本發明通常涉及鐵(ii)絡合物、由其形成的粒子(例如金屬超分子粒子)及其使用方法的領域。

背景技術：

1、包括化學療法、放射療法或手術的傳統治療總是伴有嚴重的副作用。與傳統療法不同，光熱療法(ptt)對腫瘤周圍正常組織的損傷較小，因為皮膚、組織和血紅蛋白在近紅外(nir)區域的吸收較差。基本上，ptt藥劑可以將吸收的光能轉化為熱能，以誘導細胞熱效應，例如蛋白質變性細胞、線粒體損傷或膜破壞，從而消融癌細胞。ptt試劑具有良好的光熱性能、光熱穩定性以及生物相容性和生物安全性也很重要。有機染料、聚合物材料和無機納米粒子已被廣泛探索作為用于此目的的潛在光敏劑(ps)。然而，盡管它們具有光熱性能，但由于光熱穩定性差、生物安全性不令人滿意和潛在的長期損害，它們的應用受到限制。此外，通常需要精確的成像來提供腫瘤位置并監測腫瘤組織中的納米粒子積累。這些信息有助于確定最佳治療時機。因此，開發新的ptt藥劑對于抗癌研究和應用迫在眉睫。

2、近年來，過渡金屬絡合物在神經病、腫瘤療法和糖尿病的臨床治療中取得了顯著的成就。這些假定的系統應表現出良好的生物安全特性，得益于它們的高穩定性、耐光性和耐熱性。它們還應允許同時對目標疾病狀態進行成像。fe多吡啶絡合物通常不發光或表現出極短壽命的電荷轉移(ct)激發態，這限制了它們在光物理/化學應用中作為重金屬(例如ir、ru、pt等)絡合物的替代品或補充物的使用。盡管fe因其豐度高和生物相容性而成為理想元素，但尚未報道有用于光熱療法研究的分子fe(ii)(多聯吡啶)絡合物。關于fe(ii)絡合物的此類報道稀少被認為與其總體結構不穩定(尤其是在生物環境中)以及在低能可見光或nir區域的低吸收特性有關。

3、仍然需要開發鐵(ii)絡合物作為用于光熱療法的光敏劑。

4、因此，本發明的目的是提供鐵(ii)絡合物。

5、本發明的進一步的目的是提供由鐵(ii)絡合物形成的粒子(例如金屬超分子粒子)。

6、本發明的進一步的目的是提供在光熱療法(例如用于治療癌癥)中使用鐵(ii)絡合物及由其形成的粒子(例如金屬超分子粒子)的方法。

技術實現思路

1、本文描述了作為光熱轉導劑的環金屬化鐵(ii)絡合物(本文也稱為“絡合物”或“fe(ii)絡合物”)。由于強化的fe-l鍵，所公開的絡合物表現出高結構穩健性。此外，所公開的絡合物具有由較高的基于金屬的homo而引起的較窄能隙，這使得它們在近紅外(nir)和可見光區域具有顯著的吸收(例如通過使用uv-vis光譜證實)。

2、所描述的絡合物可以自組裝以形成金屬超分子粒子(本文也稱為“fe納米粒子”或“fe?np”)，例如通過非共價相互作用。由絡合物形成的fe?np具有優異的光熱性能并可以通過epr效應靶向腫瘤。例如，本文公開的fe?np具有強的近紅外(nir)吸光度，具有至少30％的高光熱轉換效率(例如約60％)，其顯著高于商業金納米棒(21.0％)，cu2-xse(22％)和cu9s5(25.7％)；和/或在近紅外(例如808nm)激光照射下具有優異的光熱穩定性(例如，在至少4個循環的nir照射中光熱轉換效率的降低小于10％)。

3、在一些形式中，fe?np被包衣劑(例如牛血清白蛋白(bsa))包衣，以形成包衣的fenp。包衣劑可以通過任何合適的相互作用(例如靜電相互作用)與fe?np締合。用包衣劑包衣可以進一步增強金屬超分子粒子在體內的腫瘤蓄積和生物相容性，例如通過以下所表明的：與用未包衣的fe?np治療的小鼠相比，用包衣的fe?np治療的小鼠在808nm激光照射下持續適當的一段時間(例如，約5min、約6min、約10min、約20min等)的光熱效應。例如，包衣的fe?np所顯示的體內光熱效應(例如，用包衣的fe?np治療的小鼠，在808nm激光照射下持續約5至約20min)比未包衣的fe?np的體內光熱效應(例如，用未包衣的fe?np治療的小鼠，在相同的劑量和相同的激光照射下持續與用包衣的fe?np治療的小鼠相同的時間段)強至少1.5倍、至少2倍、1.5倍至10倍、1.5倍至5倍或1.5倍至3倍。參見例如下面實施例中描述的圖13f。fe?np的優異光熱性能使其能夠解決與大多數現有光熱材料(例如上面描述的那些材料)相關的光熱轉換效率低的問題。

4、還公開了在光熱療法中使用fe?np和包衣的fe?np治療癌癥的方法。通常，該方法包括向有需要的受試者施用包含fe?np和/或包衣的fe?np的組合物的步驟。在施用步驟之后，向受試者或需要治療的受試者的目標區域應用激光照射。通常，在激光照射步驟之后，受試者的腫瘤的體積和/或重量與治療前的腫瘤相比減小至少30％。

技術特征：

1.鐵(ii)絡合物，其具有以下結構：

2.權利要求1所述的鐵(ii)絡合物，其具有以下結構：

3.權利要求1所述的鐵(ii)絡合物，其中：

4.權利要求1所述的鐵(ii)絡合物，其中：

5.權利要求1所述的鐵(ii)絡合物，其具有以下結構：

6.權利要求1所述的鐵(ii)絡合物，其在至少600nm的波長，例如范圍從600nm至約850nm或從約700nm至約850nm處具有吸收，和/或具有至少1ps的壽命。

7.金屬超分子粒子，其包含權利要求1所述的鐵(ii)絡合物。

8.權利要求7所述的金屬超分子粒子，其進一步包含包衣劑，其中所述包衣劑共價或非共價地附著于所述金屬超分子粒子的表面，且任選地其中所述包衣劑為牛血清白蛋白、聚亞烷基或其共聚物(例如，f-127、dspe-peg(2000))或多糖(例如，透明質酸)或其組合。

9.權利要求7所述的金屬超分子粒子，其進一步包含靶向部分。

10.權利要求7所述的金屬超分子粒子，其具有范圍為約50nm至約150nm或約80nm至約100nm的平均形態學直徑，如使用透射電子顯微鏡測量的；和/或范圍為約60nm至約200nm，例如約90nm的平均流體動力學直徑，如使用動態光散射測量的。

11.權利要求7所述的金屬超分子粒子，其具有使用808nm激光照射以1.0w/cm持續約20min測量的至少30％、至少40％、至少50％或至少60％的光熱轉換效率；和/或至少四次激光照射-冷卻循環的光熱穩定性，每次激光照射持續至少5min。

12.藥物組合物，其包含權利要求7所述的金屬超分子粒子，以及任選的一種或多種藥學上可接受的賦形劑。

13.權利要求12所述的藥物組合物，其中所述金屬超分子顆粒的量范圍為約1μm至約1mm、約10μm至約500μm、約10μm至約200μm、或約25μm至約100μm。

14.使用權利要求12所述的藥物組合物治療癌癥的方法，其包括：

15.權利要求14所述的方法，其中在步驟(ii)中，所述激光照射：

16.權利要求14所述的方法，其中所述藥物組合物通過口服施用、肌肉內施用、靜脈內施用、腹膜內施用或皮下施用，或其組合施用。

17.權利要求14所述的方法，其進一步包括施用活性劑，任選地其中所述活性劑是抗癌劑。

18.權利要求14所述的方法，其中在步驟(i)中，施用的金屬超分子粒子的劑量為每g受試者約0.1μg至約100μg、約0.5μg至約50μg、約1μg至約100μg、約1μg至約50μg、約1μg至約25μg、約1μg至約10μg、約1μg至約5μg、約4μg至約10μg、或約1μg至約4μg。

19.權利要求14所述的方法，其中在步驟(ii)或所有步驟(ii)之后(如果步驟(ii)發生多于一次)，與施用所述藥物組合物之前的腫瘤體積相比，腫瘤體積減少至少10％、至少20％、至少30％、至少40％或至少50％；和/或與施用所述藥物組合物之前的腫瘤重量相比，腫瘤重量減少至少50％、至少60％、至少70％或至少80％，任選地與僅施用所述藥學上可接受的賦形劑的對照相比，對正常細胞無任何細胞毒性，如通過標準血液學標志物和/或血液生化參數所指示的。

20.鐵(ii)絡合物，其具有以下結構：

21.權利要求20所述的鐵(ii)絡合物，其具有以下結構：

22.權利要求21所述的鐵(ii)絡合物，其中：

23.權利要求20所述的鐵(ii)絡合物，其具有以下結構：

24.權利要求23所述的鐵(ii)絡合物，其具有以下結構：

25.權利要求23所述的鐵(ii)絡合物，其中：

技術總結
本文描述了作為光熱轉導劑的環金屬化鐵(II)絡合物。所公開的絡合物表現出高結構穩健性和在近紅外(NIR)和可見光區域的顯著吸收。所描述的絡合物可以自組裝以形成金屬超分子粒子，其具有優異的光熱性能并可以通過EPR效應靶向腫瘤。例如，本文公開的Fe?NP具有強的近紅外(NIR)吸光度，在近紅外(例如，808nm)激光照射下具有至少30％(例如約60％)的高光熱轉換效率和/或優異的光熱穩定性。Fe?NP可以用包衣劑(例如牛血清白蛋白)包衣以形成包衣的Fe?NP，這可以進一步增強金屬超分子粒子在體內的腫瘤積累和生物相容性。Fe?NP的優異光熱性能使其能夠解決與大多數現有光熱材料相關的光熱轉換效率低的問題。

技術研發人員：支志明,趙鵬赫,唐周
受保護的技術使用者：香港大學
技術研發日：
技術公布日：2025/4/28