專利名稱：基于二聯(lián)雜環(huán)并吡咯基團(tuán)的近紅外氟硼二吡咯化合物及其制法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一系列基于二聯(lián)雜環(huán)并吡咯基團(tuán)的近紅外BODIPY及其制法和在制備光動(dòng)力治療中的光敏劑中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
近年來(lái)，光動(dòng)力治療(TOT)作為一種治療各種癌癥的微創(chuàng)手段和方法越來(lái)越的得到人們的關(guān)注。這是一種有氧分子參與的伴隨生物效應(yīng)的光敏化反應(yīng)。其過(guò)程是，特定波長(zhǎng)的激光照射使組織吸收的光敏劑受到激發(fā)，而激發(fā)態(tài)的光敏劑通過(guò)系間竄越過(guò)程(ISC)由單重態(tài)躍遷到三重態(tài)，而后再把能量傳遞給周圍的氧氣分子，生成活性很強(qiáng)的單線態(tài)氧，單線態(tài)氧和相鄰的生物大分子發(fā)生氧化反應(yīng)，產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞受損乃至死亡。[參見(jiàn):(a) Dolmans, D.E.J.G.J.; Fukumura, D.R.; Jain, K.Nat.Rev.Cancer2003, 3, 380.(b)Bonnett, R.Chem.Soc.Rev.1995, 24, 19.(c) Sharman, ff.M.; Allen, C.M.; van Lier, J.E.Drug Discovery Today 1999, 4, 507.(d)MacDonald, 1.J.;Dougherty, T.J.J.PorphyrinsPhthalocyanines.2001, 5, 105.(e) Brown, S.B.; Brown, E.A.; Walker, 1.LancetOncol.2004, 5, 497.(f) Cel I i, J.P.; Spring, B.Q.; Rizvi, 1.; Evans, C.L.; Samkoe, K.S.; Verma, S.;Pogue, B.ff.;Hasan, T.Chem.Rev.2010,110，2795.]第一代光敏劑有血卟啉衍生物(HpD)、Porfimer Sodium, 二血卩卜啉酯(DHE)等。但是這類光敏劑存在著很多的不足:(I)結(jié)構(gòu)復(fù)雜不易合成分離；(2)在生物組織的透明窗口范圍(650-900nm)吸收強(qiáng)度很低；(3)從體內(nèi)排除較慢，而且對(duì)皮膚有持久的光敏反應(yīng)傷害。[參見(jiàn):(a)MacDonald，1.J.; Dougherty, T.J.J.Porphyrins Phthalocyanines.2001, 5, 105.(b) Ochsner, M.DrugRes.1997, 47, 1185.(c) Dou gherty, T.J.; Gomer, C.J, ; Henderson, B.ff.; Jori, G.; Kessel, D ; Korbelik, M.;Moan, J.; Peng, Q.J.Natl.Cancer Inst.1998; 90, 889.]目前，已有一組第二代光敏劑問(wèn)世，包括5-氨基酮戊酸(5-ALA)、mTHPC、初卟啉錫(SnEtz)、亞甲基蘭和亞甲苯蘭、苯P卜啉衍生物，以及l(fā)utelium texaphyrins (Lu-Tex)。第二代光敏劑部分地克服了第一代光敏劑的缺點(diǎn)，表現(xiàn)為光敏期短，作用的光波波長(zhǎng)較長(zhǎng)，因而增加作用的深度，產(chǎn)生的單態(tài)氧也較多，對(duì)腫瘤更有選擇性。但是這類化合物還存在以下不足:(I)單線態(tài)氧產(chǎn)生效率不是很高；(2)化合物光穩(wěn)定性極差；(3)暗毒性較大。所以，尋求一種更好的光敏劑仍是人類研究一個(gè)的熱點(diǎn)和任務(wù)。好的光敏劑要滿足一下幾個(gè)要求:(I)光敏劑的最大吸收峰要處在生物的光學(xué)窗口(650-900nm)，這個(gè)區(qū)域的光對(duì)生物組織有更好的穿透性；(2)較聞的二重態(tài)效率，進(jìn)而提聞單線態(tài)氧效率；(3)沒(méi)有暗毒性，只有較聞的光毒性。因此，作為卟啉類家族的近親氟硼二吡咯類化合物(BODIPY或者BDP )，得到了人們的廣泛關(guān)注。氟硼二吡咯亞甲基類化合物是由兩個(gè)吡咯環(huán)通過(guò)硼橋鍵和亞甲基橋鍵連接起來(lái)，這種連接方式把該類染料的母體部分固定在同一平面上，使分子具有高度的剛性。BODIPY的分子母核結(jié)構(gòu)如下:
權(quán)利要求
1.一類基于二聯(lián)雜環(huán)并吡咯基團(tuán)的近紅外氟硼二吡咯化合物，其特征是:它有如下結(jié)構(gòu):
2.一種制備權(quán)利要求1所述的氟硼二吡咯化合物(BODIPY)的方法，其特征是它包括下列步驟: 在反應(yīng)容器中加入2-(2-噻吩基)_噻吩并[3，2-b]吡咯，芳香醛R-CHO和無(wú)水二氯甲烷，2-(2-噻吩基)-噻吩并[3，2-b]吡咯與芳香醛摩爾比為2:1，在無(wú)水無(wú)氧避光條件下放入磁子室溫?cái)嚢瑁缓笥梦⒘孔⑸淦髦鸬渭尤氪呋康娜宜?TFA)，室溫下反應(yīng)12小時(shí)后，將與芳香醛R-CHO同摩爾數(shù)的2，3- 二氯-5，6- 二氰基-1，4-苯醌(DDQ)加入到反應(yīng)溶液中，反應(yīng)I小時(shí)，之后加入過(guò)量的三乙胺(TEA)和BF3*Et20，再反應(yīng)一個(gè)小時(shí)，然后用水淬滅反應(yīng),用NaHCO3、水和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，減壓蒸去溶劑得黑色粉未，用100-140目硅膠裝柱、乙酸乙酯-石油醚作為洗脫劑進(jìn)行層析分離，蒸干溶劑后得到目標(biāo)化合物:
3.一種制備權(quán)利要求1所述的多溴取代的基于二聯(lián)噻吩并吡咯基團(tuán)的近紅外氟硼二吡咯化合物的方法，其特征是它包括如下步驟: 在反應(yīng)容器中加入權(quán)利要求2所述制得的二聯(lián)噻吩并吡咯BODIPY和N-溴代琥珀酰亞胺或者Br2和四氫呋喃，室溫下攪拌,反應(yīng)完后用硫代硫酸鈉溶液淬滅,之后水,飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，減壓蒸去溶劑得金色粉未，用300-400目硅膠裝柱、乙酸乙酯-石油醚作為洗脫劑進(jìn)行層析分離，蒸干溶劑后得到各個(gè)多溴取代的二聯(lián)噻吩并吡咯B0DIPY，經(jīng)氯仿和正己烷重結(jié)晶后得到各個(gè)多溴取代的二聯(lián)噻吩并吡咯BODIPY晶體。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征是:N-溴代琥珀酰亞胺或者Br2與BODIPY的用量比例和反應(yīng)時(shí)間不同，得到不同的溴取代的二聯(lián)噻吩并吡咯B0DIPY。
5.權(quán)利要求1所述的基于二聯(lián)雜環(huán)并吡咯基團(tuán)的近紅外氟硼二吡咯化合物在制備生物成像和光動(dòng)力治療藥物中 的應(yīng)用。
全文摘要
一類基于二聯(lián)噻吩并吡咯基團(tuán)的近紅外氟硼二吡咯化合物(BODIPY)，它有如下結(jié)構(gòu)其中取代基M、N、P、E、F、M’、N’、P’、E’或F’=H或Br。本發(fā)明首次合成了二聯(lián)噻吩并吡咯為母體的大共軛的BODIPY光敏劑，兩個(gè)噻吩基團(tuán)的引入使得這類光敏劑的吸收光譜紅移到了680-720nm，發(fā)射峰716n-750nm，處于生物窗口的范圍內(nèi)(650-900nm)，同時(shí)該染料的熒光量子效率較高。另外該光敏劑在溶液中的摩爾吸光系數(shù)高達(dá)200000M-1cm-1。而且，兩個(gè)噻吩基團(tuán)中的S是重原子，這就使得該光敏劑的三重態(tài)效率增大了，進(jìn)而提高了其產(chǎn)生單線態(tài)氧的效率，因此，它在生物成像和光動(dòng)力治療方面有著誘人的應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)C09B57/00GK103183697SQ20131005947
公開(kāi)日2013年7月3日 申請(qǐng)日期2013年2月26日 優(yōu)先權(quán)日2013年2月26日
發(fā)明者沈珍, 楊永超 申請(qǐng)人:南京大學(xué)