本發明涉及一種制備3-三氟甲基喹啉類化合物的方法，屬于有機合成領域。

背景技術：

1、氟元素原子半徑小、軌道能量低、電負性強，故而將氟原子或含氟基團引入有機化合物中后，不會引起空間位阻的變化，但其誘導效應、偽擬效應、阻斷效應、親酯效應和氫鍵效應則會使得分子的理化性質和生物活性發生顯著變化。而三氟甲基作為一個重要的含氟基團，在生物醫藥、農用化學品以及材料科學等領域均得到廣泛應用，例如藥物塞來昔布(celecoxib)、依法韋侖(efavirenz)、依托芬那酯(etofenamate)，農藥啶氧菌酯(picoxystrobin)、氟啶胺(fluazinam)等。但含有三氟甲基的天然產物卻十分罕見，因此開發相應的合成方法向分子中引入三氟甲基從而提高化合物的生物活性是一項意義重大的工作。

2、此外，喹啉類化合物作為一類重要的骨架廣泛存在于藥物分子中，喹啉活性功能基是新藥研發的重要構建基序,是眾多創新藥物和天然產物的結構母核或藥效團,喹啉類衍生物具有多種顯著的生物活性。而目前報道的3-三氟甲基喹啉的合成方法主要包括三氟代甲烷亞磺酸鈉或(三氟甲基)三甲基硅烷與3-喹啉硼酸的偶聯反應，但其中大多數方法依賴于一些預官能化的底物，并且需要額外的化學氧化劑或高溫條件。目前通過簡單易得的原料實現含3-三氟甲基喹啉化合物的一鍋法合成仍舊較為困難，因此探索一種更為簡便的方法，基于簡單易得的商業化原料實現含3-三氟甲基喹啉類化合物的一步合成在有機化學以及藥物化學領域都具有十分重大的意義。

技術實現思路

1、本發明針對現有技術的不足，提供一種制備3-三氟甲基喹啉類化合物的方法，該制備方法是原料簡單易得，一步反應，成本低、產率高、工藝簡單、原子經濟性高。

2、本發明利用簡單易得的吲哚類化合物和α-三氟甲基重氮锍鹽為原料，在有機溶劑中，銠催化劑和堿的作用下制備3-三氟甲基喹啉類化合物，其特征在于：向有機溶劑中加入吲哚類化合物、α-三氟甲基重氮锍鹽、銠催化劑和堿在氬氣或氮氣氛圍下-50～80℃的反應溫度下攪拌2～48h，經柱層析分離純化得到3-三氟甲基喹啉類化合物。

3、所述吲哚類化合物具有式i所示的結構，所述α-三氟甲基重氮锍鹽化合物具有式ii所示的結構，

4、

5、其中，r1～r5選自h、甲基、乙基、甲氧基、乙酰氧基、氨基叔丁氧羰基、苯基、酯基、硝基、鹵素。

6、在本發明中，所述銠催化劑為雙[(α,α,α′,α′-四甲基-1,3-苯二丙酸)銠]、二聚醋酸銠、二聚三氟乙酸銠、四己內酰胺二銠、四(三苯基乙酸)二銠及二聚辛酸銠中的任意一種。

7、在本發明中，所述堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、氫氧化鈉，六氟磷酸鈉、六氟磷酸鉀、六氟磷酸鋰及乙酸鈉中的任意一種，在本發明中，所述堿類化合物主要用于中和反應過程中產生的三氟甲磺酸，以利于反應向正向進行。

8、本發明還提供了該技術在制備萘普生、布洛芬、伊索克酸、雌酚酮、吲哚美辛、維生素e、raputimonoindole和verticillatine?b藥物衍生物和阿達帕林藥物分子類似物中的應用。

技術特征：

1.一種制備3-三氟甲基喹啉類化合物的方法，其特征在于將有機溶劑、銠催化劑、吲哚類化合物式(i)、堿和α-三氟甲基重氮锍鹽化合物式(ii)混合，發生單碳原子插入擴環反應，得到式(iii)所示的3-三氟甲基喹啉化合物，

2.根據權利要求1所述的3-三氟甲基喹啉類化合物的制備方法，其特征在于：所述銠催化劑為雙[(α,α,α′,α′-四甲基-1,3-苯二丙酸)銠]、二聚醋酸銠、二聚三氟乙酸銠、四己內酰胺二銠、四(三苯基乙酸)二銠及二聚辛酸銠中的任意一種。

3.根據權利要求1所述的3-三氟甲基喹啉類化合物的制備方法，其特征在于：所述堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、氫氧化鈉，六氟磷酸鈉、六氟磷酸鉀、六氟磷酸鋰及乙酸鈉中的任意一種。

4.根據權利要求1所述的3-三氟甲基喹啉類化合物的制備方法，其特征在于：所述有機溶劑為1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯及甲苯中的任意一種。

5.根據權利要求1所述的3-三氟甲基喹啉類化合物的制備方法，其特征在于：所述吲哚類化合物、α-三氟甲基重氮锍鹽化合物、堿及銠催化劑的摩爾比為1∶(1～4)∶(1～4)∶(0.01～0.05)。

6.根據權利要求1-5所述的方法，其特征在于，所述方法是將吲哚、α-三氟甲基重氮锍鹽、銠催化劑、堿分散在有機溶劑中，并在氬氣或氮氣氛圍下-50~80℃進行反應。

7.根據權利要求6所述的方法，其特征在于，所述反應的時間為2～48h；反應結束后，經萃取、過濾、干燥和柱層析分離，得到目標產物。

8.權利要求1-7任一項所述的方法在醫藥合成領域中的應用。

技術總結
本發明公開了一種制備一種3?三氟甲基喹啉類化合物的方法，屬于有機合成領域。本發明方法將有機溶劑、銠催化劑、吲哚類化合物、堿和α?三氟甲基重氮锍鹽化合物混合，發生單碳原子插入擴環反應，得到3?三氟甲基喹啉化合物，本發明所使用的各反應原料、催化劑、堿和溶劑簡單易得，來源廣泛，操作方便，具有原子經濟性高、工藝簡單等優點，在藥物合成領域有重要的應用價值。

技術研發人員：韓文勇,劉璐潔,汪永麗,田夢楊,郎治宇,羅蕊,陸勇建
受保護的技術使用者：遵義醫科大學
技術研發日：
技術公布日：2025/4/28