本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種mettl3抑制劑，其藥物組合物、制備方法及其在制備、預(yù)防和/或治療與mettl3相關(guān)適應(yīng)癥的藥物的用途。

背景技術(shù)：

1、m6a(n6-甲基腺苷修飾)是人體內(nèi)最常見(jiàn)的mrna轉(zhuǎn)錄后修飾，參與前體mrna的剪切、翻譯、穩(wěn)定性、結(jié)構(gòu)、輸出和衰變(stephanie?oerum?et?al?2021)。rna甲基化由寫入者(甲基轉(zhuǎn)移酶)、讀取者(rna結(jié)合蛋白)以及擦除者(去甲基酶)調(diào)節(jié)，mrna的m6a由核中多組分寫入復(fù)合物完成(alexandra?maldonado?lopez?et?al?2021)。mettl3是關(guān)鍵的m6a寫入者，與mettl14形成異二聚體，是m6a甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物(mtc)的核心成分，其中mettl3具有催化功能(hanqi?liu?et?al?2023)。此外，wtap蛋白與mettl3-mettl14二聚體結(jié)合，對(duì)于正確的m6a修飾是必要的(schwartz?s,et?al?2014)。除wtap蛋白，mtc還包括其它的適配蛋白如virma，rbm15，zc3h13等(su?s,et?al2022)。

2、m6a參與多種生理功能。m6a可修飾非編碼rna功能，如mirna。腺苷甲基化修飾可以影響mirna的產(chǎn)生、運(yùn)輸、加工及靶向mrna的功能性活性(alarcon，c.r.，et?al2015)。此外還能影響lncrna功能(yuan?s，et?al?2014)。正常m6a水平的維持對(duì)心血管穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，mtc失調(diào)與高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、心衰等心血管疾病相關(guān)(li?l,et?al?2022)。此外，m6a與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、阿茲海默癥以及病毒感染等也有相關(guān)性(francesco?fiorentino,et?al2023)。

3、m6a在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。mettl3在乳腺癌組織及細(xì)胞中有過(guò)表達(dá)現(xiàn)象，其通過(guò)調(diào)節(jié)bcl-2蛋白水平、甲基化修飾ezh2?mrna促進(jìn)ezh2表達(dá)、對(duì)抑瘤蛋白lats1進(jìn)行m6a調(diào)節(jié)以降低其水平等機(jī)制促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展(hong?wang?et?al?2020,youqin?xuet?al?2023,hu?s,et?al?2022),也可增加pd-1的表達(dá)來(lái)抑制腫瘤免疫監(jiān)測(cè)(weijun?wanet?al?2022)并通過(guò)調(diào)節(jié)krt7的mrna穩(wěn)定性和翻譯效率促進(jìn)乳腺癌肺轉(zhuǎn)移(feng?chen?etal?2021)。

4、結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展也有mettl3的參與。mettl3的高表達(dá)與crc轉(zhuǎn)移及預(yù)后差相關(guān)。mettl3敲除的crc細(xì)胞自我更新能力顯著降低，在相應(yīng)腫瘤模型中抑制crc腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移(ting?li?et?al?2019)。涉及的調(diào)控通路包括免疫抑制(huarong?chen?etal2022)、激活glut1-mtorc1通路(huarong?chen?et?al?2021)、mir-1246/mapk通路(wenpeng?et?al?2019)。

5、mettl3起到促瘤作用的其它腫瘤包括膠質(zhì)瘤、胃癌、肝細(xì)胞癌、肺癌、黑色素瘤等實(shí)體瘤以及aml、cml等血液瘤。腫瘤組織中的mettl3相比正常組織有高表達(dá)，是胃癌患者整體及無(wú)疾病生存率的獨(dú)立預(yù)后因子(yoshinaga?okugawa?et?al?2022)。aml細(xì)胞、dlbcl細(xì)胞中均發(fā)現(xiàn)mettl3的高表達(dá)。mettl3的高表達(dá)是aml細(xì)胞增殖所必須的(isaia?barbieriet?al?2017)。

6、對(duì)mettl3的抑制可有效抑制腫瘤的生長(zhǎng)。有文獻(xiàn)報(bào)道m(xù)ettl3抑制劑可用于治療髓系白血病(eliza?yankova?et?al?2021)，也可降低對(duì)樂(lè)伐替尼耐藥的肝細(xì)胞癌細(xì)胞生長(zhǎng)(lina?wang?et?al?2023)。

7、mettl3抑制劑也可與其它藥物聯(lián)用，如聯(lián)用bcl-2抑制劑治療aml(linavasiliauskaite?et?al),聯(lián)用anti?pd-1治療crc(yaara?ofir-rosenfeld?et?al)等。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、為了解決現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明的目的在于提供一種mettl3抑制劑，其藥物組合物、制備方法及其在制備、預(yù)防和/或治療與mettl3相關(guān)適應(yīng)癥的藥物的用途。

2、本發(fā)明一方面提供了一種式(i)化合物：

3、

4、或其氘代物、立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物；

5、其中，

6、環(huán)a為5-15元雜環(huán)基，優(yōu)選5-6元單環(huán)雜環(huán)基、9-10元雙環(huán)雜環(huán)基或13-14元三環(huán)雜環(huán)基，含有選自o、n、s、p的雜原子，且任選1、2、3個(gè)原子被氧代；

7、l1為

8、m選自0、1、2、3、4或5；

9、r1為氧代，或

10、r1為-z-ra；

11、z選自化學(xué)鍵、c1-3亞烷基、-nh-c1-3亞烷基、-c(＝o)-、-o-、-s-、-s(＝o)-、-so2-；

12、ra選自鹵素、氰基、羥基、c1-3烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷基、鹵代c1-3烷氧基、-nh2、硝基、醛基、-nh-c1-3烷基、-n(-c1-3烷基)2、任選被取代的3-6元環(huán)烷基、任選被取代的4-6元雜環(huán)烷基、任選被取代的苯基、任選被取代的5-7元雜芳基；

13、當(dāng)兩個(gè)r1同時(shí)取代于環(huán)a同一個(gè)碳原子時(shí)，兩個(gè)r1可與所連碳原子形成任選被取代的3-6元環(huán)烷基或3-6元含有1-2個(gè)選自n、o、s雜原子的雜環(huán)基；

14、環(huán)b為8-10元雜環(huán)基，優(yōu)選8-10元雜芳基；

15、n、p選自0、1、2或3；r2a、r2b獨(dú)立地選自h、鹵素、氰基、羥基、c1-3烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷基、鹵代c1-3烷氧基、硝基、醛基，或

16、r2a、r2b與所連碳原子形成3-6元環(huán)烷基或3-6元含有1-2個(gè)n、o、s雜原子的雜環(huán)烷基；

17、r3選自h、鹵素、氰基、羥基、c1-3烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷基、鹵代c1-3烷氧基、硝基、醛基；

18、l2選自c1-3亞烷基、鹵代c1-3亞烷基；

19、r4為

20、r5a、r5b選自h或-l3-r6，l3選自化學(xué)鍵、c1-3亞烷基、鹵代c1-3亞烷基，r6選自c1-6烷基、c2-6炔基、任選被取代的苯基、任選被取代的5-10元雜環(huán)基、任選被取代的3-8元環(huán)烷基、任選被取代的4-8元雜環(huán)烷基，或

21、r5a、r5b與相連的n原子形成任選被取代的4-10元雜環(huán)基，優(yōu)選4-10元雜環(huán)烷基。

22、在一些實(shí)施方式中，r1僅為-z-ra；

23、在一些實(shí)施方式中，當(dāng)兩個(gè)r1同時(shí)取代于環(huán)a同一個(gè)碳原子時(shí)，兩個(gè)r1不成環(huán)；

24、在一些實(shí)施方式中，r2a、r2b不與所連碳原子成環(huán)；

25、在一些實(shí)施方式中，所述l2選自c1-3亞烷基；

26、在一些實(shí)施方式中，r5a、r5b選自h或-l3-r6，l3選自化學(xué)鍵、c1-3亞烷基，r6選自c1-6烷基、c2-6炔基、任選被取代的苯基、任選被取代的3-8元環(huán)烷基、任選被取代的4-8元雜環(huán)烷基，或

27、r5a、r5b與相連的n原子形成任選被取代的4-10雜環(huán)烷基。

28、在一些優(yōu)選的實(shí)施方式中，式(i)化合物上任一氫原子均可以被氘取代形成氘代物。在一些更優(yōu)選的實(shí)施方式中，氘代位點(diǎn)可以是r2a、r2b、l2或l3。

29、作為優(yōu)選：

30、所述環(huán)a選自以下i)、ii)、iii)中的其中一組：

31、i)所述環(huán)c選自5-7元含有1-3個(gè)選自n、o、s雜原子的雜環(huán)基；更優(yōu)選為所述x1、x2獨(dú)立地選自o、s、ch2、s(＝o)2、c(＝o)，所述x3選自ch2、nh或化學(xué)鍵；

32、此時(shí)環(huán)a包括

33、

34、

35、ii)所述環(huán)d選自6-8元含有1-3個(gè)選自n、o、s雜原子的雜環(huán)基，z1選自n或ch；更優(yōu)選z1選自n或ch，z2、z3獨(dú)立地選自ch2、nh、o、s；

36、此時(shí)環(huán)a包括

37、

38、

39、iii)

40、

41、

42、

43、環(huán)a優(yōu)選：

44、

45、m選自0、1、2或3；

46、r1為氧代，或

47、r1為-z-ra；

48、z選自化學(xué)鍵、亞甲基、-nh-ch2-、-c(＝o)-、-o-、-s-、-s(＝o)-、-so2-；

49、ra選自鹵素、氰基、羥基、c1-3烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷基、鹵代c1-3烷氧基、-nh2、硝基、醛基、-nh-c1-3烷基、-n(-c1-3烷基)2，任選被1、2或3個(gè)rb取代的以下基團(tuán)：3-6元環(huán)烷基、4-6元雜環(huán)烷基、苯基、5-7元雜芳基；

50、rb選自鹵素、氰基、羥基、c1-3烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷基、鹵代c1-3烷氧基、-nh2、硝基、醛基、-nh-c1-3烷基、-n(-c1-3烷基)2，優(yōu)選f、甲基、甲氧基、氨基、甲氨基；

51、ra優(yōu)選f、甲基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氨基、甲氨基，任選被1、2或3個(gè)rb取代的如下基團(tuán)：苯基、進(jìn)一步優(yōu)選f、甲基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氨基、甲氨基、苯基、

52、所述r1更優(yōu)選f、甲基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氨基、甲氨基、

53、當(dāng)兩個(gè)r1同時(shí)取代于環(huán)a同一個(gè)碳原子時(shí)，兩個(gè)r1可與所連碳原子形成任選被取代的3-6元環(huán)烷基或3-6元含有1-2個(gè)選自n、o、s雜原子的雜環(huán)基，優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)丁基、氧雜環(huán)丙基、氧雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁基。

54、在一些實(shí)施方式中，所述環(huán)a選自iii)組。在一些其他實(shí)施方式中，所述環(huán)a也可以選自i)組或ii)組。

55、在一些實(shí)施方式中，所述環(huán)a選自：

56、

57、

58、在一些實(shí)施方式中，環(huán)a優(yōu)選：

59、

60、在一些實(shí)施方式中，ra優(yōu)選f、甲基、氨基、甲氨基，任選被1、2或3個(gè)rb取代的如下基團(tuán)：苯基、進(jìn)一步優(yōu)選f、甲基、氨基、甲氨基、苯基、

61、在一些實(shí)施方式中，所述r1更優(yōu)選f、甲基、氨基、甲氨基、

62、在一些實(shí)施方式中，所述兩個(gè)r1同時(shí)取代于環(huán)a同一個(gè)碳原子時(shí)，兩個(gè)r1不成環(huán)。

63、進(jìn)一步優(yōu)選：

64、所述環(huán)a與r1組成如下結(jié)構(gòu)：

65、

66、

67、在一些實(shí)施方式中，所述環(huán)a與r1組成如下結(jié)構(gòu)：

68、

69、在一些實(shí)施方式中，所述環(huán)a與r1組成如下結(jié)構(gòu)：

70、

71、作為優(yōu)選：所述環(huán)b選自：

72、

73、環(huán)b優(yōu)選：

74、

75、n選自0、1、2或3；

76、r3選自h、鹵素、c1-3烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷基、鹵代c1-3烷氧基，優(yōu)選h、f、甲基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基。

77、在一些實(shí)施方式中，所述環(huán)b選自：

78、

79、環(huán)b優(yōu)選：

80、

81、作為優(yōu)選：

82、l2選自亞甲基、亞乙基；

83、所述r4為

84、r5a、r5b選自h或-l3-r6，l3選自化學(xué)鍵、亞甲基、亞乙基、亞丙基、r6選自任選被1、2或3個(gè)r7取代的以下基團(tuán)：乙炔基、異丙基、叔丁基、苯基、或r5a、r5b與相連的n原子形成任選被1、2或3個(gè)r7取代的

85、所述r7選自鹵素、氰基、羥基、c1-3烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷基、鹵代c1-3烷氧基、＝cf2、羥基c1-3烷基，優(yōu)選f、羥基、甲基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、＝cf2、羥甲基。

86、在一些實(shí)施方式中，r5a、r5b選自h或-l3-r6，l3選自化學(xué)鍵、亞甲基、亞乙基、亞丙基、r6選自任選被1、2或3個(gè)r7取代的以下基團(tuán)：乙炔基、異丙基、叔丁基、苯基、或

87、r5a、r5b與相連的n原子形成任選被1、2或3個(gè)r7取代的

88、在一些實(shí)施方式中，r5a、r5b選自h或-l3-r6，l3選自化學(xué)鍵、亞甲基、亞乙基、亞丙基，r6選自任選被1、2或3個(gè)r7取代的以下基團(tuán)：乙炔基、異丙基、叔丁基、苯基、或

89、r5a、r5b與相連的n原子形成任選被1、2或3個(gè)r7取代的

90、在一些實(shí)施方式中，所述r7選自f、羥基、甲基、甲氧基、＝cf2、羥甲基。

91、進(jìn)一步優(yōu)選：

92、r4選自

93、

94、在一些實(shí)施方式中，r4選自

95、

96、

97、

98、r4選自

99、

100、

101、進(jìn)一步優(yōu)選：

102、所述l2與r4組成如下結(jié)構(gòu)：

103、

104、作為優(yōu)選，l1為

105、作為優(yōu)選，n、p為1；r2a、r2b、r3為h。

106、在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述化合物，或其氘代物、立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物，具有式(ii)結(jié)構(gòu)：

107、

108、其中，

109、環(huán)a選自以下一種：

110、i)所述環(huán)c選自5-7元含有1-3個(gè)選自n、o、s雜原子的雜環(huán)基；更優(yōu)選為所述x1、x2獨(dú)立地選自o、s、ch2、s(＝o)2、c(＝o)，所述x3選自ch2、nh或化學(xué)鍵；

111、此時(shí)環(huán)a包括

112、

113、

114、ii)所述環(huán)d選自6-8元含有1-3個(gè)選自n、o、s雜原子的雜環(huán)基，z1選自n或ch；更優(yōu)選z1選自n或ch，z2、z3獨(dú)立地選自ch2、nh、o、s；

115、此時(shí)環(huán)a包括

116、

117、

118、iii)

119、

120、

121、m選自0、1、2或3；

122、r1為氧代，或

123、r1為-z-ra；

124、z選自化學(xué)鍵、c1-3亞烷基、-nh-c1-3亞烷基、-c(＝o)-、-o-、-s-、-s(＝o)-、-so2-，優(yōu)選亞甲基、-nh-ch2-、-c(＝o)-、-so2-；

125、ra選自鹵素、氰基、羥基、c1-3烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷基、鹵代c1-3烷氧基、-nh2、硝基、醛基、-nh-c1-3烷基、-n(-c1-3烷基)2，任選被1、2或3個(gè)rb取代的以下基團(tuán)：3-6元環(huán)烷基、4-6元雜環(huán)烷基、苯基、5-7元雜芳基；

126、rb選自鹵素、氰基、羥基、c1-3烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷基、鹵代c1-3烷氧基、-nh2、硝基、醛基、-nh-c1-3烷基、-n(-c1-3烷基)2，優(yōu)選f、甲基、甲氧基、氨基、甲氨基；

127、ra優(yōu)選f、甲基、氨基、甲氨基；

128、當(dāng)兩個(gè)r1同時(shí)取代于環(huán)a同一個(gè)碳原子時(shí)，兩個(gè)r1可與所連碳原子形成任選被取代的3-6元環(huán)烷基或3-6元含有1-2個(gè)選自n、o、s雜原子的雜環(huán)基；

129、l1為

130、環(huán)b選自：

131、

132、

133、n選自0、1、2或3；

134、r3獨(dú)立地選自鹵素、氰基、羥基、c1-3烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷基、鹵代c1-3烷氧基；

135、r5a、r5b選自h或-l3-r6；l3選自化學(xué)鍵、c1-3亞烷基、鹵代c1-3亞烷基，優(yōu)選化學(xué)鍵、亞甲基、r6選自c1-6烷基、c2-6炔基、任選被取代的苯基、任選被取代的5-10元雜環(huán)基、任選被取代的3-8元環(huán)烷基、任選被取代的4-8元雜環(huán)烷基，優(yōu)選乙炔基、異丙基、叔丁基、任選被1、2或3個(gè)r7取代的以下基團(tuán)：苯基、或r5a、r5b與相連的n原子形成任選被取代的4-10元雜環(huán)基，優(yōu)選4-10元雜環(huán)烷基，優(yōu)選任選被1、2或3個(gè)r7取代的以下基團(tuán)：

136、所述r7選自鹵素、氰基、羥基、c1-3烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷基、鹵代c1-3烷氧基、＝cf2、羥基c1-3烷基，優(yōu)選f、羥基、甲基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、＝cf2、羥甲基。

137、在一些實(shí)施方式中，所述環(huán)a選自iii)組。在一些其他實(shí)施方式中，所述環(huán)a也可以選自i)組或ii)組。

138、在一些實(shí)施方式中，當(dāng)兩個(gè)r1同時(shí)取代于環(huán)a同一個(gè)碳原子時(shí)，兩個(gè)r1不成環(huán)；

139、在一些實(shí)施方式中，環(huán)b選自：

140、

141、

142、在一些實(shí)施方式中，l3選自化學(xué)鍵、c1-3亞烷基，優(yōu)選化學(xué)鍵、亞甲基。

143、在一些實(shí)施方式中，r6選自c1-6烷基、c2-6炔基、任選被取代的苯基、任選被取代的3-8元環(huán)烷基、任選被取代的4-8元雜環(huán)烷基，優(yōu)選優(yōu)選乙炔基、異丙基、叔丁基、任選被1、2或3個(gè)r7取代的以下基團(tuán)：苯基、更優(yōu)選乙炔基、異丙基、叔丁基、任選被1、2或3個(gè)r7取代的以下基團(tuán)：苯基、

144、在一些實(shí)施方式中，優(yōu)選r5a、r5b與相連的n原子形成任選被1、2或3個(gè)r7取代的以下基團(tuán)：

145、在一些實(shí)施方式中，r5a、r5b與相連的n原子形成任選被取代的4-10雜環(huán)烷基，優(yōu)選任選被1、2或3個(gè)r7取代的以下基團(tuán)：

146、在一些實(shí)施方式中，所述r7優(yōu)選f、羥基、甲基、甲氧基、＝cf2、羥甲基。

147、在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，環(huán)a選自：

148、

149、

150、優(yōu)選

151、更優(yōu)選

152、r1為氧代，或

153、r1為-z-ra；

154、z選自化學(xué)鍵；

155、ra選自鹵素、c1-3烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷基、鹵代c1-3烷氧基；優(yōu)選f、甲基。

156、在一些更優(yōu)選的實(shí)施方案中，l1為

157、作為優(yōu)選：

158、環(huán)b選自

159、優(yōu)選

160、r3獨(dú)立地選自f、cl、甲基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基；

161、在一些進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述環(huán)b任選被1、2、3個(gè)f取代；所述環(huán)b與r3組成優(yōu)選

162、作為優(yōu)選：r6選自任選被1、2或3個(gè)r7取代的以下基團(tuán)：3-8元環(huán)烷基、含有1-2個(gè)選自n、o、s雜原子的4-8元雜環(huán)烷基，噻吩基。所述環(huán)烷基或雜環(huán)烷基可以是單環(huán)、雙環(huán)、稠環(huán)、橋環(huán)、螺環(huán)等形式。

163、r6更優(yōu)選

164、r7選自鹵素、羥基、c1-3烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷基、鹵代c1-3烷氧基、＝cf2，優(yōu)選f、羥基、甲基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、＝cf2，更優(yōu)選f、甲基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基；

165、作為優(yōu)選：

166、r5a、r5b與相連的n原子形成優(yōu)選任選被1、2或3個(gè)r7取代的以下基團(tuán)：含有1-3個(gè)選自n、o、s的4-10元雜環(huán)烷基，含有1-3個(gè)選自n、o、s的4-10元雜環(huán)基；優(yōu)選含有1-3個(gè)選自n、o、s的4-10元雜環(huán)烷基、所述環(huán)烷基、雜環(huán)基可以是單環(huán)、雙環(huán)、稠環(huán)、橋環(huán)、螺環(huán)等形式；

167、更優(yōu)選r5a、r5b與相連的n原子形成優(yōu)選任選被1、2或3個(gè)r7取代的以下基團(tuán)：

168、r7選自鹵素、羥基、c1-3烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷基、鹵代c1-3烷氧基、＝cf2，優(yōu)選f、羥基、甲基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、＝cf2，更優(yōu)選f、甲基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基。

169、在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述化合物，或其氘代物、立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物，具有式(iii)結(jié)構(gòu)：

170、

171、r、q選自0、1或2。

172、在部分實(shí)施方案中，上述化合物可以是氘代物，其氘代位點(diǎn)可以是任意被h原子取代的原子。在一些更加優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述氘代位點(diǎn)位于“*”、“**”標(biāo)記的c原子或l3；更優(yōu)選氘代位點(diǎn)位于l3。

173、

174、式(i)化合物包括如下具體化合物，或其氘代物、立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物：

175、

176、

177、

178、

179、

180、

181、

182、

183、

184、

185、本發(fā)明另一方面還提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物含有上述任意一項(xiàng)所述的化合物、其氘代物、立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，及其藥學(xué)上可接受的載體。

186、本發(fā)明另一方面還提供了一種上述任意一項(xiàng)所述的化合物、其氘代物、立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽、或上述藥物組合物在制備治療和/或預(yù)防m(xù)ettl3相關(guān)的疾病的藥物中的用途。

187、作為優(yōu)選，所述mettl3相關(guān)的疾病選自自身免疫性疾病、神經(jīng)性疾病、感染性疾病、腫瘤。

188、作為優(yōu)選，所述mettl3相關(guān)的疾病選自aml、髓性白血病、實(shí)體瘤如肝細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌。

189、本發(fā)明提供的化合物藥效強(qiáng)、藥代性質(zhì)好、毒副作用低，是理想的mettl3抑制劑。本發(fā)明所提供的化合物具有更好的mettl3抑制活性。本發(fā)明的化合物是理想的高活性mettl3抑制劑，可用于治療和/或預(yù)防的疾病，包括aml、髓性白血病、實(shí)體瘤如肝細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌。

190、本發(fā)明提供的三環(huán)化合物相較于對(duì)照藥品，具有更強(qiáng)的mettl3抑制活性(包括激酶和細(xì)胞)、更好的藥代性質(zhì)(具有更高的auc和更低的清除率)、更低的毒副作用。