本發明屬于醫藥領域，涉及一種含稠環或橋環結構的衍生物、其制備方法及其應用。

背景技術：

1、抑郁癥是一種常見的神經精神性疾病，以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征。全球估計有3.8％的人口受到抑郁癥的影響，嚴重時抑郁癥可導致自殺，每年有超過70萬人因自殺身亡。根據who報告，目前郁抑癥是全球第四大疾病負擔，預計到2030年，抑郁癥或將成為第一大負擔疾病。

2、nmda受體是谷氨酸門控離子通道，其是由包含由三種亞基亞型glun1、glun2(a、b、c和d)和glun3(a和b)中的兩種或更多種的組合組成的異四聚體組裝體，并且衍生自單基因的nr1亞單位在腦中普遍表達并且是所有nmda受體所共有的。

3、nmda受體亞型中，nr2b受體是重要的抗抑郁藥物靶點，目前已有專利wo2013170072a2、wo2015048507a1等公開了負調節含有nr1/nr2b亞基的nmda受體的化合物，具有一定的效果，但仍存在一些不足。因此，仍需要開發新的nr1/nr2b受體的負性調節劑。

技術實現思路

1、本發明提供一種式i或式ii的含稠環或橋環結構的衍生物或其藥學上可接受的鹽、前體藥物、溶劑合物、水合物、互變異構體、或立體異構體，其中式i或式ii的結構式如下：

2、

3、其中，

4、x1、x2分別獨立地選自n或cr1；

5、x5分別獨立地選自c(r1)2；

6、ar1、ar2分別獨立地選自芳基或雜芳基，任選地其可被一個或多個取代基進一步取代；

7、l1選自鍵、-o-、-c(o)-、-[c(r1)2]n-、-[oc(r1)2]n-、-[c(r1)2o]n-、-oc(o)-、-c(o)o-、-nr1-、-c(o)nr1-或-nr1c(o)-；

8、l2選自鍵、-o-、-c(o)-、-[c(r1)2]n-、-[c(r1)2]n-o-、-o-[c(r1)2]n-、-[oc(r1)2]n-、-[c(r1)2o]n-、-oc(o)-、-c(o)o-、-c(o)nr1-、-nr1c(o)-、-c(o)c(o)nr1-、-oc(o)c(o)nr1-、-nr1c(o)c(o)-、-c(o)c(o)o-、-oc(o)c(o)-、-[c(r1)2]nc(o)nr1-、-c(o)nr1[c(r1)2]n-、-nr1c(o)[c(r1)2]n-、-[c(r1)2]nc(o)o-、-c(o)o[c(r1)2]n-、-oc(o)[c(r1)2]n-、-c(o)[c(r1)2]nnr1-、-nr1[c(r1)2]nc(o)-、-c(o)[c(r1)2]n-、-[c(r1)2]nc(o)-、-[c(r1)2]ns(o)-、-c(o)nr1c(o)-、亞環烷基、亞雜環基、亞芳基或亞雜芳基；

9、m為0或1；

10、n為1、2、3、4或5；

11、r1分別獨立地選自氫、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、氨基、磷酸基、磷酰基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、羥烷氧基、鹵代烷氧基、酰基、酰基氨基、酯基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，任選地其可被一個或多個取代基進一步取代；

12、r1分別獨立地選自氫、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、氨基、磷酸基、磷酰基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、羥烷氧基、鹵代烷氧基、酰基、酰基氨基、酯基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，任選地其可被一個或多個取代基進一步取代；

13、本發明中，所述氫、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、氨基、磷酸基、磷酰基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、羥烷氧基、鹵代烷氧基、酰基、酰基氨基、酯基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、亞芳基或亞雜芳基可進一步被選自氫、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、氨基、磷酸基、磷酰基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、羥烷氧基、鹵代烷氧基、酰基、酰基氨基、酯基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基基團中的一個或多個取代基取代；

14、在一些具體實施方式中，所述式i的含稠環或橋環結構的衍生物可為式i-1：

15、

16、其中，各取代基、連接基的定義同式i；

17、在一些具體實施方式中，ar1可為6-20元芳基、5-20元雜芳基，任選地，其可被一個或多個取代基進一步取代；優選為6-12元芳基、5-10元雜芳基，任選地，其可被一個或多個取代基進一步取代；

18、所述進一步取代的取代基可選自氫、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、氨基、c1-10烷基、c1-10鹵代烷基、c1-10羥烷基、c1-10烷氧基、c1-10羥烷氧基、c1-10鹵代烷氧基、c1-10酰基、c1-10酰基氨基、c1-10酯基、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基基團中的一個或多個取代基；

19、在一些具體實施方式中，ar1可為

20、在一些具體實施方式中，ar1可為

21、其中，r2分別獨立地選自氫、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、氨基、磷酸基、磷酰基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、羥烷氧基、鹵代烷氧基、酰基、酰基氨基、酯基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，任選地其可被一個或多個取代基進一步取代；

22、所述氫、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、氨基、磷酸基、磷酰基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、羥烷氧基、鹵代烷氧基、酰基、酰基氨基、酯基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可進一步被選自氫、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、氨基、磷酸基、磷酰基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、羥烷氧基、鹵代烷氧基、酰基、酰基氨基、酯基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基基團中的一個或多個取代基取代；

23、在一些具體實施例中，r2分別獨立地選自氫、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、氨基、c1-10烷基、c1-10鹵代烷基、c1-10羥烷基、c1-10烷氧基、c1-10羥烷氧基、c1-10鹵代烷氧基、c1-10酰基、c1-10酰基氨基、c1-10酯基、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基；優選為氫、鹵素、c1-10鹵代烷基；鹵素、鹵代優選為氟或氟代；

24、所述氫、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、氨基、c1-10烷基、c1-10鹵代烷基、c1-10羥烷基、c1-10烷氧基、c1-10羥烷氧基、c1-10鹵代烷氧基、c1-10酰基、c1-10酰基氨基、c1-10酯基、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基可進一步被選自氫、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、氨基、c1-10烷基、c1-10鹵代烷基、c1-10羥烷基、c1-10烷氧基、c1-10羥烷氧基、c1-10鹵代烷氧基、c1-10酰基、c1-10酰基氨基、c1-10酯基、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基基團中的一個或多個取代基取代；

25、在一些具體實施方式中，ar1可為優選為

26、在一些具體實施方式中，l1選自鍵、-o-、-c(o)-、-nr1-或-[c(r1)2]n-；

27、在一些具體實施方式中，l1選自鍵、-o-、-c(o)-、-nr1-或-[c(r1)2]-；

28、在一些具體實施方式中，l1選自鍵、-o-、-c(o)-、-nh-或-[ch2]-；

29、在一些具體實施方式中，l2選自-[c(r1)2]n-、-[c(r1)2]n-o-、-c(o)c(o)nr1-、-oc(o)c(o)nr1-、-c(o)c(o)o-、-[c(r1)2]nc(o)nr1-、-[c(r1)2]nc(o)o-、-c(o)o[c(r1)2]n-、-c(o)[c(r1)2]nnr1-、-c(o)nr1[c(r1)2]n-、-c(o)[c(r1)2]n-、-[c(r1)2]nc(o)-、-[c(r1)2]ns(o)-、-c(o)nr1c(o)-、3-20元亞環烷基、3-20元亞雜環基、6-20元亞芳基或5-20元亞雜芳基；所述6-20元亞芳基或5-20元亞雜芳基，任選地，其可被一個或多個取代基進一步取代；

30、在一些具體實施方式中，l2選自-[c(r1)2]-[c(r1)(oh)]-、-[c(r1)2]-[c(r1)(oh)]-[c(r1)2]-o-、-c(o)c(o)nr1-、-oc(o)c(o)nr1-、-c(o)c(o)o-、-[c(r1)2]c(o)nr1-、-[c(r1)2]c(o)o-、-c(o)o[c(r1)2]-、-c(o)[c(r1)2]nr1-、-c(o)nr1[c(r1)2]-、-c(o)[c(r1)oh][c(r1)2]-、-[c(r1)2]c(o)-、-[c(r1)2][c(r1)2]c(o)-、-[c(r1)2][c(r1)2]s(o)-、-c(o)nr1c(o)-、3-10元亞環烷基、3-10元亞雜環基、6-10元亞芳基或5-10元亞雜芳基；所述6-10元亞芳基或5-10元亞雜芳基，任選地，其可被一個或多個取代基進一步取代；

31、其中，r1分別獨立地選自氫、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、氨基、c1-10烷基、c1-10鹵代烷基、c1-10羥烷基、c1-10烷氧基、c1-10羥烷氧基、c1-10鹵代烷氧基、c1-10酰基、c1-10酰基氨基、c1-10酯基、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基；

32、所述氫、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、氨基、c1-10烷基、c1-10鹵代烷基、c1-10羥烷基、c1-10烷氧基、c1-10羥烷氧基、c1-10鹵代烷氧基、c1-10酰基、c1-10酰基氨基、c1-10酯基、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基可進一步被選自氫、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、氨基、c1-10烷基、c1-10鹵代烷基、c1-10羥烷基、c1-10烷氧基、c1-10羥烷氧基、c1-10鹵代烷氧基、c1-10酰基、c1-10酰基氨基、c1-10酯基、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基基團中的一個或多個取代基取代；

33、在一些具體實施方式中，5-10元亞雜芳基可為

34、在一些具體實施方式中，3-10元亞雜環基可為

35、其中，r3分別獨立地選自氫、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、氨基、磷酸基、磷酰基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、羥烷氧基、鹵代烷氧基、酰基、酰基氨基、酯基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，任選地其可被一個或多個取代基進一步取代；

36、所述氫、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、氨基、磷酸基、磷酰基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、羥烷氧基、鹵代烷氧基、酰基、酰基氨基、酯基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可進一步被選自氫、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、氨基、磷酸基、磷酰基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、羥烷氧基、鹵代烷氧基、酰基、酰基氨基、酯基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基基團中的一個或多個取代基取代；

37、在一些具體實施例中，r3分別獨立地選自氫、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、氨基、c1-10烷基、c1-10鹵代烷基、c1-10羥烷基、c1-10烷氧基、c1-10羥烷氧基、c1-10鹵代烷氧基、c1-10酰基、c1-10酰基氨基、c1-10酯基、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基；

38、所述氫、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、氨基、c1-10烷基、c1-10鹵代烷基、c1-10羥烷基、c1-10烷氧基、c1-10羥烷氧基、c1-10鹵代烷氧基、c1-10酰基、c1-10酰基氨基、c1-10酯基、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基可進一步被選自氫、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、氨基、c1-10烷基、c1-10鹵代烷基、c1-10羥烷基、c1-10烷氧基、c1-10羥烷氧基、c1-10鹵代烷氧基、c1-10酰基、c1-10酰基氨基、c1-10酯基、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基基團中的一個或多個取代基取代；

39、在一些具體實施方式中，l2具體可為

40、本發明的連接基l2中，連接有-oh的碳原子若為手型碳原子，其可為r構型或s構型；

41、在一些具體實施方式中，l2具體可為

42、在一些具體實施方式中，式i中的可為

43、在一些具體實施方式中，式i-1中的可為

44、在一些具體實施方式中，式ii中的可為

45、在一些具體實施方式中，可為

46、在一些具體實施方式中，式i中的兩個稠合的碳原子若為手型碳原子，其可分別獨立為r構型或s構型，例如兩個碳均為s構型、兩個碳均為r構型，或者，一個碳為r構型、另一個碳為s構型；

47、在一些具體實施方式中，的兩個稠合的碳原子若為手型碳原子，其可分別獨立為r構型或s構型，例如兩個碳均為s構型、兩個碳均為r構型，或者，一個碳為r構型、另一個碳為s構型；

48、在一些具體實施方式中，的兩個稠合的碳原子若為手型碳原子，其中與x2連接的手性碳原子可為r構型或s構型，與x5連接的手性碳原子可為r構型或s構型；

49、在一些具體實施方式中，中左側或右側的x1、的x2可分別獨立地為cr1；該連接有r1的碳原子若為手型碳原子，其可為r構型或s構型；

50、在一些具體實施方式中，可為

51、

52、在一些具體實施方式中，r1分別獨立地選自氫、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、氨基、c1-10烷基、c1-10鹵代烷基、c1-10羥烷基、c1-10烷氧基、c1-10羥烷氧基、c1-10鹵代烷氧基、c1-10酰基、c1-10酰基氨基、c1-10酯基、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基；

53、所述氫、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、氨基、c1-10烷基、c1-10鹵代烷基、c1-10羥烷基、c1-10烷氧基、c1-10羥烷氧基、c1-10鹵代烷氧基、c1-10酰基、c1-10酰基氨基、c1-10酯基、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基可進一步被選自氫、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、氨基、c1-10烷基、c1-10鹵代烷基、c1-10羥烷基、c1-10烷氧基、c1-10羥烷氧基、c1-10鹵代烷氧基、c1-10酰基、c1-10酰基氨基、c1-10酯基、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基基團中的一個或多個取代基取代；

54、在一些具體實施方式中，式i中的可為

55、在一些具體實施方式中，式i中的可為

56、在一些具體實施方式中，式ii中的可為

57、在一些具體實施方式中，ar2可為6-20元芳基、5-20元雜芳基，任選地，其可被一個或多個取代基進一步取代；優選為6-12元芳基、5-10元雜芳基，任選地，其可被一個或多個取代基進一步取代；

58、所述進一步取代的取代基可選自氫、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、氨基、c1-10烷基、c1-10鹵代烷基、c1-10羥烷基、c1-10烷氧基、c1-10羥烷氧基、c1-10鹵代烷氧基、c1-10酰基、c1-10酰基氨基、c1-10酯基、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基基團中的一個或多個取代基；

59、在一些具體實施方式中，ar2可為

60、其中，x3、x4分別獨立地選自c(r4)2、nr4、o或s；

61、在一些具體實施方式中，ar2可為

62、在一些具體實施方式中，ar2可為

63、

64、其中，r4分別獨立地選自氫、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、氨基、磷酸基、磷酰基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、羥烷氧基、鹵代烷氧基、酰基、酰基氨基、酯基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，任選地其可被一個或多個取代基進一步取代；

65、所述氫、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、氨基、磷酸基、磷酰基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、羥烷氧基、鹵代烷氧基、酰基、酰基氨基、酯基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可進一步被選自氫、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、氨基、磷酸基、磷酰基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、羥烷氧基、鹵代烷氧基、酰基、酰基氨基、酯基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基基團中的一個或多個取代基取代；

66、在一些具體實施例中，r4分別獨立地選自氫、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、氨基、磷酸基、磷酰基、c1-10烷基、c1-10鹵代烷基、c1-10羥烷基、c1-10烷氧基、c1-10羥烷氧基、c1-10鹵代烷氧基、c1-10酰基、c1-10酰基氨基、c1-10酯基、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基；

67、所述氫、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、氨基、磷酸基、磷酰基、c1-10烷基、c1-10鹵代烷基、c1-10羥烷基、c1-10烷氧基、c1-10羥烷氧基、c1-10鹵代烷氧基、c1-10酰基、c1-10酰基氨基、c1-10酯基、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基可進一步被選自氫、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、氨基、磷酸基、磷酰基、c1-10烷基、c1-10鹵代烷基、c1-10羥烷基、c1-10烷氧基、c1-10羥烷氧基、c1-10鹵代烷氧基、c1-10酰基、c1-10酰基氨基、c1-10酯基、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基基團中的一個或多個取代基取代；

68、在一些具體實施方式中，ar2可為

69、在一些具體實施方式中，所述式i或式i-1可為：

70、

71、

72、其中，

73、l1定義與式i或式i-1中的l1定義相同；

74、l2定義與式i或式i-1中的l2定義相同；

75、x11、x12的定義分別與x1相同，x11、x12的手性定義與x1相同；

76、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18、r19、r110的定義分別與r1相同；

77、r21、r22、r23、r24、r25的定義分別與r2相同；

78、r41、r42、r43、r44、r45、r46、r47、r48的定義分別與r4相同；

79、中兩個稠合的碳原子的手性與中兩個稠合的碳原子的手性定義相同；

80、在一些具體實施方式中，所述式i或式i-1進一步可為：

81、

82、

83、其中，

84、r11、r12的定義分別與r1相同；

85、l2定義與上述相同；

86、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18、r19、r110的定義分別與r1相同；

87、r22、r23、r24、r25的定義分別與r2相同；

88、r41、r46、r47、r48的定義分別與r4相同；

89、中，與r13相連的的碳原子可為r構型或s構型，與r18相連的的碳原子可為r構型或s構型，該稠合環4位的碳原子可為r構型或s構型；

90、在一些具體實施方式中，所述式i或式i-1進一步可為：

91、

92、

93、其中，

94、l1、l2的定義分別與上述相同；

95、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18、r19、r110的定義分別與r1相同；

96、r21、r22、r23、r24、r25的定義分別與r2相同；

97、r41、r46、r47、r48的定義分別與r4相同；

98、中，與r13相連的的碳原子可為r構型或s構型，與r18相連的的碳原子可為r構型或s構型，該稠合環4位的碳原子可為r構型或s構型；

99、在一些具體實施方式中，所述式i或式i-1進一步可為：

100、

101、其中，

102、l1、l2的定義分別與上述相同；

103、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18、r19、r110的定義分別與r1相同；

104、r22、r23、r24、r25的定義分別與r2相同；

105、r41、r46、r47、r48的定義分別與r4相同；

106、中，與r13相連的的碳原子可為r構型或s構型，與r18相連的的碳原子可為r構型或s構型，該稠合環4位的碳原子可為r構型或s構型。

107、在一些具體實施方式中，所述式i或式i-1進一步具體可為：

108、

109、

110、本發明還涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物包含本發明的含稠環或橋環結構的衍生物；

111、在一些具體實施方式中，所述藥物組合物包含上述式i或式ii的含稠環或橋環結構的衍生物或其藥學上可接受的鹽、前體藥物、溶劑合物、水合物、互變異構體、或立體異構體；

112、在一些具體實施方式中，任選地，所述藥物組合物還可以包含藥學上可接受的載體。

113、本發明還涉及一種含稠環或橋環結構的衍生物的用途，其用于nr1/nr2b受體的負性調節劑，或用于制備負性調節nr1/nr2b受體的藥物；

114、在一些具體實施方式中，上述式i或式ii的含稠環或橋環結構的衍生物或其藥學上可接受的鹽、前體藥物、溶劑合物、水合物、互變異構體、或立體異構體用于nr1/nr2b受體的負性調節劑，或用于制備負性調節nr1/nr2b受體的藥物；

115、本發明還涉及一種含稠環或橋環結構的衍生物的用途，其用于制備治療nr1/nr2b受體介導的疾病的藥物；

116、在一些具體實施方式中，上述式i或式ii的含稠環或橋環結構的衍生物或其藥學上可接受的鹽、前體藥物、溶劑合物、水合物、互變異構體、或立體異構體用于制備與nr1/nr2b受體介導的疾病的藥物；

117、本發明中，所述與nr1/nr2b受體介導的疾病可為抑郁癥或精神分裂癥等。

118、發明的詳細說明

119、在進一步描述本發明之前，應理解，本發明不限于所述的具體實施方案，因為它們當然可能變化。還應理解，本文所用術語的目的僅是描述具體實施方案，不用來構成限制，因為本發明的范圍僅受所附權利要求書的限制。

120、除非另有說明，本文所用的所有科技術語與本發明所屬領域普通技術人員所理解的通常含義相同。本文中引用的所有專利、申請、公開申請和其他出版物都全文參考結合于本文。如果該部分中的定義與引用納入本文的專利、申請和其他出版物中所列的定義相反或不一致，該部分中的定義將壓倒引用納入本文的定義。

121、本發明中，“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其可為c1-20的烷基，優選c1-10的烷基，更優選c1-6的烷基，最優選c1-3的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等；

122、本發明中，“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基。環烷基可以包含3至20個環碳原子(“3-20元環烷基”)，優選包含3至12個環碳原子(“3-12元環烷基”)，進一步優選包含3至10個環碳原子(“3-10元環烷基”)，更優選包含3至8個環碳原子(“3-8元環烷基”)，最優選包含3至6個環碳原子(“3-6元環烷基”)。環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；

123、本發明中，“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其含有指定數目的環原子并且包括至少一個選自n、o和s的雜原子作為環烷基環的環成員。雜環基可以包含3至20個環原子(“3-20元雜環基”)，優選包含3至12個環原子(“3-12元雜環基”)，進一步優選包含3至10個環原子(“3-10元雜環基”)，更優選包含3至8個環原子(“3-8元雜環基”)，最優選包含3至6個環原子(“3-6元雜環基”)。雜環基的非限制性實例包括環氧乙烷基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、哌啶基等；

124、本發明中，“芳基”指具有眾所周知的芳香性特征的任選地被取代的單環的、聯芳基或稠合的二環或多環環系，其中至少一個環含有完全共軛的π-電子系統。通常芳基含有6-20個碳原子(“6-20元芳基”)作為環成員，優選6-14個碳原子(6-c元芳基”)或更優選6-12個碳原子(“6-10元芳基”)。稠合的芳基可以包括與另一個芳基環稠合的芳基環，或與飽和的或部分不飽和的碳環或雜環稠合的芳基環。與這樣的稠合的芳基環系統上的基礎分子的連接點可以是環系統的芳族部分的c原子或非芳族部分的c或n原子。芳基的例子包括但不限于苯基、聯苯基、萘基、蒽基、菲基、茚滿基、茚基、苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯和四氫萘基；

125、本發明中，“雜芳基”指具有眾所周知的芳香性特征的單環的、雜聯芳基或稠合的二環或多環環系，其含有指定數目的環原子并且包括至少一個選自n、o和s的雜原子作為芳環中的環成員。雜原子的包含允許5元環以及6元環的芳香性。通常，雜芳基含有5-20個環原子(“5-20元雜芳基”)，優選5-14個環原子(“5-14元雜芳基”)，和更優選5-10個環原子(“5-10元雜芳基”)。雜芳基環通過雜芳環的環原子連接至基礎分子，從而保持芳香性。因此，6元雜芳基環可以通過環c原子連接至基礎分子，而5元雜芳基環可以通過環c或n原子連接至基礎分子。未被取代的雜芳基的例子經常包括但不限于吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、異噁唑、噁唑、異噻唑、噻唑、三唑、噁二唑、噻二唑、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、苯并咪唑、吲唑、喹啉、異喹啉、嘌呤、三嗪、萘啶和咔唑；

126、本發明中，“酯基”指由一個羧基(-cooh)和一個羥基(-oh)在一起酯化，羧基去掉oh并且羥基去掉h后形成的基團。例如酯基可為其中r6’、r8’可為烷基，可以選自c1-20酯基、優選c1-10酯基，進一步優選c2-8酯基，更優選c2-6酯基，最優選c2-3酯基；

127、本發明中，“硫代酯基”例如可為其中r6’、r8’可為烷基，可以選自c1-20硫代酯基、優選c1-10硫代酯基，進一步優選c2-8硫代酯基，更優選c2-6硫代酯基，最優選c2-3硫代酯基；

128、本發明中，“酰基”指有機酸去掉羥基后剩下的原子團，通式為r8’-co-，其中r8’定義如上所述，酰基可以選自c1-20酰基，優選c1-10酰基，進一步優選c1-8酰基，更優選c1-6酰基，最優選c1-3酰基；

129、本發明中，“醛基”指-c(o)h；

130、本發明中，“烷氧基”指烷基-o-，其中烷基如上述定義；環烷基氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基定義類似；

131、本發明中，“烷硫基”指烷基-s-，其中烷基如上述定義；環烷基硫基、雜環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基定義類似；

132、本發明中，“酰胺基”指其中r7’可為h或烷基；

133、本發明中，“酰基胺基”指其中r7’、r8’如上述定義；

134、本發明中，“胺基”指其中r7’如上述定義，且至少一個r7’不為h；

135、本發明中，“鹵代烷基”指被一個或多個鹵素取代的烷基，其中烷基如上述定義；

136、本發明中，“鹵代烷氧基”指被一個或多個鹵素取代的烷氧基，其中烷氧基如上述定義；

137、本發明中，“鹵代烷硫基”指被一個或多個鹵素取代的烷硫基，其中烷硫基如上述定義；

138、本發明中，“羥烷基”指被一個或多個羥基取代的烷基，其中烷基如上述定義；

139、本發明中，“羥烷氧基”指被一個或多個羥基取代的烷氧基，其中烷氧基如上述定義；

140、本發明中，“羥基”指-oh；

141、本發明中，“巰基”指-sh；

142、本發明中，“鹵素”指指氟、氯、溴或碘；

143、本發明中，“氨基”指-nh2；

144、本發明中，“氰基”指-cn；

145、本發明中，“硝基”指-no2；

146、本發明中，“磺酸基”指-so3h；

147、本發明中，“磺酰基”指r8’-s(＝o)2-，其中r8’如上述定義，所述磺酰基具體可為甲磺酰基、苯磺酰基、對甲苯磺酰基等；

148、本發明中，“磷酸基”指其中r6’、r8’如上述定義；

149、本發明中，“磷酰基”指其中r6’、r8’如上述定義；

150、本發明中，上述定義的基團可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，可以被以下一個或多個基團取代：

151、氫、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、氨基、胺基、磺酸基、磺酰基、磷酸基、磷酰基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、羥烷氧基、鹵代烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代酯基、酯基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；任選地，其可進一步被取代。

152、本發明中,術語“glun2b”、“nr2b”、“含有nr2b的nmda受體”、“2b”和“nmda受體亞基glun2b”可互換使用。因為衍生自單基因的nr1亞單位在腦中普遍表達并且是所有nmda受體所共有的，故本發明中，“glun2b”、“nr2b”、“含nr2b的nmda受體”、“2b”和“nmda受體亞基glun2b”是指包含glun1和glun2b的四聚體nmda復合物，或包含nr1/nr2b的四具體nmda復合物，除非另有說明。本發明中，glun2a可與nr2a、glun2d與nr2d、glun2c與nr2c、glun3a與nr3a、glun3b與nr3b和glun1與nr1互換使用。

153、本發明中，本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽的任何同位素標記的衍生物都被本發明所覆蓋。能夠被同位素標記的原子包括但不限于氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯、碘等。它們可分別被同位素同位素2h(d)、3h、11c、13c、14c、15n、18f、31p、32p、35s、36cl和125i等代替。除另有說明，當一個位置被特別地指定為氘(d)時，該位置應理解為具有大于氘的天然豐度(其為0.015％)至少3000倍的豐度的氘(即至少45％的氘摻入)。

154、本發明中，術語“多個”可具體指1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個或10個。

155、本發明中，使用以下縮寫詞/術語：

156、dead：偶氮二甲酸二乙酯

157、pd2(dba)3：三(二亞芐基丙酮)二鈀

158、binap：1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦

159、lcms：液質聯用

160、pe：石油醚

161、ea：乙酸乙酯

162、dcm：二氯甲烷

163、ruphos：2-二環己基磷-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯

164、tbsotf：叔丁基二甲基甲硅烷三氟甲磺酸酯

165、diad：偶氮二羧酸二異丙酯

166、dmf：n,n-二甲基甲酰胺

167、nmi：n-甲基咪唑

168、tea：三乙胺

169、rucl(p-cymene)[s,s-tsdpen]：(s,s)-n-(對甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(對異丙基苯)氯化

170、tmschn2：(三甲基硅基)重氮甲烷

171、tcfh：n,n,n',n'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽

172、acn：乙腈

173、tfa：三氟乙酸

174、lihmds：二(三甲基硅基)氨基鋰

175、edci：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺

176、hobt：1-羥基苯并三唑

177、davephos：2-雙環己基膦-2′-(n,n-二甲基氨基)聯苯

178、xylene：二甲苯

179、tri(o-tolyl)phosphine：三(鄰甲基苯基)磷