氰基、取代或未取代的c1-10烷基、取代或未取代的c3-10環烷基；

7、或，y與x和/或z以及相連碳原子形成環狀結構，所述環狀結構選自脂環、芳雜環、脂雜環中的一種或多種，所述芳雜環、脂雜環中的雜原子為n和/或o；

8、u為n或c，當u為n時，x不存在；

9、w為n或cr1，其中r1選自氫、取代或未取代的c1-10烷基、取代或未取代的c3-10環烷基、芳基、雜芳基、烯基、炔基中的一種；

10、g1、g2獨立地選自氫、氘、氟中的一種。

11、上述取代可以是一個氫或多個氫被取代基取代，所述取代基可選自氘、鹵素、c2-6的烷基中的一種或多種。

12、進一步地，所述化合物為式ia所示的化合物或其同位素形式、立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑化物、水合物、前藥及多晶型，

13、

14、其中，x、y、z獨立地選自氫、鹵素、氰基、取代或未取代的c1-10烷基、取代或未取代的c3-10環烷基。

15、進一步地，所述化合物為式ib所示的化合物或其同位素形式、立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑化物、水合物、前藥及多晶型，

16、

17、其中，x選自氫、鹵素、氰基、取代或未取代的c1-10烷基、取代或未取代的c3-10環烷基；

18、y與z以及相連碳原子形成環狀結構，所述環狀結構選自脂環、芳雜環、脂雜環中的一種或多種，所述芳雜環、脂雜環中的雜原子為n和/或o。

19、進一步地，所述化合物為式ic所示的化合物或其同位素形式、立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑化物、水合物、前藥及多晶型，

20、

21、其中，z選自氫、鹵素、氰基、取代或未取代的c1-10烷基、取代或未取代的c3-10環烷基；

22、y與x以及相連碳原子形成環狀結構，所述環狀結構選自脂環、芳雜環、脂雜環中的一種或多種，所述芳雜環、脂雜環中的雜原子為n和/或o。

23、進一步地，所述化合物為式id所示的化合物或其同位素形式、立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑化物、水合物、前藥及多晶型，

24、

25、其中，y、z選自氫、鹵素、氰基、取代或未取代的c1-10烷基、取代或未取代的c3-10環烷基。

26、進一步地，所述化合物為式ie所示的化合物或其同位素形式、立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑化物、水合物、前藥及多晶型，

27、

28、進一步地，x、y、z獨立地選自氫、氯、氟、氰基、甲基、乙基、丙基、氟甲基、三氟甲基、氘代甲基中的一種；或，

29、y與x和/或z以及相連碳原子形成脂環、芳雜環、脂雜環中的一種，例如c3-10脂環、c3-10芳雜環、c3-10脂雜環。

30、進一步地，所述式i所示的化合物為以下結構式i-1至式i-50所示的化合物：

31、

32、

33、本發明第二方面提供了一種藥物組合物，包括第一方面所述的式i所示的化合物、其同位素形式、立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑化物、水合物、前藥及多晶型中的一種或多種。

34、進一步地，在所述藥物組合物中，上述任一式i所示的化合物或其同位素形式、立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑化物、水合物、前藥及多晶型物與其他藥物聯合使用。

35、本發明第三方面提供了一種第一方面所述的式i所示的化合物或其同位素形式、立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑化物、水合物、前藥及多晶型或第二方面所述的藥物組合物在制備pkmyt1抑制劑中的應用。

36、進一步地，所述pkmyt1抑制劑通過口服、腸胃外、靜脈注射或透皮施用。

37、本發明第四方面提供了一種第一方面所述的式i所示的化合物或其同位素形式、立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑化物、水合物、前藥及多晶型或第二方面所述的藥物組合物在制備用于治療pkmyt1活性介導的病癥的藥物中的應用。

38、進一步地，所述pkmyt1活性介導的病癥包括但不限于實體瘤、血液腫瘤、dna損傷反應癌癥，所述dna損傷反應癌癥包括但不限于乳腺癌、子宮內膜癌、胃癌、卵巢癌和前列腺癌。

39、進一步地，所述藥物通過口服、腸胃外、靜脈注射或透皮施用。

40、進一步地，在所述藥物中，上述任一式i所示的化合物或其同位素形式、立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑化物、水合物、前藥及多晶型物與其他藥物聯合使用。

41、如本文所用，除非另有說明，以下定義和術語應適用。

42、“r”和“s”作為描述同分異構體的術語，是不對稱取代碳原子的立體化學構型的描述符。將不對稱取代的碳原子命名為“r”或“s”是通過應用cahn-ingold-prelog優先規則來完成的，這是本領域技術人員所熟知的，并在國際純化學和應用化學聯合會(lupac)有機化學命名規則中的e節，立體化學中進行了描述。

43、這里使用的術語ci-j是指該部分有i-j個碳原子。例如，“c1-10烷基”是指烷基單元具有1至10之間任意數量的碳原子。

44、如本文所使用的“烷基”是指完全飽和的直鏈、支鏈的烷烴基。在某些實施方案中，烷基含有1-6個碳原子。在某些實施例中，烷基含有1-4個碳原子。在某些實施例中，烷基含有1-3個碳原子。在另外一些實施例中，烷基含有2-3個碳原子，并且在另外一些實施例中烷基含有1-2個碳原子。示例性烷基的非限制性實例包括基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、正戊基、正庚基、正辛基等。另外，術語“環烷基”指單環或雙環飽和的碳環，每個環具有3到10個碳原子。

45、術語“烯基”指含有至少一個碳-碳雙鍵的碳鏈，其可以是直鏈或支鏈，或其組合，上述c2-5烯基包括乙烯基、丙烯基、2-甲基-1-丙烯基等；術語“炔基”指含有至少一個碳-碳三鍵的碳鏈，其可以是直鏈或支鏈，或其組合。上述c2-3烯基實例包括炔基或炔丙基。

46、術語“脂環”是指由3個或者3個以上碳原子連接成的碳環，環內兩個相鄰碳原子之間可以是單鍵、雙鍵或三鍵，環的數目可以是一個或多個；術語“脂雜環”是指脂環中至少一個碳原子被雜原子取代，雜原子可以為n、o、s等，例如環氧乙烷、四氫呋喃、二噁烷等。術語“芳雜環”是指具有具有一個或多個雜原子(例如，氧、氮或硫)的芳香環，例如呋喃、噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、喹啉等。本發明所述脂環包括取代或未取代的脂環，所述脂雜環包括取代或未取代的脂雜環，所述芳雜環包括取代或未取代的芳雜環，取代基包括但不限于c1-10的烷基。

47、除非另有說明，否則術語“鹵素”或“鹵元素”本身或作為另一取代基的一部分是指氟、氯、溴或碘原子。此外，術語“鹵代烷基”意指包括單鹵代烷基和多鹵代烷基。例如“鹵代c1-4烷基”指包括但不限于三氟甲基、2,2,2-三氟甲基、4-氯丁基、3-溴丙基等。

48、光學異構體、非對映異構體、幾何異構體和互變異構體：一些式i化合物可能含有一個或多個環系統，因此可能存在順式和反式異構體。本發明旨在涵蓋所有這些順式和反式異構體。包含烯烴雙鍵，除非另有規定，否則意味著包括e和z幾何異構體。

49、通式i化合物的任何對映體可通過使用光學純起始材料或已知構型的試劑的立體定向合成獲得。

50、此外，式i化合物還可包括一系列穩定同位素標記的類似物。例如，式i化合物中的一個或多個質子可被氘原子取代，從而提供具有改進的藥理活性的氘化類似物。

51、“藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物的酸鹽或堿鹽，所述鹽具有所需的藥理學活性，且既不具有生物學上的可取性，也不具有其他方面的可取性。鹽可與酸形成，酸包括但不限于醋酸、己二酸、苯甲酸酯、檸檬酸、樟腦酸、樟腦磺酸鹽、二光酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫溴化物鹽酸鹽、氫碘化物、2-羥乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽。

52、術語“pkmyt1活性介導”的病癥是指已知pkmyt1或其突變體起作用的任何疾病或其它有害病狀。

53、借由上述技術方案，本發明至少具有以下優點：

54、本發明提供一類新型具有pkmyt1抑制活性的胺衍生物，該類化合物具有高pkmyt1抑制活性，可用于治療pkmyt1活性介導的病癥，例如精實體瘤、血液腫瘤、dna損傷反應癌癥等。