本發明涉及有機合成，特別是涉及一種2-三氟甲基-3-氨基吲哚類化合物及其制備方法。

背景技術：

1、3-氨基吲哚類化合物是有機中間體和吲哚生物堿中常見的結構單元，其中一些已被成功應用于(-)-mersiclavine和8-desbromohinckdentinea這類復雜藥物分子的全合成中(j.am.chem.soc.2010,132,1236–1237；j.am.chem.soc.2003,125,4240–4252)。3-氨基吲哚類化合物具有廣泛的生物活性，在醫藥領域中，一些已知的3-氨基吲哚類化合物可作為特殊的激酶抑制劑，并且可用于治療過度活躍的增殖性疾病、與血管相關的感染、炎癥和神經變性、抑郁癥和焦慮癥等疾病(anti?cancer?agents?med.chem.2009,9,336–347；bioorg.med.chem.2011,19,2659–2665；curr.pharmaceut.des.2005,11,1679–1693；bioorg.med.chem.2006,14,153–163)。例如，具有下列a～e化學結構的化合物：

2、

3、研究表明，化合物a對人乳腺癌細胞系(t47d、bt549和mda-mb-231)顯示出良好的治療活性，可用于抗人乳腺細胞增殖(eur.j.med.chem.2019,166,281–290)；化合物b可以在體外分泌胰島素，對ⅱ型糖尿病的治療具有良好活性(bioorg.med.chem.2007,15,3248–3265)；化合物c是一種抗有絲分裂抑制劑，可以強烈抑制癌細胞生長和微管蛋白聚合，并導致有絲分裂停滯，可有效應用于腫瘤治療中(j.med.chem.2008,51,1464–1468)；化合物d是一種m-pges-1抑制劑，具有抗炎癥和抗腫瘤功能(green?chem.2021,23,9610–9616)；化合物e是一種群體感應抑制劑，對銅綠假單胞菌mh?602表現出顯著的qsi活性，而且該化合物在正常人胚胎腎細胞系(hek?293)中未被發現具有毒性(chemistryselect.；2018,3,9170–9180)。鑒于3-氨基吲哚類化合物的良好生物活性和廣泛的應用價值，探索這類化合物的合成方法是非常有必要的。

4、目前，合成3-氨基吲哚類化合物的方法有兩類：(1)直接向吲哚分子的c-3位引入氨基，獲得3-氨基吲哚類化合物；(2)以氨基芳烴衍生物作為底物，在構筑吡咯環的同時向吲哚的c-3位引入氨基，從而獲得3-氨基吲哚類化合物。

5、(1)直接向吲哚分子的c-3位引入氨基，獲得3-氨基吲哚類化合物

6、該方法主要是通過吲哚衍生物與苯胺或芐胺類化合物的反應生成3-氨基吲哚類化合物。目前，該方法僅僅被報道了兩篇文獻。例如：

7、2021年，莫冬亮等報道了一種金屬鐵鹽催化下，通過吲哚與芐胺的縮合偶聯反應，獲得3-氨基吲哚類化合物的方法(green?chem.2021,23,9610-9616)。該方法是以叔丁基亞硝酸酯(tbn)作為硝化試劑，鐵鹽做催化劑，乙腈做溶劑，在100℃下反應10～18h，以52％～99％的產率得到一系列3-氨基吲哚類化合物。該方法的優點是底物易得、官能團耐受性好、產率優良；缺點是反應溫度較高。

8、其反應式如下：

9、

10、2014年，王彥廣課題組報道了一種2-亞胺-3-重氮吲哚啉類化合物與苯胺衍生物在銠配合物的催化下獲得3-氨基吲哚類化合物的方法(org.lett.2014,16,5096-5099)。該方法最大的優點是具有優異的區域選擇性，而且反應時間短，底物適用性范圍廣，產率高；缺點是該方法的反應條件苛刻，如反應需要在氮氣氛圍中進行，反應溫度需要110℃。其反應式如下：

11、

12、(2)以氨基芳烴衍生物作為底物，在構筑吡咯環的同時向吲哚的c-3位引入氨基，從而獲得3-氨基吲哚類化合物

13、這種方法是近年來3-氨基吲哚類化合物的主要合成方法。例如：

14、2021年，劉元紅等人報道了一種在金屬鎳與路易斯酸的催化下，n-炔基苯腈與苯胺衍生物通過β-區域選擇性胺化/環化反應，合成3-氨基吲哚類化合物的方法(org.lett.2021,23,1296-1301)。該方法首次提出以n-炔基苯腈和苯胺衍生物作為底物，在金屬鎳與路易斯酸的催化下，1,4-二氧六環做溶劑，80℃條件下即可得到目標產物。該方法的優點是具有高區域選擇性；缺點是該方法反應條件較為苛刻。其反應式如下：

15、

16、2022年，李政課題組以炔化鈣作為固體炔源，n-(2-甲酰基芳基)磺酰胺和仲胺作為起始原料，一鍋法合成了2-亞甲基-3-氨基吲哚和2-甲基-3-氨基吲哚類化合物(org.lett.2022,24,8067-8071)。該方法使用廉價、豐富和易于處理的炔化鈣代替易燃易爆的氣態乙炔作為原始炔源，提高了反應的安全性。該方法具有底物范圍廣、產率高、后處理簡單等優點。其反應式如下：

17、

18、2022年，徐顯秀研究小組報道了一種無催化劑條件下，芳基異腈衍生物通過化學選擇性三聚反應合成3-氨基吲哚類化合物的新方法(org.lett.2022,24,105-109)。該方法是2-異氰基苯乙烯類化合物與一分子芳基異腈衍生物在150℃的1,2-二氯乙烷溶劑中，以“頭碰頭”的方式發生雜二聚反應，然后該二聚體與另一分子芳基異腈衍生物再次發生聚合反應，最終以60％～96％的產率得到一系列3-氨基吲哚類化合物。該方法的優點是具有高度的化學選擇性、無需加入催化劑，而且原料廉價易得、操作簡單、反應時間短；該反應的缺點是反應溫度較高。其反應式如下：

19、

20、2016年，studer研究小組以三氟高碘試劑、五氟高碘試劑和七氟高碘試劑作為氟源，在碘化鋰的作用下，這些多氟高碘試劑產生氟烷基自由基，然后與芳基異腈發生自由基串聯環化反應，得到吲哚的c-2位被三氟甲基、五氟乙基、七氟異丙基取代的3-氨基吲哚類化合物(chem.commun.2016,52,5997-6000)。其中，以14％～60％的產率合成了11個2-三氟甲基-3-氨基吲哚類化合物；以53％的產率得到了一個2-五氟乙基-3-氨基吲哚類化合物；以58％的產率得到一個2-七氟異丙基-3-氨基吲哚類化合物。從氟化學的角度來說，該方法的最大問題是所用的多氟高碘試劑價格昂貴、需要提前制備且制備步驟繁瑣以及原子利用率低等缺點。其反應式如下：

21、

22、綜上，雖然現有技術中對3-氨基吲哚類化合物的合成方法的研究取得了一些成果，但是每種方法都有各自的缺點和局限性，仍需進一步改進。為了進一步探索3-氨基吲哚類化合物的合成新方法，改善和提高3-氨基吲哚類化合物的生物活性，因此，探索一種新型、高效和簡便的合成方法來制備含有三氟甲基的3-氨基吲哚類化合物是非常必要的。

技術實現思路

1、本發明的目的在于，提供一種2-三氟甲基-3-氨基吲哚類化合物及其制備方法，以解決背景技術中的上述問題。

2、為實現上述目的，本發明提供了如下技術方案：

3、本發明技術方案之一：提供一種2-三氟甲基-3-氨基吲哚類化合物，其結構式為或為如下的結構通式：

4、

5、結構通式中，r為et、oet、ococh3或cl。

6、本發明技術方案之二：提供一種上述的2-三氟甲基-3-氨基吲哚類化合物的制備方法，包括以下步驟：

7、在可見光誘導及叔胺類有機堿的存在下，將cf3br和芳基異腈衍生物在有機溶劑中進行自由基串聯環化反應，得到所述2-三氟甲基-3-氨基吲哚類化合物；

8、所述芳基異腈衍生物的結構式為或為如下的結構通式：

9、

10、結構通式中，r為et、oet、ococh3或cl。

11、進一步地，所述叔胺類有機堿為n,n,n',n'-四甲基乙二胺(tmdeta)。

12、進一步地，所述芳基異腈衍生物與叔胺類有機堿的摩爾比為1.0:(1.0～3.0)。

13、進一步地，所述cf3br以cf3br氣體的形式加入，所述cf3br氣體的壓力為1.0atm，加入量為過量。

14、進一步地，所述可見光為波長410～420nm、功率20w的藍光。

15、進一步地，所述有機溶劑為乙腈(ch3cn)。

16、進一步地，所述自由基串聯環化反應的時間為24～72h。

17、進一步地，所述自由基串聯環化反應的溫度為室溫。

18、更進一步地，所述自由基串聯環化反應結束后，還包括純化步驟；所述純化的方式為柱層析；所述柱層析以硅膠為固定相，以石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑；所述石油醚和乙酸乙酯的體積比為(3～30):1。

19、本發明技術方案之三：提供一種上述2-三氟甲基-3-氨基吲哚類化合物在制備具有治療糖尿病作用的藥物中的應用。

20、本發明的技術原理如下：

21、

22、

23、首先，三氟溴甲烷與n,n,n',n'-四甲基乙二胺生成電子給體-受體絡合物(edacomplex)；在可見光的照射下，電子給體-受體絡合物發生單電子轉移(set)產生三氟甲基自由基，同時生成溴負離子和n,n,n',n'-四甲基乙二胺自由基陽離子；接著，三氟甲基自由基與芳基異腈1分子中的異氰基即碳氮叁鍵進行自由基加成反應，生成亞胺自由基中間體a；自由基中間體a再與另一分子芳基異腈1分子中的異氰基發生自由基加成反應，生成另一種亞胺自由基中間體b；亞胺自由基中間體b進一步發生分子內自由基加成環化反應，生成環狀的碳自由基中間體c；然后，環狀的碳自由基中間體c再從n,n,n',n'-四甲基乙二胺自由基陽離子中的亞甲基中攫取一個氫自由基，即碳自由基中間體c經過氫原子轉移(hat)生成化合物d，同時，n,n,n',n'-四甲基乙二胺自由基陽離子轉化成n,n,n',n'-四甲基乙二胺形成的亞胺正離子；最后，化合物d作為一種非芳香化合物，分子內能較高，表現出不穩定性，因此易于發生氫遷移而生成分子內能更低、穩定性更高的目標產物2-三氟甲基-3-氨基吲哚類化合物3。

24、本發明的有益技術效果如下：

25、(1)本發明首次公開了在可見光誘導及叔胺類有機堿的作用下，通過cf3br與芳基異腈衍生物的自由基串聯環化反應，一步制備2-三氟甲基-3-氨基吲哚類化合物的方法。

26、(2)本發明首次將cf3br用于構建三氟甲基取代的3-氨基吲哚類化合物。cf3br是一種無毒無味的工業原料，具有化學性質穩定、價廉易得、經濟實惠、原子利用率高等優點，為工業規模化合成提供了較大的可能性。

27、(3)本發明首次實現了可見光誘導下，通過cf3br與叔胺類有機堿形成的電子給體-受體(eda)絡合物產生三氟甲基自由基。對于可見光誘導下cf3br參與的自由基串聯環化反應來說，三氟甲基自由基往往需要在貴金屬或有機染料等光催化劑的存在下才能產生，本發明提供的技術方案有效避免了貴金屬或有機染料等光催化劑的使用，大大降低了反應成本。

28、(4)本發明提供的合成方法具有反應步驟短、原子利用率高、操作簡單、反應條件溫和、綠色安全以及產率良好等特點。

29、(5)本發明合成的2-三氟甲基-3-氨基吲哚類化合物，經1h?nmr、13c?nmr、19f?nmr和高分辨質譜檢測，所得產品為純的目標化合物，且產品純度高。