本發明屬于生物醫藥，具體涉及一種高選擇性κ受體活化劑的阿片樣肽及其應用。

背景技術：

1、阿片類藥物主要通過與己知的三種經典阿片受體μ，δ和κ相互結合而發揮生理作用。這三種受體都是g蛋白偶聯受體家族的一員，主要分布在中樞神經系統，同時也存在于很多外周組織中。

2、其中最為經典的藥物屬嗎啡，其主要通過μ阿片受體的作用發揮鎮痛效果，臨床常用的鎮痛藥物還包含其他μ阿片受體藥物，如以二氫嗎啡酮、芬太尼為代表的傳統類阿片藥物。然而μ阿片受體類藥物在長期使用后會產生多種副作用，例如耐受、依賴和呼吸抑制以及對胃腸運動的影響等，這不僅增加了治療費用，更影響了患者康復周期。而一些非阿片類注射劑，如對乙酰氨基酚、非甾體抗炎藥，由于其鎮痛效果差，限制了其使用范圍和劑量；此外還有一定的副作用，如對乙酰氨基酚增加肝臟毒性，非甾體抗炎藥導致各種胃腸道疾病。

3、κ阿片受體存在于腦、脊髓、中樞和外周神經末梢、軀體和內臟一級感覺傳入神經細胞體，以及免疫細胞。研究發現使用κ阿片受體激動劑可以將κ阿片受體作為干預的靶標以治療疼痛和預防種類繁多的疾病和病況，如用于治療痛覺增敏在內的疼痛，在眼部紊亂和眼部疼痛中的應用，在治療尿毒癥和阿片引起的瘙癢的應用等。

4、difelikefalin(商品名korsuva)是一款first?in?class高選擇性k阿片受體(kor)完全激動劑，能夠抑制產生瘙癢的外周神經元的活性，并且對其他受體(包括μ或δ阿片類受體)、離子通道或轉運體無顯著活性。另外，不同于小分子kor激動劑，korsuva是一款小型合成肽，主要激活外周神經元(pns)和免疫細胞表達的kors。美國fda已批準difelikefalin上市，用于接受血液透析(hd)成人慢性腎病(ckd-ap)相關中重度瘙癢癥的治療。difelikefalin已在多項不同的ⅱ期或ⅲ期研究中顯示出抗瘙癢和鎮痛特性，以及對急性術后疼痛(腹腔鏡子宮切除術，腹側疝和拇囊炎切除術中的iv制劑)的抑制。

5、本發明的目的是發現一種新的高活性的κ阿片受體激動劑。

技術實現思路

1、本發明的一個目的是提供一類肽化合物，所述化合物對κ阿片受體具有高度選擇性，是一種新的高活性的κ阿片受體激動劑；本發明的另一個目的是提供一種藥物組合物；本發明還有一個目的是提供一種所述化合物和藥物組合物的用途。

2、本發明的目的通過如下技術方案實現：

3、第一方面，本發明提供一種具有式ⅰ的κ阿片受體激動劑，及其立體異構體和藥學上可接受的鹽：

4、d-phe-aa1-aa2-d-lys-4-氨基哌啶-4-甲酰胺-aa3-aa4-aa5

5、(式i)

6、其中：

7、aa1為修飾或未修飾的d-phe，或為修飾或未修飾的d-tyr；

8、aa2為d-leu，或為d-環丙基丙氨酸；

9、aa3為-(pegm1(ch2)m2co)m3-，或為(aa6)m4，其中：

10、m1為1至10的整數；

11、m2為1至5的整數；

12、m3為1至5的整數；

13、m4為1至5的整數；

14、aa6為aeea，或為gly，或為d型或l型的ala，或為d型或l型的leu，或為d型或l型的phe，或為d型或l型的ser，或為d型或l型的thr，或為d型或l型的tyr，或為d型或l型的asp，或為d型或l型的glu，或為d型或l型的gln，或為d型或l型的lys，或為d型或l型的arg，或為d型或l型的his；

15、aa4為(aa7)n，其中：

16、n為1至10的整數；

17、aa7為結構式i中的aa3為d型ala，或為d型arg，或為d型asp，或為d型asn，或為d型glu，或為d型gln，或為d型his，或為d型ile，或為d型leu，或為d型met，或為d型phe，或為d型pro，或為d型ser，或為d型thr，或為d型tyr，或為d型trp，或為d型val；

18、aa5為oh，或為nh2。

19、優選的，aa1為修飾的d-phe，所述修飾的d-phe選自d-phe(2-f)、d-phe(4-f)、d-phe(2-cl)、d-phe(4-cl)、d-phe(2-br)、d-phe(4-br)、d-phe(2-i)、d-phe(4-i)、d-phe(4-me)、d-phe(4-et)、d-phe(4-ipr)、d-phe(4-nh2)、d-phe(4-nhch3)、d-phe(4-nhch2ch3)、d-phe(4-nhch(ch3)2)、d-phe(4-n(ch3)2)或d-phe(4-n(ch3)ch2ch3)。

20、優選的，aa1為修飾的d-tyr，所述修飾的d-tyr選自d-tyr(me)、d-tyr(et)、d-tyr(ch2cf3)或d-tyr(ipr)。

21、進一步的，所述κ阿片受體激動劑具有式ⅱ所示的結構，及其立體異構體和藥學上可接受的鹽：

22、d-phe-aa1-aa2-d-lys-4-氨基哌啶-4-甲酰胺-r-(aa8)p-nh2(oh)

23、(式ⅱ)

24、如沒有特別說明，本發明涉及的結構通式中的“-nh2(oh)”表示-nh2或-oh。

25、其中，aa1為修飾的d-phe，或為修飾的d-tyr，具體修飾方式如上所述；

26、aa2為d-leu，或為d-環丙基丙氨酸；

27、r存在或不存在，當r存在時，r選自-pegm1ch2co-、-aeean1-或-glyn2-；其中：

28、m1為1-5之間的整數，具體選自1、2、3、4、5；

29、n1為1-5之間的整數，具體選自1、2、3、4、5；

30、n2為1-5之間的整數，具體選自1、2、3、4、5；

31、aa8為lys，或為d-lys，p為0-6之間的整數，具體選自0、1、2、3、4、5、6；當p為0時，表示aa8不存在。

32、在本發明的一個可選實施方案中，所述κ阿片受體激動劑具有式ⅲ所示的結構，及其立體異構體和藥學上可接受的鹽：

33、d-phe-d-tyr(x)-d-leu-d-lys-4-氨基哌啶-4-甲酰胺-r1-(aa8)p1-nh2(oh)

34、(式ⅲ)

35、其中，d-tyr(x)表示修飾的d-tyr，所述修飾的d-tyr選自d-tyr(me)、d-tyr(et)、d-tyr(ch2cf3)或d-tyr(ipr)。

36、r1存在或不存在，當r1存在時，r1選自-pegk1ch2co-或-glyn2-；其中：

37、k1為1-5之間的整數，具體選自1、2、3、4、5；

38、n2為1-5之間的整數，具體選自1、2、3、4、5；

39、aa8為lys，或為d-lys，p1為0-6之間的整數，具體選自0、1、2、3、4、5、6；當p1為0時，表示aa8不存在。

40、在本發明的一個可選實施方案中，所述κ阿片受體激動劑具有式ⅳ所示的結構，及其立體異構體和藥學上可接受的鹽：

41、d-phe-d-tyr(x)-d-環丙基丙氨酸-d-lys-4-氨基哌啶-4-甲酰胺-r2-(aa8)p2-nh2(oh)

42、(式ⅳ)

43、其中，d-tyr(x)表示修飾的d-tyr，所述修飾的d-tyr選自d-tyr(me)、d-tyr(et)或d-tyr(ipr)。

44、r2存在或不存在，當r2存在時，r2為-pegk2ch2co-；其中：

45、k2為1-5之間的整數，具體選自1、2、3、4、5；

46、在本發明的最優選實施例中，所述k2為1、2、3；

47、aa8為lys，或為d-lys，p2為0-6之間的整數，具體選自0、1、2、3、4、5、6；當p2為0時，表示aa8不存在；

48、在本發明的最優選實施例中，所述p2為0，或為1。

49、在本發明的一個可選實施方案中，所述κ阿片受體激動劑具有式ⅴ所示的結構，及其立體異構體和藥學上可接受的鹽：

50、d-phe-d-phe(x)-d-leu-d-lys-4-氨基哌啶-4-甲酰胺-(aa8)p3-nh2(oh)

51、(式ⅴ)

52、其中，d-phe(x)表示修飾的d-phe，所述修飾的d-phe選自d-phe(2-f)、d-phe(4-f)、d-phe(2-cl)、d-phe(4-cl)、d-phe(2-br)、d-phe(4-br)、d-phe(2-i)、d-phe(4-i)、d-phe(4-me)、d-phe(4-et)、d-phe(4-ipr)、d-phe(4-nh2)。

53、aa8為lys，或為d-lys，p3為0-6之間的整數，具體選自0、1、2、3、4、5、6；當p3為0時，表示aa8不存在；

54、在本發明的最優選實施例中，所述p3為0，或為1。

55、進一步優選的，所述κ阿片受體激動劑的結構式選自1)-10)中的一種或多種：

56、1)d-phe-d-tyr(x)-d-leu-d-lys-4-氨基哌啶-4-甲酸-nh2(oh)

57、2)d-phe-d-tyr(x)-d-leu-d-lys-4-氨基哌啶-4-甲酰胺-nh2(oh)

58、3)d-phe-d-tyr(x)-d-leu-d-lys-4-氨基哌啶-4-甲酰胺-(aa8)q-nh2(oh)

59、4)d-phe-d-tyr(x)-d-leu-d-lys-4-氨基哌啶-4-甲酰胺-pegk1ch2co-aa8-nh2(oh)

60、5)d-phe-d-tyr(x)-d-leu-d-lys-4-氨基哌啶-4-甲酰胺-glyn2-aa8-nh2(oh)

61、6)d-phe-d-tyr(x)-d-環丙基丙氨酸-d-lys-4-氨基哌啶-4-甲酰胺-nh2(oh)

62、7)d-phe-d-tyr(x)-d-環丙基丙氨酸-d-lys-4-氨基哌啶-4-甲酰胺-aa8-nh2(oh)

63、8)d-phe-d-tyr(x)-d-環丙基丙氨酸-d-lys-4-氨基哌啶-4-甲酰胺-pegk2ch2co-aa8-nh2(oh)

64、9)d-phe-d-phe(x)-d-leu-d-lys-4-氨基哌啶-4-甲酰胺-nh2(oh)

65、10)d-phe-d-phe(x)-d-leu-d-lys-4-氨基哌啶-4-甲酰胺-aa8-nh2(oh)

66、在上述結構式中，aa8為lys，或為d-lys；其中，

67、在式1)中，d-tyr(x)為d-tyr(et)；

68、在式2)-3)中，d-tyr(x)為d-tyr(me)，或為d-tyr(et)，或為d-tyr(ch2cf3)，或為d-tyr(ipr)，q為1，或為2，或為3，或為4，或為5，或為6；

69、在式4)-8)中，d-tyr(x)為d-tyr(et)，

70、k1為1，或為2，或為3，或為4，或為5；

71、n2為1，或為2，或為3，或為4，或為5；

72、k2為1，或為2，或為3；

73、在式9)中，d-phe(x)為d-phe(4-f)，或為d-phe(4-cl)，或為d-phe(4-br)，或為d-phe(4-i)；

74、在式10)中，d-phe(x)為d-phe(4-f)，或為d-phe(4-cl)，或為d-phe(4-br)，或為d-phe(4-i)，或為d-phe(4-me)，或為d-phe(4-et)，或為d-phe(4-ipr)，或為d-phe(4-nh2)；

75、第二方面，本發明提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包括本發明提供的κ阿片受體激動劑，及其立體異構體和藥學上可接受的鹽。

76、進一步，所述藥物組合物中還包括藥學上可接受的載體。

77、第三方面，本發明提供一種所述κ阿片受體激動劑，及其立體異構體和藥學上可接受的鹽，和/或所述藥物組合物在制備用于預防和/或緩解瘙癢和/或鎮痛藥物中的應用。

78、本發明提供的κ阿片受體激動劑對κ阿片受體具有高度選擇性，其活性是目前已上市藥物difelikefalin的3-15倍，藥物活性高，可用于治療預防和/或緩解瘙癢和/或鎮痛。