專利名稱：吡咯并[2,3-d]嘧啶脲化合物的制作方法
技術領域：
本文描述了 7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-N-哌啶_1_甲酰胺衍生物、其類似物、其作為詹納斯激酶(Janus Kinase, JAK)抑制劑的用途、含這些化合物的藥物組合物以及制備這些化合物的方法。
背景技術：
蛋白激酶是催化蛋白質中特定殘基磷酸化的酶家族，廣泛劃分為酪氨酸和絲氨酸/蘇氨酸激酶。由突變、過量表達或不當調節、調節異常或失調以及生長因子或細胞因子超量生產或生產不足引起的不當激酶活性牽涉很多疾病，包括但不限于癌癥、心血管疾病、變 應性反應、哮喘和其他呼吸系統疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、骨病、代謝性疾病和神經及神經變性疾病諸如阿爾茨海默病。不當的激酶活性引發多種與參與上述和相關疾病的細胞生長、細胞分化、存活、編程性細胞死亡、有絲分裂發生、細胞周期控制和細胞運動性有關的生物細胞反應。 因此，作為一類重要的酶，蛋白激酶已經顯示可作為用于治療性干預的靶標。具體而言，細胞蛋白酪氨酸激酶的JAK家族(JAK-1、JAK-2、JAK-3和Tyk-2)在細胞因子信號傳導中起主要作用(Kisseleva等,Gene, 2002, 285, I ；Yamaoka等,GenomeBiology, 2004, 5，253)。細胞因子在與其受體結合后，能激活JAK，JAK然后磷酸化細胞因子受體，從而為信號分子，特別是最終導致基因表達的信號轉導及轉錄激活蛋白(STAT)的家族成員建立停靠位點。已知很多細胞因子可激活JAK家族。因此，對有效抑制包括在JAK-1、JAK-2、JAK-3和/或Tyk_2內的JAK酶的可選化合物仍存在需求。

發明內容
本發明提供式I的化合物
權利要求
1.式I的化合物
2.如權利要求I所述的化合物，其中R1是甲基。
3.如權利要求I所述的化合物，其中R2是1，3，4-噻二唑-2-基。
4.如權利要求I所述的化合物，其中R2是3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基。
5.如權利要求I所述的化合物，其為(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-N- (1，3，4-噻二唑-2-基)哌啶-I-甲酰胺。
6.如權利要求I所述的化合物，其為(3R，4R)-N-(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)-4-甲基-3-[甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-I-甲酰胺。
7.—種藥物組合物，其包含如權利要求I所述的化合物或其可藥用鹽和可藥用載體。
8.一種在哺乳動物中治療變應性反應、變應性皮炎、特應性皮炎、濕疹或瘙癢癥的方法，包括向需要的哺乳動物施用治療有效量的權利要求I所述的化合物。
9.如權利要求8所述的方法,其中所述治療有效量是O.01mg/kg體重/天至100mg/kg體重/天。
10.如權利要求8所述的方法,其中所述治療有效量是O.lmg/kg體重/天至10mg/kg體重/天。
11.如權利要求8所述的方法,其中所述治療有效量是O.2mg/kg體重/天至I. 5mg/kg體重/天。
12.如權利要求8所述的方法，其中所述哺乳動物包括伴侶動物。
13.如權利要求12所述的方法，其中所述伴侶動物是狗。
14.如權利要求8所述的方法，其中所述哺乳動物包括家畜。
15.如權利要求8所述的方法，其中所述式I化合物經口、腸胃外或局部施用。
16.一種在哺乳動物中治療神經變性疾病、角膜結膜炎、慢性呼吸系統疾病、自身免疫性疾病、炎性腸病、瘤形成和關節炎病癥，包括向需要的哺乳動物施用治療有效量的權利要求I所述的化合物。
全文摘要
本發明提供吡咯并{2,3-d}嘧啶化合物、其作為詹納斯激酶(JAK)抑制劑的用途、含該化合物的藥物組合物以及制備這些化合物的方法。
文檔編號A61P27/02GK102822177SQ201180017106
公開日2012年12月12日 申請日期2011年1月24日 優先權日2010年2月5日
發明者T.A.約翰遜, A.芬維克, G.M.凱恩 申請人:美國輝瑞有限公司