本發(fā)明涉及烷基氮糖苷類化合物合成，尤其涉及一種烷基n-糖苷類化合物及其合成方法。

背景技術(shù)：

1、氮糖苷類化合物具有廣泛的生物活性和藥理活性，在生命過程探究和藥物開發(fā)中發(fā)揮著顯著的作用。因此，發(fā)展高效合成氮糖苷的方法具有重要意義。

2、糖苷類化合物的傳統(tǒng)合成方法是通過在酸性條件下，使糖基供體形成氧嗡正離子后和親核試劑o、n和s等發(fā)生極性反應(yīng)，生成對應(yīng)的糖苷類化合物。但是，由于在酸性條件下會削弱n親核試劑的親核性，導(dǎo)致反應(yīng)性差，即傳統(tǒng)的基于酸促進(jìn)的糖苷化體系的糖苷類化合物合成方法難以制備得到氮糖苷類化合物。

3、為了解決上述技術(shù)問題，現(xiàn)有技術(shù)(doi號為10.1038/s41467-024-47711-9)和現(xiàn)有技術(shù)(doi號為10.1038/s44160-024-00496-7)均提供了一種通過銅光協(xié)同催化策略以制備氮糖苷類化合物，且上述兩個現(xiàn)有技術(shù)的制備思路分別如反應(yīng)式1和反應(yīng)式2所示。

4、

5、反應(yīng)式1。

6、

7、反應(yīng)式2。

8、由反應(yīng)式1和反應(yīng)式2可以看出，上述通過銅光協(xié)同催化策略制備氮糖苷類化合物的方法不僅需要在強(qiáng)堿環(huán)境下進(jìn)行，反應(yīng)條件苛刻，而且采用的光催化劑比較昂貴，此外針對的底物局限于雜環(huán)，不利于進(jìn)行推廣使用。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種烷基n-糖苷類化合物及其合成方法。

2、本發(fā)明的一種烷基n-糖苷類化合物及其合成方法是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

3、本發(fā)明的第一個目的是提供一種烷基n-糖苷類化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：

4、步驟1，反應(yīng)介質(zhì)溶液的配制：于惰性氣氛下，將錳粉、鎳催化劑和有機(jī)配體均勻分散于反應(yīng)溶劑中，混勻得到反應(yīng)介質(zhì)溶液。

5、需要說明的是，本發(fā)明優(yōu)選錳粉作為還原劑，不僅能夠?qū)崿F(xiàn)還原反應(yīng)介質(zhì)體系中鎳催化劑提供的金屬鎳，從而提高后續(xù)鎳催化劑促進(jìn)糖基供體和親電胺試劑反應(yīng)形成烷基n-糖苷類化合物。且本發(fā)明在探索過程中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)采用錳粉以外的金屬還原劑時，比如采用鉀粉時，無法獲得目標(biāo)產(chǎn)物。

6、本發(fā)明采用的所述有機(jī)配體為具有如式4所示結(jié)構(gòu)的化合物，該有機(jī)配體不僅廉價易得，能夠降低合成成本，而且該有機(jī)配體上具有多個配位螯合位點(diǎn)，進(jìn)而能夠促進(jìn)與鎳催化劑提供的金屬鎳進(jìn)行配位，進(jìn)而有利于促進(jìn)后續(xù)糖基供體和親電胺試劑的反應(yīng)發(fā)生。且式4中，me表示甲基，tbu表示叔丁基。

7、

8、本發(fā)明通過將錳粉、鎳催化劑和有機(jī)配體均勻分散于反應(yīng)溶劑中，使得各組分之間充分接觸，且在接觸過程中，錳粉先將鎳催化劑中的二價金屬鎳還原為0價狀態(tài)，催化劑和有機(jī)配體充分配位的關(guān)系，進(jìn)而能夠有助于使得后續(xù)反應(yīng)過程中，糖基供體和親電胺試劑反應(yīng)形成烷基n-糖苷類化合物。

9、在本發(fā)明一些優(yōu)選的實(shí)施例中，采用的所述鎳催化劑為氯化鎳二甲氧基乙烷，氯化鎳二甲氧基乙烷不僅低毒且廉價易得，還能夠?qū)崿F(xiàn)過渡金屬催化還原偶聯(lián)的作用促進(jìn)糖基供體和親電胺試劑反應(yīng)形成烷基n-糖苷類化合物。此外，本發(fā)明在探索過程中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用其他金屬催化劑時，比如采用鈷催化劑和鐵催化劑時，均未檢測到目標(biāo)產(chǎn)物。

10、在本發(fā)明一些優(yōu)選的實(shí)施例中，采用的反應(yīng)溶劑為四氫呋喃和甲苯的混合溶液，且所述四氫呋喃和甲苯的體積比為4～4.5:1，以促進(jìn)各個制備原料的充分溶解，進(jìn)而提高各個制備原料直接的接觸和反應(yīng)效果，促進(jìn)糖基供體和親電胺試劑反應(yīng)形成烷基n-糖苷類化合物。

11、在本發(fā)明一些優(yōu)選的實(shí)施例中，按照每1l所述反應(yīng)溶劑中，添加0.01mol的鎳催化劑、0.02mol～0.03mol的有機(jī)配體和0.25mol～0.35mol的錳粉的配比，將錳粉與鎳催化劑和有機(jī)配體均勻分散于反應(yīng)溶劑中，以實(shí)現(xiàn)提前將有機(jī)配體和金屬鎳配位的作用。在本發(fā)明一些優(yōu)選的實(shí)施例中，采用攪拌的方式將錳粉與鎳催化劑和有機(jī)配體均勻分散于反應(yīng)溶劑中，且攪拌時的攪拌溫度為室溫，攪拌時間為10min～20min。

12、步驟2，過渡金屬催化還原偶聯(lián)反應(yīng)：以如式1所示的化合物1作為糖基供體，以如式2所示的化合物2作為親電胺試劑，于惰性氣氛下，將所述化合物1和所述化合物2依次分散于所述反應(yīng)介質(zhì)溶液中，于室溫下進(jìn)行攪拌反應(yīng)，純化后，得到如式3所示的化合物3，即所述烷基n-糖苷類化合物。

13、

14、需要說明的是，上述式1～式3中，gpo選自oac-乙酰氧基、obz-苯甲酰基、opiv-特戊酰氧基和obn-芐氧基中的任意一種或多種基團(tuán)；r1選自取代芐基、萘氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、吲哚氧基、苯基、烯丙基、環(huán)丙氧基和乙基中的任意一種基團(tuán)；r2選自取代芐基、萘氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、吲哚氧基、苯基、烯丙基、環(huán)丙氧基和乙基中的任意一種基團(tuán)。

15、本發(fā)明采用具有如式1所示結(jié)構(gòu)的化合物1作為糖基供體，即本發(fā)明采用的糖基供體結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，結(jié)構(gòu)簡單易合成，以使其能夠?qū)崿F(xiàn)溫和高效合成目標(biāo)產(chǎn)物。

16、在本發(fā)明一些優(yōu)選的實(shí)施例中，所述化合物1選自化合物1a((2r,3r,4s,5r,6r)-2-(乙酰氧基甲基)-6-溴四氫-2h-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯)、化合物1b((2r,3r,4s,5r,6r)-2-(苯甲酰氧基甲基)-6-溴四氫-2h-吡喃-3,4,5-三基三苯甲酸酯)、化合物1c((2r,3r,4s,5r)-2-溴四氫-2h-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯)、化合物1d((2r,3s,4s,5r,6r)-2-(乙酰氧基甲基)-6-溴四氫-2h-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯)、化合物1e((2r,3r,4s,5r,6r)-2-溴-6-(新戊酰氧基甲基)四氫-2h-吡喃-3,4,5-三基三(2,2-二甲基丙酸酯))、化合物1f((2r,3s,4s,5r,6r)-2-(苯甲酰氧基甲基)-6-溴四氫-2h-吡喃-3,4,5-三基三苯甲酸酯)、化合物1g((2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-三(芐氧基)-2-(芐氧基甲基)-6-溴四氫-2h-吡喃)、化合物1h((2r,3r,4s,5r,6r)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(((2r,3r,4s,5r,6r)-4,5-二乙酰氧基-2-(乙酰氧基甲基)-6-溴四氫-2h-吡喃-3-基)氧基)四氫-2h-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯)、化合物1i((2r,3s,4s,5r,6r)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(((2r,3r,4s,5r,6r)-4,5-二乙酰氧基-2-(乙酰氧基甲基)-6-溴四氫-2h-吡喃-3-基)氧基)四氫-2h-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯)、化合物1j((2r,3r,4s,5r)-2-溴-6-(((4-((5s,8r,9s,10s,13r,14s,17s)-10,13-二甲基-3,7,12-三氧代十六氫-1h-環(huán)戊并[a]菲-17-基)丁酰基)氧基)甲基)四氫-2h-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯)、化合物1k((2r,3r,4s,5r,6r)-2-溴-6-(((2-(4-(2,2-二氯環(huán)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)甲基)四氫-2h-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯)、化合物1l((2s,3s,4r,5s,6s)-2-(((n-(芐氧基羰基)-n-甲基-d-亮氨酰基)氧基)甲基)-6-溴四氫-2h-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯)、化合物1m((2s,3s,4r,5s,6s)-2-溴-6-((((s)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酰基)氧基)甲基)四氫-2h-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯)、化合物1n((2s,3s,4r,5s,6s)-2-溴-6-(((4-(n,n-二丙基氨磺酰基)苯甲酰基)氧基)甲基)四氫-2h-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯)和化合物1o((2r,3r,4s,5r,6r)-2-溴-6-(((2-(10-氧代-10,11-二氫二苯并[b,f]噻庚因-2-基)丙酰基)氧基)甲基)四氫-2h-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯)中的任意一種。且上述化合物1采用的各個化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如表1所示。

17、表1化合物1及其對應(yīng)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

18、

19、還需要說明的是，本發(fā)明具有如式2所示結(jié)構(gòu)的化合物2作為親電胺試劑，即本發(fā)明采用的親電胺試劑具有極性反轉(zhuǎn)，使n能夠由親核轉(zhuǎn)變?yōu)橛H電，從而使得本發(fā)明的合成過程不需要苛刻的堿性環(huán)境的特點(diǎn)，即可能夠?qū)崿F(xiàn)在目標(biāo)產(chǎn)物中引入含氮組分，得到烷基n-糖苷類化合物。

20、在本發(fā)明一些優(yōu)選的實(shí)施例中，所述化合物2選自化合物選自化合物2a、化合物2b、化合物2c、化合物2c、化合物2d、化合物2e、化合物2f、化合物2g、化合物2h、化合物2i、化合物2j、化合物2k、化合物2l、化合物2m、化合物2n、化合物2o、化合物2p、化合物2q、化合物2r、化合物2s、化合物2t和化合物2u中的任意一種。

21、其中，所述化合物2a為o-苯甲酰基-n,n-二芐基羥胺；化合物2b為o-苯甲酰基-n-芐基-n-(4-氯芐基)羥胺；化合物2c為o-苯甲酰基-n-芐基-n-(2-氟芐基)羥胺；化合物2d為o-苯甲酰基-n-芐基-n-(4-(三氟甲基)芐基)羥胺；化合物2e為4-(((苯甲酰氧基)(芐基)氨基)甲基)苯甲腈；化合物2f為o-苯甲酰基-n-芐基-n-(4-氟-2-甲基芐基)羥胺；化合物2g為o-苯甲酰基-n-芐基-n-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)芐基)羥胺；化合物2h為o-苯甲酰基-n-芐基-n-(2,4-二甲基芐基)羥胺；化合物2i為o-苯甲酰基-n-芐基-n-(4-(甲硫基)芐基)羥胺；化合物2j為o-苯甲酰基-n-芐基-n-(3,4,5-三甲氧基芐基)羥胺；化合物2k為o-苯甲酰基-n-芐基-n-(2-甲基芐基)羥胺；化合物2l為o-苯甲酰基-n-芐基-n-(萘-1-基甲基)羥胺；化合物2m為n-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基)-o-苯甲酰基-n-芐基羥胺；化合物2n為o-苯甲酰基-n-芐基-n-((1-甲基-1h-吲哚-2-基)甲基)羥胺；化合物2o為o-苯甲酰基-n-芐基-n-(噻吩-2-基甲基)羥胺；化合物2p為o-苯甲酰基-n-芐基-n-(呋喃-2-基甲基)羥胺；化合物2q為n-(4-(1h-吡唑-1-基)芐基)-o-苯甲酰基-n-芐基羥胺；化合物2r為o-苯甲酰基-n-芐基-n-(環(huán)丙基甲基)羥胺；化合物2s為n-烯丙基-o-苯甲酰基-n-芐基羥胺；化合物2t為o-苯甲酰基-n-芐基-n-乙基羥胺；化合物2u為n-烯丙基-o-苯甲酰基-n-苯基羥胺。且上述化合物2采用的各個化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如表2所示。

22、表2化合物2及其對應(yīng)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

23、

24、本發(fā)明通過將所述化合物1和化合物2依次加入至所述反應(yīng)介質(zhì)溶液中，并且通過室溫攪拌處理使得化合物1和化合物2在該反應(yīng)介質(zhì)溶液中分散均勻，且在攪拌過程中，化合物2先和有機(jī)配體與鎳催化劑配位形成的金屬鎳配合物發(fā)生氧化加成反應(yīng)，再與體系中化合物1產(chǎn)生的糖基自由基發(fā)生自由基加成反應(yīng)，最后在金屬錳的作用下還原消除得到目標(biāo)產(chǎn)物，即得到烷基n-糖苷類化合物。

25、在本發(fā)明一些優(yōu)選的實(shí)施例中，所述化合物1的添加量為所述反應(yīng)介質(zhì)溶液中的鎳催化劑摩爾量的17倍～19倍，以通過提供過量的糖基供體提高反應(yīng)產(chǎn)率的作用。

26、在本發(fā)明一些優(yōu)選的實(shí)施例中，所述化合物2的添加量為所述反應(yīng)介質(zhì)溶液中的鎳催化劑摩爾量的9倍～11倍，以使親電胺完全轉(zhuǎn)化。

27、在本發(fā)明一些優(yōu)選的實(shí)施例中，所述攪拌反應(yīng)的時間為8h～16hh，以使化合物1和所述化合物2，即糖基供體和親電胺試劑充分反應(yīng)。

28、在本發(fā)明一些優(yōu)選的實(shí)施例中，所述純化為柱色譜分離純化，以實(shí)現(xiàn)分離純化目標(biāo)化合物的作用。

29、本發(fā)明還提供一種上述合成方法合成的烷基n-糖苷類化合物。

30、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果：

31、本發(fā)明基于鎳催化的還原偶聯(lián)策略，以錳粉為還原劑，以如式4所示的化合物作為有機(jī)配體，將其與鎳催化劑分散于反應(yīng)溶劑中得到的混合溶液作為反應(yīng)介質(zhì)溶液，并使用結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、簡單易得的如式1所示的化合物1和如式2所示的化合物2分別作為糖基供體和親電胺試劑，通過攪拌處理將化合物1和化合物2分散于所述反應(yīng)介質(zhì)溶液中，且在攪拌過程中，化合物2先和有機(jī)配體與鎳催化劑配位形成的金屬鎳配合物發(fā)生氧化加成反應(yīng)，再與體系中化合物1產(chǎn)生的糖基自由基發(fā)生自由基加成反應(yīng)，最后在金屬錳的作用下還原消除得到目標(biāo)產(chǎn)物。即本發(fā)明在室溫下即可實(shí)現(xiàn)糖基供體和親電胺試劑反應(yīng)合成烷基n-糖苷類化合物。

32、本發(fā)明的合成方法簡單易操作，合成條件溫和，且本發(fā)明的合成方法可適用不同底物，能夠?qū)崿F(xiàn)烷基n-糖苷類化合物的模塊化合成，有效克服了現(xiàn)有技術(shù)中高溫和強(qiáng)堿等反應(yīng)條件苛刻、底物合成復(fù)雜范圍局限和使用較昂貴的光催化劑等技術(shù)缺陷。