本申請(qǐng)要求2014年6月11日向德國(guó)專利商標(biāo)局提交的專利申請(qǐng)DE 10 2014 108 210.9的法律權(quán)益和優(yōu)先權(quán)。專利申請(qǐng)DE 10 2014 108 210.9的內(nèi)容，包括式和權(quán)利要求，以及本文未包括的和根據(jù)PCT細(xì)則20.5(a)第4.18條進(jìn)行參考的說(shuō)明書、附圖或權(quán)利要求的任何要素或部分，為了所有目的通過(guò)引用整體并入本文。
技術(shù)領(lǐng)域
本公開內(nèi)容涉及滅鼠劑。所述滅鼠劑可以是凝血酶抑制劑、凝血酶受體拮抗劑、Xa因子抑制劑、纖溶酶原激活物抑制劑的抑制劑、ADP受體P2Y12的拮抗劑或GPIIb/IIIa受體的拮抗劑。
背景
提供對(duì)本公開內(nèi)容的背景的以下討論僅僅是為了幫助讀者理解，并非旨在描述或示例本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。
野生嚙齒動(dòng)物一直是人類健康、財(cái)產(chǎn)和食物供應(yīng)的嚴(yán)重問(wèn)題。甚至在使用法老貓(pharaohs cats)針對(duì)嚙齒動(dòng)物的時(shí)期。僅關(guān)于大鼠就有近70種疾病是已知的，其中許多可以傳染人，所述疾病如腺鼠疫、斑疹傷寒或Weil氏綜合征。在農(nóng)業(yè)中，野生嚙齒動(dòng)物是經(jīng)濟(jì)威脅。不僅消耗飼料或食物，而且首先通過(guò)糞便顆粒和尿的污染造成經(jīng)濟(jì)損失。據(jù)估計(jì)，僅由于大鼠就消耗了全世界食物供應(yīng)的約10％，或者全世界食物供應(yīng)的約10％由于大鼠遭受了損失。農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物的疾病(例如口蹄疫或豬瘟疫)也通過(guò)野生嚙齒動(dòng)物來(lái)傳播。此外，還引起建筑和設(shè)備的損壞，因?yàn)橐吧鷩X動(dòng)物也能夠損壞例如水管和污水管或電纜。
到目前為止，應(yīng)對(duì)野生嚙齒動(dòng)物的最常見(jiàn)方法是使用食物誘餌-在個(gè)別情況下，甚至用煙熏蒸庫(kù)房和/或地下嚙齒動(dòng)物洞穴。對(duì)食物誘餌的適當(dāng)活性劑存在特定要求。群居大鼠表現(xiàn)出明顯的社會(huì)行為和良好的記憶。年幼的雄性將它們自身作為食物品嘗者，而剩余的大鼠則再等待數(shù)小時(shí)。如果食物品嘗者因?yàn)槠涫秤糜卸镜恼T餌在兩天內(nèi)死亡，則其同種個(gè)體將不再觸碰該誘餌。因此適合作為滅鼠劑的活性劑需要表現(xiàn)出相應(yīng)的作用的延遲發(fā)作，以便使食物品嘗者的同種個(gè)體不會(huì)被阻止消耗相應(yīng)的誘餌。當(dāng)今用于食物誘餌的滅鼠劑通常是抗凝血?jiǎng)驗(yàn)橄惹巴ǔＳ糜谟卸镜男←湹牧谆\、砷化合物、碳酸鋇、馬錢子堿和白磷不再允許作為滅鼠劑已有一段時(shí)間。
同時(shí)，然而，除了持久性和/或生物累積性以外，抗凝血?jiǎng)┑闹匾獑?wèn)題是野生嚙齒動(dòng)物的普遍抗性。在50年代就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了對(duì)抗凝血?jiǎng)┑目剐浴Ｔ谧畛鮾H有第一代抗凝血?jiǎng)?例如華法林和殺鼠醚)受影響后，隨后，也觀察到了對(duì)更有效的第二代抗凝血?jiǎng)?例如鼠得克或溴敵隆)的抗性。同時(shí)，所有大鼠品系中40％以上對(duì)抗凝血?jiǎng)┯锌剐浴?/p>
使用其它活性劑作為替代物的嘗試到目前為止尚未成功。因此，由于形成高鐵血紅蛋白，可以考慮苯唑卡因(4-氨基苯甲酸乙酯)的衍生物(局部麻醉劑)用于應(yīng)對(duì)野生嚙齒動(dòng)物。高鐵血紅蛋白無(wú)法結(jié)合氧并且在其環(huán)境中改變血紅蛋白，其中血紅蛋白僅能夠吸收氧但不再可以釋放氧。然而，在大鼠的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中并未表現(xiàn)出預(yù)期的成功(Conole,D.等人，Bioorg.Med.Chem.(2014)22:2220-2235)。
自從2013年1月1日以來(lái)，由于環(huán)境中過(guò)量的常規(guī)滅鼠劑濃度預(yù)計(jì)對(duì)生物體無(wú)害，所以基本上不再允許在歐盟分銷常規(guī)滅鼠劑。然而，由于缺少替代物，連續(xù)臨時(shí)許可有資格的人員使用。
因此，需要應(yīng)對(duì)野生嚙齒動(dòng)物的有效方法。
概述
通常，本公開內(nèi)容可以理解為用于應(yīng)對(duì)野生嚙齒動(dòng)物。為此，基于本文所公開的活性劑的用途，提供了應(yīng)用、方法和誘餌。在這種情況下，選擇所使用的活性劑，以使其與誘餌的用途相容，其中將活性劑作用的發(fā)作進(jìn)行調(diào)整以適應(yīng)野生嚙齒動(dòng)物的行為。此外，通常選擇所使用的活性劑，以使其避免存在抗性和發(fā)展新的抗性。
根據(jù)第一方面，提供凝血酶抑制劑、凝血酶受體的拮抗劑、Xa因子抑制劑、PAI(纖溶酶原激活物抑制劑)抑制劑或凝血細(xì)胞聚集抑制劑用作滅鼠劑。
在一些實(shí)施方案中，凝血酶抑制劑為所選嚙齒動(dòng)物(例如大鼠)可耐受的下式的化合物或其鹽、水合物或者前藥：
在該式中，R1為氫、C1至C4烷基、C1至C4烷基苯基、A1C(O)N(R4)R5或A1C(O)OR4。A1為C1至C5亞烷基。R4和R5各自獨(dú)立地為H、C1至C6烷基、苯基、2-萘基，或者在R1為A1C(O)N(R4)R5的情況下，與它們連接的氮原子一起為吡咯烷基或哌啶基。R2為OH、OC(O)R6、C(O)OR7或C(O)OCH(R8)OC(O)R9。R6為可以全部被C1至C6烷基或鹵素任選取代的C1至C17烷基、苯基或2-萘基。R7為可以全部被C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基或鹵素任選取代的C1至C3-烷基-苯基、苯基或2-萘基，或者為可以被C1-6烷氧基、C1至C6酰氧基或鹵素任選取代的C1至C12烷基。R3為H或C1至C4烷基。
在一些實(shí)施方案中，凝血酶抑制劑為所選嚙齒動(dòng)物(例如大鼠)可耐受的下式的化合物或其鹽、水合物或者前藥：
在該式中，R24為C1至C6烷基或C3至C7環(huán)烷基。Ar3為被氟、氯或溴原子、三氟甲基、C1至C3烷基或C1至C3烷氧基任選取代的亞苯基或亞萘基，或者被C1至C3烷基在碳架任選取代的亞噻吩基、亞噻唑基、亞吡啶基、亞嘧啶基、亞吡嗪基或亞噠嗪基。Ar4為被氟原子任選取代的苯基或2-吡啶基。R25為(a)C1至C3烷基，其可以被羧基、C1至C6烷氧基羰基、芐氧基羰基、甲基磺酰基氨基羰基或1H-四唑-5-基取代，或者(b)C2-3烷基，其被羥基、芐氧基、羧基-C1-3-烷基氨基、C1至C3-烷氧基羰基-C1-3-烷基氨基、N-(C1-3-烷基)-羧基-C1-3-烷基氨基或N-(C1-3-烷基)-C1-3-烷氧基羰基-C1-3-烷基氨基取代，其中在上述基團(tuán)中，位于鄰近氮原子的α碳原子可以不被取代。E為氰基或R26NH-C(＝NH)基團(tuán)，其中R26為氫原子、羥基、C1至C3烷基或體內(nèi)可裂解的殘基(參見(jiàn)WO 1998/37075)。
在一些實(shí)施方案中，凝血酶抑制劑為所選嚙齒動(dòng)物(例如大鼠)可耐受的下式的化合物或其鹽、水合物或者前藥：
在該式中，Ar可以為，尤其是苯基、喹啉基、四氫喹啉基、萘基、萘醌或茚滿。R8可以為下式的殘基(參見(jiàn)US 4,101,653)：
在該式中，R9為，尤其是H、C1至C10烷基、C6至C10芳基、C7至C12芳烷基或5-茚滿基。R10為C1至C5烷基或烷氧基。
在一些實(shí)施方案中，凝血酶抑制劑為所選嚙齒動(dòng)物(例如大鼠)可耐受的下式的化合物或其鹽、水合物或者前藥：
在該式中，R41可以為氫，或者可以與R42一起形成C3至C8碳環(huán)。R42可以為鹵素、CF3、C1至C6烷基，或者可以與R43一起形成C3至C8碳環(huán)或與R41一起形成C3至C8碳環(huán)。R43可以為氫、鹵素、OH、C1至C6烷基，或者可以與R42一起形成C3至C8碳環(huán)。R44為雜環(huán)、-(CR45R46)NH2或-(CR45R46)2NH，其中R45和R46各自獨(dú)立地為H、C1至C6烷基、-CH2F、-CHF2、CF3或-CH2OH。Q為C(碳)或Si(硅)。
在一些實(shí)施方案中，凝血酶抑制劑為所選嚙齒動(dòng)物(例如大鼠)可耐受的下式的化合物或其鹽、水合物或者前藥：
該式中的R43、R44、R47、R48和m如國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2014/028318所公開并且如下文所定義。
凝血酶受體拮抗劑的拮抗劑通常為凝血酶受體PAR-1的拮抗劑。在一些實(shí)施方案中，凝血酶受體拮抗劑為所選嚙齒動(dòng)物(例如大鼠)可耐受的下式的化合物或其鹽、水合物或者前藥：
在該式中，Ar2為苯基或嗎琳基，其中苯基可以被嗎琳基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基取代。在此，通常本文中所包括的Ar2和/或苯基可以如EP 1813282所述進(jìn)行取代。上式中的X1可以為H或鹵素。R11和R12可以各自獨(dú)立地為H、甲氧基或乙氧基。
在一些實(shí)施方案中，凝血酶受體拮抗劑為所選嚙齒動(dòng)物(例如大鼠)可耐受的下式的化合物或其鹽、水合物或者前藥：
在該式中，Het1為5至10個(gè)原子的單環(huán)或雙環(huán)雜芳香族基團(tuán)，所述雜芳香族基團(tuán)包括1至9個(gè)碳原子和1至4個(gè)雜原子N、O或S。B1為(CH2)n1、順式或反式-(CH2)n2CR14＝CR15(CH2)n3或(CH2)n2C≡C(CH2)n3，其中n1為0至5并且n2和n3各自獨(dú)立地為0至2。R14和R15各自獨(dú)立地為H、C1至C6烷基或鹵素。R20為H、C1至C6烷基、C3-8環(huán)烷基、-NHC(O)OR21、-NHC(O)R21或US 2003/216437指定的另一基團(tuán)。在此，R21為諸如H、C1至C6烷基、C1至C6-烷基-OH、C1至C6烷基、烷氧基的基團(tuán)或US 2003/216437指定的其它基團(tuán)。
在一些實(shí)施方案中，凝血酶受體拮抗劑為所選嚙齒動(dòng)物(例如大鼠)可耐受的下式的化合物或其鹽、水合物或者前藥：
在該式中，Het2為5至14個(gè)原子的單環(huán)或雙環(huán)雜芳香族基團(tuán)，所述雜芳香族基團(tuán)包括1至13個(gè)碳原子和1至4個(gè)雜原子。B2為(CH2)n1、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2NR13-、-C(O)NR13-、-NR13C(O)-、順式或反式-(CH2)n2CR14＝CR15(CH2)n2或(CH2)n2C≡C(CH2)n3，其中n1至n3如以上所定義。R13為H、C1至C6烷基、苯基、C3至C7環(huán)烷基、(C3至C7環(huán)烷基)-(C1至C6烷基)、(C1至C6烷氧基)-(C1至C6烷基)、羥基-(C1至C6烷基)和氨基-(C1至C6烷基)。R14和R15各自獨(dú)立地為H、C1至C6烷基或鹵素。該式中的R22和R23各自獨(dú)立地為，尤其是H、R16(C1至C10烷基)、R16(C2至C10烯基)、R16(C2至C10炔基)、R16(C1至C10烷基)、雜環(huán)烷基、R17芳基、(R17芳基)-(C1至C8烷基)、-OH、-OC(O)-R18、CO(O)R19、-C(O)-R18、-C(O)N-R18R19、-N-R18R19或WO 01/96330指定的其它基團(tuán)。在此，R16和R17各自獨(dú)立地為H、鹵素、-OH或WO 01/96330指定的另一基團(tuán)，并且R18和R19各自獨(dú)立地為H、C1至C10烷基或WO 01/96330指定另一基團(tuán)。
在一些實(shí)施方案中，凝血酶受體拮抗劑為所選嚙齒動(dòng)物(例如大鼠)可耐受的下式的化合物或其鹽、水合物或者前藥：
在該式中，B、R49、R50、R51和R52如歐洲專利申請(qǐng)EP 1867331所指定并且如下文所定義。
在一些實(shí)施方案中，Xa因子的抑制劑為所選嚙齒動(dòng)物(例如大鼠)可耐受的下式的化合物或其鹽、水合物或者前藥：
該式中的R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33和R34如國(guó)際專利申請(qǐng)WO 01/47919所指定并且如下文所定義。
在一些實(shí)施方案中，Xa因子的抑制劑為所選嚙齒動(dòng)物(例如大鼠)可耐受的下式的噁唑烷酮化合物或其鹽、水合物或者前藥：
該式中的環(huán)A為被0至2個(gè)基團(tuán)R33a取代的C3至C10碳環(huán)或由碳原子和1至4個(gè)雜原子組成并且被0至2個(gè)基團(tuán)R33a取代的5元至12元雜環(huán)。5元至12元雜環(huán)中各個(gè)雜原子為N、O或S。在稠合環(huán)P和M的情況中，P為5元、6元或7元碳環(huán)，或者為由碳原子和1至3個(gè)雜原子組成的5元、6元或7元雜環(huán)。5元、6元、7元雜環(huán)中的雜原子為N、O或S。環(huán)P被0至3個(gè)基團(tuán)R34a和0至2個(gè)羰基取代并且在環(huán)中包括0至3個(gè)雙鍵。在一些實(shí)施方案中，環(huán)A為對(duì)亞苯基殘基。
在此，R33a可以是例如H、-OH、F、Cl、Br、I、C1至C4烷基、C1至C4烷氧基、CF3、CF2CF3、-CN、硝基、氨基或酰氨基(也參見(jiàn)US 2003/191115或WO 03/026652)。R34a可以是例如H、-(CH2)r-R35、-(CH(CH3))r-R35、-(C(CH3)2)r-R35、烷氧基、硫代烷基或氨基，其中R34a不形成N-鹵素、N-S-或N-CN-鍵，并且r為數(shù)字0、1、2、3、4、5和6之一。R35可以為，尤其是H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、F、Cl、Br、I、-CN、-CHO、CF3、氨基、酰氨基、羧基、硫氧基或羰基。R36可以為，尤其是H、CH(CH2OH)2、CH(CH2OCH3)2、CH(CH2OCH2CH3)2、CH(CH2OCH2CH2CH3)2、CH(CH2OCH2CH2CH3)2、羰基、酰氨基、硫氧基或磺酰氨基(也參見(jiàn)US 2003/191115或WO 03/026652)。
M為3元至10元碳環(huán)，或者為由碳原子和1至3個(gè)雜原子組成的4元至10元雜環(huán)。4元至10元雜環(huán)中的雜原子為N、O或S。環(huán)M被0至3個(gè)基團(tuán)R34和0至2個(gè)羰基取代并且在環(huán)中包括0至3個(gè)雙鍵。環(huán)G1為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪酮基(pyridazonyl)。環(huán)G2為包括0至2個(gè)C＝C雙鍵的4元至8元單環(huán)或雙環(huán)烴環(huán)。在一些實(shí)施方案中，環(huán)G2為2-氧代-1-哌啶基殘基。在一些實(shí)施方案中，環(huán)G2為2-氧代-1-哌嗪基殘基。在一些實(shí)施方案中，環(huán)G2為2-氧代-四氫-1-(2H)-嘧啶基殘基。在一些實(shí)施方案中，環(huán)G2為2-氧代-1-哌啶基殘基。R37和R137各自獨(dú)立地為，尤其是Η、-ΟΗ、F、Cl、Br、I、CN、C1至C4烷基、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、O(CH3)2、OCF3或氨基。
在一些實(shí)施方案中，Xa因子的抑制劑為所選嚙齒動(dòng)物(例如大鼠)可耐受的下式的化合物或其鹽、水合物或者前藥：
該式中的Q1為飽和或不飽和的5元或6元烴環(huán)、飽和或不飽和的5元至7元雜環(huán)基團(tuán)、飽和或不飽和的雙環(huán)或三環(huán)稠合烴基、或者飽和或不飽和的雙環(huán)或三環(huán)稠合的雜環(huán)基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，Q1為5-甲基-6,7-二氫-4H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶殘基。X2為氧或硫原子。B10可以為N或CH2。R38可以為，尤其是H、OH、烷氧基、烷基、烯基、炔基、鹵素、CN、氨基、氨基烷基、酰基、包括酰氨基烷基的酰氨基、氨基甲酰基、芳基或芳烷基(參見(jiàn)EP 2343290)。R39和R40各自獨(dú)立地為H、OH、烷基或烷氧基。Q4為芳基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基、雜芳基烯基、飽和或不飽和的雙環(huán)或三環(huán)稠合烴基、或者飽和或不飽和的雙環(huán)或三環(huán)稠合的可以被取代的雜環(huán)基團(tuán)。T1可以為羰基、磺酰基、-C(＝O)-C(＝O)-、-C(＝O)-C(＝O)-NH-、-C(＝O)-C(＝O)-N(烷基)-、-C(＝O)-(C1至C5亞烷基)-N(烷基)、-C(＝O)-(C1至C5亞烷基)-NH-、-C(＝O)-(C1至C5亞烷基)-C(＝O)-或-C(＝O)-N＝N-。
在一些實(shí)施方案中，Xa因子的抑制劑為所選嚙齒動(dòng)物(例如大鼠)可耐受的下式的化合物或其鹽、水合物或者前藥：
在該式中，Q3可以為，尤其是以下基團(tuán)之一(參見(jiàn)WO 01/64642和WO 01/64643)：
R59為H、F、Cl或Br。R60、R61、R62和R63各自獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、Me、NO2、OH、OMe、NH2、NHAc、NHSO2Me、CH2OH和CH2NH2。R64為F、Cl、Br、Me、OH或OMe。
在一些實(shí)施方案中，Xa因子的抑制劑為所選嚙齒動(dòng)物(例如大鼠)可耐受的下式的化合物或其鹽、水合物或者前藥：
在該式中，環(huán)E為苯環(huán)或具有1至4個(gè)雜原子的5元或6元雜環(huán)，所述雜原子可以為N、S或O。X3和X4各自獨(dú)立地為-C(＝O)-NH-、C(＝O)-N(C1至C6烷基)、-NH-C(＝O)-、-N(C1至C6烷基)-C(＝O)-、-CH2-NH-、-CH2-N(C1至C6烷基)-、-NH-CH2-或-N-(C1至C6烷基)-CH2-。R65為包括鹵素、C1至C6烷基或C1至C6烷氧基的基團(tuán)。R66和R67各自獨(dú)立地為H、鹵素、CN、NH-SO2-(C1至C6烷基)、-NH-CO-(C1至C6烷基)、-CO-(C1至C6烷基)、-CO-(C1至C6烷氧基)、-C(O)NH2、C1至C6烷基或C1至C6烷氧基或者S-(C1至C6烷基)。R68為H、SO3H或糖殘基。環(huán)G為被以下取代的哌啶環(huán)或苯環(huán)：
在此，R69為H、C1至C6烷基、-SO2-(C1至C6烷基)或具有1至4個(gè)雜原子的5元或6元雜環(huán)，所述雜原子可以為N、S或O。
在一些實(shí)施方案中，Xa因子的抑制劑為所選嚙齒動(dòng)物(例如大鼠)可耐受的下式的化合物或其鹽、水合物或者前藥：
在該式中，R70至R75和R52如國(guó)際專利申請(qǐng)WO 97/24118所指定并且如下文所定義。
在一些實(shí)施方案中，Xa因子的抑制劑為所選嚙齒動(dòng)物(例如大鼠)可耐受的下式的化合物或其鹽、水合物或者前藥：
在該式中，X3、B3和R76至R78如國(guó)際專利申請(qǐng)WO 02/100830所指定并且如下文所定義。
在一些實(shí)施方案中，Xa因子的抑制劑為所選嚙齒動(dòng)物(例如大鼠)可耐受的下式的化合物或其鹽、水合物或者前藥：
在該式中，B4和R79至R81如國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2013/092756所指定并且如下文所定義。
在一些實(shí)施方案中，Xa因子的抑制劑為所選嚙齒動(dòng)物(例如大鼠)可耐受的下式的化合物或其鹽、水合物或者前藥：
在該式中，R86為氫或氟。
PAI抑制劑可以為PAI-1抑制劑PAI。在一些實(shí)施方案中，其為所選嚙齒動(dòng)物(例如大鼠)可耐受的下式的化合物或其鹽、水合物或者前藥：
在該式中，B5、X6、R87和R88如歐洲專利申請(qǐng)EP 2607348所指定并且如下文所定義。
在一些實(shí)施方案中，PAI-1抑制劑為所選嚙齒動(dòng)物(例如大鼠)可耐受的下式的化合物或其鹽、水合物或者前藥：
在該式中，X7、Z1和R98如英國(guó)專利申請(qǐng)GB 2372986所指定并且如下文所定義。
凝血細(xì)胞聚集抑制劑可以為ADP受體P2Y12的拮抗劑或GPIIb/IIIa受體的拮抗劑。在一些實(shí)施方案中，ADP受體P2Y12的拮抗劑為所選嚙齒動(dòng)物(例如大鼠)可耐受的下式的化合物或其鹽、水合物或者前藥：
在該式中，R94和R96如美國(guó)專利US 4051141和US 4591592所指定并且如下文所定義。
在一些實(shí)施方案中，ADP受體P2Y12的拮抗劑為所選嚙齒動(dòng)物(例如大鼠)可耐受的下式的化合物或其鹽、水合物或者前藥：
在該式中，Y1和R97如美國(guó)專利US 4529596所指定并且如下文所定義。
在一些實(shí)施方案中，ADP受體P2Y12的拮抗劑為所選嚙齒動(dòng)物(例如大鼠)可耐受的下式的化合物或其鹽、水合物或者前藥：
在該式中，Y2、R102和R103如美國(guó)專利5288726所指定并且如下文所定義。
在一些實(shí)施方案中，ADP受體P2Y12的拮抗劑為所選嚙齒動(dòng)物(例如大鼠)可耐受的下式的化合物或其鹽、水合物或者前藥：
在該式中，X8、X9和R104至R107如國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2008/054796所指定并且如下文所定義。
在一些實(shí)施方案中，ADP受體P2Y12的拮抗劑為所選嚙齒動(dòng)物(例如大鼠)可耐受的下式的化合物或其鹽、水合物或者前藥：
在該式中，R108和R109如國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2008/054795所指定并且如下文所定義。
在一些實(shí)施方案中，ADP受體P2Y12的拮抗劑為所選嚙齒動(dòng)物(例如大鼠)可耐受的下式的化合物或其鹽、水合物或者前藥：
在該式中，R110至R112如國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2000/34283所指定并且如下文所定義。
在一些實(shí)施方案中，ADP受體P2Y12的拮抗劑為所選嚙齒動(dòng)物(例如大鼠)可耐受的下式的化合物或其鹽、水合物或者前藥：
在該式中，X10、Z2、A1、B6、B7、Q5和R113至R118如國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2008/128647所指定并且如下文所定義。
在一些實(shí)施方案中，ADP受體P2Y12的拮抗劑為所選嚙齒動(dòng)物(例如大鼠)可耐受的下式的化合物或其鹽、水合物或者前藥：
在該式中，E、A2、B8、B9和R119至R131如國(guó)際專利申請(qǐng)WO2008/155022所指定并且如下文所定義。
在一些實(shí)施方案中，ADP受體P2Y12的拮抗劑為所選嚙齒動(dòng)物(例如大鼠)可耐受的下式的化合物或其鹽、水合物或者前藥：
在該式中，Y3、Z3、Z4和R134如國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2010/122504所指定并且如下文所定義。
在一些實(shí)施方案中，GPIIb/IIIa受體的拮抗劑為所選嚙齒動(dòng)物(例如大鼠)可耐受的下式的化合物或其鹽、水合物或者前藥：
在該式中，Y4、Y5、X11、X12、K*、AA1至AA4和n4至n7如國(guó)際專利申請(qǐng)WO 90/15620所指定并且如下文所定義。
在一些實(shí)施方案中，GPIIb/IIIa受體的拮抗劑為所選嚙齒動(dòng)物(例如大鼠)可耐受的下式的化合物或其鹽、水合物或者前藥：
在該式中，Y6為變量q為整數(shù)2和3之一，并且q‘為0至4的整數(shù)。R138為H、C1至C6烷基、C1至C8烷氧基、C1至C8烷氧基羰基、C2至C6烯基、C2至C6炔基、環(huán)烷基和芳基。R139為C1至C6烷基、C2至C6烯基、C2至C6炔基、烷氧基羰氧基烷基、C3至C6環(huán)烷基或芳基。
在一些實(shí)施方案中，GPIIb/IIIa受體的拮抗劑為所選嚙齒動(dòng)物(例如大鼠)可耐受的下式的化合物或其鹽、水合物或者前藥：
在該式中，Z5、R139和R140如國(guó)際專利申請(qǐng)WO 95/14683所指定并且如下文所定義。
在一些實(shí)施方案中，GPIIb/IIIa受體的拮抗劑為所選嚙齒動(dòng)物(例如大鼠)可耐受的下式的化合物或其鹽：
在該式中，Q6、m、m‘、m“、Z13、Z14、Z15、R142、R143、R144和R145如國(guó)際專利申請(qǐng)WO 93/19046所指定并且如下文所定義。
在一些實(shí)施方案中，GPIIb/IIIa受體的拮抗劑為所選嚙齒動(dòng)物(例如大鼠)可耐受的下式的化合物或其鹽：
在該式中，Q6為具有1個(gè)或2個(gè)N原子作為雜原子的六元飽和雜環(huán)。變量m“‘為2至6的整數(shù)。Z15可以為CO-NH或NH-CO。R146為芳基、C1至C10烷基或C4至C10芳烷基。
在一些實(shí)施方案中，GPIIb/IIIa受體的拮抗劑為所選嚙齒動(dòng)物(例如大鼠)可耐受的下式的化合物或其鹽、水合物或者前藥：
在該式中，Z6和Z7之一為CH，并且另一個(gè)為CH、C1至C8烷基、C1至C8烷氧基或N。Z8為NH、C1至C8-烷基-N或C1至C8-烷氧基-(C1至C8烷基)-N。Z9為H或者被OH、SH、CONH2、CONH-C1-8-烷基、C1至C8烷硫基、芳基、NH2、NH-(C1-8烷基)、N(C1-8烷基)(C1-8烷基)或O-(C1-8烷基)任選取代的C1至C8烷基。
Z10為O、CH2、NH、酰基-N或C1-8-烷基-OC(O)N。Z11和Z12為H、C1至C8烷基、OH、C1至C8烷氧基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、羧基-C1-8-烷基、P(O)(O-C1-8-烷基)2、C(O)O-C1-8-烷基、OC(O)-C1-8-烷基、OC(O)O-C1-8-烷基或C(O)S-C1-8-烷基，其中Z11和Z12中的至少一個(gè)為H(氫)，或者Z11和Z12與它們連接的N原子一起為(5,5-二甲基或5-氧代)-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基。Z16為經(jīng)由N原子與酮基連接的1,4-亞哌啶基或者為被C1至C8烷基、C1至C8烷氧基、OCH2COOH或OCH2COO-(C1-8烷基)任選取代的1,4-亞苯基。R141為NH2、NH-(C1-8烷基)、NH-(C1-8烷基)COOH、NH-(C1-8烷基)-COO-C1-8烷基)、C1至C8烷氧基或C1至C8烯基氧基。
根據(jù)第二方面，提供作為滅鼠劑的根據(jù)第一方面的兩種或更多種活性劑的結(jié)合體的用途。根據(jù)第二方面的用途的結(jié)合體可以包含根據(jù)第一方面所使用的兩種或更多種活性劑。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)合體基本上由根據(jù)第一方面所使用的兩種或更多種活性劑組成。
在一些實(shí)施方案中，第二方面的用途的結(jié)合體包括凝血酶抑制劑和凝血酶受體拮抗劑。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)合體基本上由凝血酶抑制劑和凝血酶受體拮抗劑的結(jié)合體組成。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)合體包含凝血酶抑制劑和Xa因子抑制劑。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)合體基本上由凝血酶抑制劑和Xa因子抑制劑組成。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)合體包含凝血酶抑制劑和PAI抑制劑。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)合體基本上由凝血酶抑制劑和PAI抑制劑組成。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)合體包含凝血酶抑制劑和P2Y12受體的拮抗劑。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)合體基本上由凝血酶抑制劑和P2Y12受體的拮抗劑組成。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)合體包含凝血酶抑制劑和GPIIb/IIIa受體的拮抗劑。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)合體基本上由凝血酶抑制劑和GPIIb/IIIa受體的拮抗劑組成。
在一些實(shí)施方案中，所使用的結(jié)合體包含凝血酶受體拮抗劑和Xa因子抑制劑。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)合體基本上由凝血酶受體拮抗劑和Xa因子抑制劑組成。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)合體包含凝血酶受體拮抗劑和PAI抑制劑。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)合體基本上由凝血酶受體拮抗劑和PAI抑制劑組成。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)合體包含凝血酶受體拮抗劑和P2Y12受體拮抗劑。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)合體基本上由凝血酶受體拮抗劑和P2Y12受體拮抗劑組成。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)合體包含凝血酶受體拮抗劑和GPIIb/IIIa受體拮抗劑。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)合體基本上由凝血酶受體拮抗劑和GPIIb/IIIa受體拮抗劑組成。
在一些實(shí)施方案中，用途的結(jié)合體包含Xa因子抑制劑和PAI抑制劑。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)合體基本上由Xa因子抑制劑和PAI抑制劑組成。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)合體包含Xa因子抑制劑和P2Y12受體拮抗劑。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)合體基本上由Xa因子抑制劑和P2Y12受體拮抗劑組成。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)合體包含Xa因子抑制劑和GPIIb/IIIa受體拮抗劑。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)合體基本上由Xa因子抑制劑和GPIIb/IIIa受體拮抗劑組成。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)合體包含PAI抑制劑和ADP受體P2Y12的拮抗劑。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)合體基本上由PAI抑制劑和ADP受體P2Y12的拮抗劑組成。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)合體包含PAI抑制劑和GPIIb/IIIa受體的拮抗劑。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)合體基本上由PAI抑制劑和GPIIb/IIIa受體的拮抗劑組成。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)合體包含ADP受體P2Y12的拮抗劑和GPIIb/IIIa受體的拮抗劑。在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)合體基本上由ADP受體P2Y12的拮抗劑和GPIIb/IIIa受體的拮抗劑組成。
根據(jù)第三方面，提供作為滅鼠劑的組合物的用途。所述組合物可以包含根據(jù)第一方面的活性劑和嚙齒動(dòng)物可耐受的載體。所述組合物還可以包含根據(jù)第二方面的結(jié)合體和嚙齒動(dòng)物可耐受的載體。
根據(jù)第四方面，提供有害嚙齒動(dòng)物誘餌。將有害嚙齒動(dòng)物誘餌用于應(yīng)對(duì)有害嚙齒動(dòng)物。這種有害嚙齒動(dòng)物誘餌也可以用于控制有害嚙齒動(dòng)物的表現(xiàn)。有害嚙齒動(dòng)物誘餌包括一種或多種本文所述的活性劑。此類有害嚙齒動(dòng)物誘餌通常包括來(lái)自凝血酶抑制劑、凝血酶受體拮抗劑、Xa因子抑制劑、PAI抑制劑、ADP受體P2Y12的拮抗劑和/或GPIIb/IIIa受體的拮抗劑的類型中的一種或多種化合物。有害嚙齒動(dòng)物誘餌可以包括一種或多種本文所公開的化合物。有害嚙齒動(dòng)物誘餌可以包括根據(jù)第二方面的組合物。
根據(jù)第五方面，本公開內(nèi)容涉及應(yīng)對(duì)有害嚙齒動(dòng)物的方法。所述方法涉及將有效量的本文所述的活性劑供給有害嚙齒動(dòng)物。在一些實(shí)施方案中，用有效量的根據(jù)第二方面的組合物供給有害嚙齒動(dòng)物。該方法可以涉及應(yīng)用根據(jù)第三方面的有害嚙齒動(dòng)物誘餌。該方法可以是控制嚙齒動(dòng)物表現(xiàn)的方法。
上文所述的概述并不是限制性的，并且本文所述的組合物、應(yīng)用和方法的其它特征和優(yōu)點(diǎn)從以下詳述和權(quán)利要求中是顯而易見(jiàn)的。
詳述
除非另有說(shuō)明或另一含義從上下文看明顯是顯而易見(jiàn)的，以下術(shù)語(yǔ)和表述在用于包括說(shuō)明書和權(quán)利要求的本文件時(shí)，具有以下所指定的含義。
如根據(jù)上下文在本文件中所用的術(shù)語(yǔ)“脂肪族的”可以涉及化學(xué)基團(tuán)和作為整體的化合物。除非另有說(shuō)明，所述術(shù)語(yǔ)意指直鏈或支鏈烴鏈的存在，所述烴鏈可以是飽和的或者是單不飽和或多不飽和的，并且可以包括一個(gè)或多個(gè)雜原子。雜原子是除碳原子以外的原子，如N、O、S、Se或Si。不飽和脂肪族基團(tuán)包括一個(gè)或多個(gè)雙鍵和/或三鍵，即烯烴和/或炔烴基團(tuán)。烴鏈的支鏈可以包括直鏈以及非芳香族環(huán)狀要素。除非另有說(shuō)明，烴鏈可以具有任何期望的長(zhǎng)度并且可以包括任何期望的支鏈數(shù)目。在典型的實(shí)施方案中，烴主鏈包括多至約20個(gè)碳原子，例如1至約15個(gè)碳原子。在一些實(shí)施方案中，烴主鏈包括2至約10個(gè)碳原子。烷基的實(shí)例為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基(capryl)、壬基(壬酰基)、癸基(caprine)、十二烷基(月桂基)、十四烷基(肉豆蔻基)、十六烷基(鯨蠟基)、這些基團(tuán)的正異構(gòu)體、異丙基、異丁基、異戊基、仲丁基、叔丁基、新戊基或3,3-二甲基丁基。
除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“脂環(huán)族的(cycloaliphatic)”等同于脂環(huán)族的(alicyclic)并且涉及非芳香族環(huán)狀化學(xué)結(jié)構(gòu)，通常為環(huán)狀烴殘基。此類環(huán)結(jié)構(gòu)可以是飽和的。此類環(huán)結(jié)構(gòu)可以包括一個(gè)或多個(gè)雙鍵。該環(huán)結(jié)構(gòu)可以包括多個(gè)閉合環(huán)，所述閉合環(huán)可以是稠合的，例如在十氫化萘中。脂環(huán)族基團(tuán)和脂環(huán)族分子可以被一個(gè)或多個(gè)非芳香族環(huán)、鏈要素或官能團(tuán)取代。如果脂環(huán)族結(jié)構(gòu)被芳香族取代，則這種基團(tuán)或這種分子又將被稱為芳基脂環(huán)族。除非另有說(shuō)明，環(huán)中的脂環(huán)族烴單元的主鏈可以包括任意數(shù)目的非芳香族環(huán)狀要素或鏈要素。在一些實(shí)施方案中，脂環(huán)族烴單元的主鏈可以在環(huán)中包括3、4、5、6或7個(gè)主鏈原子。此類單元的示例性實(shí)例為環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。此外，脂環(huán)族烴單元可以在主鏈內(nèi)和取代基(例如在側(cè)鏈或環(huán)狀取代基中)中包括雜原子。此類雜原子的實(shí)例為N、O、S、Se或Si。
如本文件所使用的術(shù)語(yǔ)“芳香族的”涉及平面環(huán)烴單元，例如完整的分子和化學(xué)基團(tuán)或殘基。芳香族烴單元的特征在于共軛的雙鍵。芳香族單元可以包含單環(huán)或多個(gè)稠合或共價(jià)連接的環(huán)。相應(yīng)單元的示例性實(shí)例為環(huán)戊二烯基、苯基、萘基、[10]輪烯基-(1,3,5,7,9-環(huán)癸戊烯基)、[12]輪烯基、[8]輪烯基、非那烯(萘嵌苯)、1,9-二氫嵌二萘或(1,2-苯并菲)。單芳香族環(huán)通常具有5、6、7或8個(gè)主鏈原子。芳香族單元可以包括諸如官能團(tuán)或脂肪族基團(tuán)的取代基。術(shù)語(yǔ)“芳香族的”也包括“芳基烷基”，例如芐基單元。此外，芳香族烴單元可以在主鏈內(nèi)和諸如側(cè)鏈的取代基中包含雜原子。此類雜原子的實(shí)例為N、O、S或Se。雜芳香族烴單元的實(shí)例為呋喃基、噻吩基、萘基、萘并呋喃基、蒽并噻吩基、吡啶基、吡咯基、喹啉基、萘并喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并吲哚基、咪唑基、噁唑基、氧雜環(huán)壬四烯基(oxoninyl)、氧雜庚因基(oxepinyl)、苯并氧雜庚因基(benzoxepinyl)、氮雜庚因基(azepinyl)、噻庚因基(thiepinyl)、硒庚因基(selenepinyl)、硫堇基(thioninyl)、氮雜辛因基(azecinyl)(氮雜環(huán)癸戊烯基)、二氮雜辛因基(diazecinyl)、氮雜環(huán)十二-1,3,5,7,9,11-六烯-5,9-二基、氮雜環(huán)辛四烯基(azozinyl)、二氮雜辛因基(diazocinyl)、苯并氮雜辛因基(benzazocinyl)、氮雜辛因基(azecinyl)、氮雜十一因基(azaundecinyl)、硫雜[11]輪烯基、氧雜環(huán)-十三碳-2,4,6,8,10,12-六烯基或三氮雜蒽基(triazaanthracenyl)單元。
術(shù)語(yǔ)“芳基脂肪族的”是指包括一個(gè)或多個(gè)芳香族單元和一個(gè)或多個(gè)脂肪族單元的烴單元，其中一個(gè)或多個(gè)芳香族單元與一個(gè)或多個(gè)脂肪族單元連接。在一些實(shí)施方案中，烴主鏈在芳基脂肪族單元的芳香族環(huán)中包括5、6、7或8個(gè)主鏈原子。芳基脂肪族單元的實(shí)例包括1-乙基-萘、1,1’-亞甲基-雙-苯、9-異丙基蒽、1,2,3-三甲基-苯、4-苯基-2-丁烯-1-醇、7-氯-3-(1-甲基乙基)-喹啉、3-庚基-呋喃、6-[2-(2,5-二乙基-苯基)乙基]-4-乙基-喹唑啉或7,8-二丁基-5,6-二乙基-異喹啉。
如本文件中所用的術(shù)語(yǔ)“治療(treating)”和“治療(treatment)”涉及預(yù)防性或防止性的措施和產(chǎn)生治療效果的措施。例如，“治療(treating)”和“治療(treatment)”是指預(yù)防、減慢、減少或至少部分緩解或消除異常，包括對(duì)象的生物體中的病理學(xué)病況。術(shù)語(yǔ)“異常病況”通常是指與相應(yīng)生物體中的常見(jiàn)功能不同的生物體中的細(xì)胞、器官或組織的功能。例如，異常病況可以與改變的細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化或細(xì)胞存活有關(guān)。需要治療的那些對(duì)象包括已經(jīng)受疾病和/或病癥影響的對(duì)象以及易于發(fā)生疾病/病癥的那些對(duì)象或?qū)⒁A(yù)防發(fā)生疾病/病癥的那些對(duì)象。通常，治療減少、穩(wěn)定或預(yù)防與疾病或病理學(xué)病況的存在和/或發(fā)展相關(guān)的癥狀發(fā)展。術(shù)語(yǔ)“治療(treating)”通常是指將化合物施用于對(duì)象的細(xì)胞或組織的方法。
如本文件中所用的術(shù)語(yǔ)“應(yīng)對(duì)(combatting)”和“應(yīng)對(duì)(combat)”涉及具有殺死不希望的生物體(在這種情況下為有害嚙齒動(dòng)物)的影響的措施。在一些實(shí)施方案中，“應(yīng)對(duì)”具有與“控制”相應(yīng)的含義。例如，“應(yīng)對(duì)(combatting)”和“應(yīng)對(duì)(combat)”意指引起、促進(jìn)、支持異常發(fā)生，包括使異常能夠發(fā)生，所述異常包括有害嚙齒動(dòng)物的生物體中的病理學(xué)病況。通常，“應(yīng)對(duì)”包括將化合物供應(yīng)至有害嚙齒動(dòng)物的細(xì)胞或組織中的方法和/或用途。此外，術(shù)語(yǔ)應(yīng)對(duì)(combatting)”和“應(yīng)對(duì)(combat)”通常包括使相應(yīng)的化合物可以供應(yīng)至有害嚙齒動(dòng)物的細(xì)胞或組織成為可能的方法和/或用途的那些特征。在本文公開的方法和用途中，允許施用的此類特征通常基于此類方法和/或用途中所使用的活性劑的作用發(fā)作的時(shí)間范圍。
如本文件中所用的術(shù)語(yǔ)“由…組成”意指包括并且限于術(shù)語(yǔ)“由…組成”之后的內(nèi)容。因此，術(shù)語(yǔ)“由…組成”表明所列要素是需要的或必需的并且不可能存在其它要素。術(shù)語(yǔ)“基本上由...組成”應(yīng)理解為包括該術(shù)語(yǔ)之后所限定的任何要素，還應(yīng)理解為可以在例如樣品或組合物中存在其它要素，其不改變本文件中的相應(yīng)要素所指定的活性或作用(即不干擾且不影響活性或作用)。例如，對(duì)于作為滅鼠劑有效的組合物，所述術(shù)語(yǔ)意指，如果所述組合物基本上由一種或多種活性劑組成，其可以包括載體試劑/賦形劑。因此，術(shù)語(yǔ)“基本上由...組成”表明所限定的要素是需要的或必需的，但是其它要素是可選的并且可以根據(jù)它們是否有關(guān)于所限定要素的作用或功效而存在或不存在。
詞語(yǔ)“約”如果在本文中使用，是指本領(lǐng)域技術(shù)人員所確定的某一值在可接受的誤差范圍內(nèi)的值。這將部分取決于各值是如何被確定或測(cè)量的，即取決于測(cè)量系統(tǒng)的限制。例如，“約”可以根據(jù)各領(lǐng)域的用途表示在1或更大的標(biāo)準(zhǔn)偏差內(nèi)。術(shù)語(yǔ)“約”也用于表明量或值可以是指定的值或近似相等的一些其它值。所述術(shù)語(yǔ)旨在表達(dá)類似的值促進(jìn)了與本文件所公開的相等的結(jié)果或作用。在本上下文中，“約”可以是指高于和/或低于某一值的多至10％的范圍。在一些實(shí)施方案中，“約”是指高于和/或低于某一值的多至5％的范圍，例如高于和/或低于某一值的2％。在一些實(shí)施方案中，“約”是指高于和/或低于某一值的多至1％的范圍。在一些實(shí)施方案中，“約”是指高于和/或低于某一值的多至0.5％的范圍。在一個(gè)實(shí)施方案中，“約”是指高于和/或低于某一值的多至0.1％的范圍。
若干要素之間的關(guān)聯(lián)術(shù)語(yǔ)“和/或”，在本文使用時(shí)，應(yīng)理解為包括單獨(dú)的選擇和結(jié)合的選擇。例如，如果兩個(gè)要素由“和/或”連接，第一選擇涉及在不存在第二要素時(shí)使用第一要素。第二選擇涉及在不存在第一要素時(shí)使用第二要素。第三選擇涉及同時(shí)使用第一和第二成員。應(yīng)當(dāng)理解，這些選擇中的任一個(gè)都落入術(shù)語(yǔ)的含義內(nèi)，因此滿足如本文件中所用的術(shù)語(yǔ)“和/或”的條件。
與化合物相關(guān)的術(shù)語(yǔ)“低分子量”，例如，低分子量的凝血酶抑制劑，是指在至多約5000Da的范圍中的分子質(zhì)量。在一些實(shí)施方案中，低分子量化合物的質(zhì)量可以在至多約2000Da的范圍中。
術(shù)語(yǔ)“前藥”表示通過(guò)例如酶的方式、機(jī)械方式和/或電磁方式在動(dòng)物(例如嚙齒動(dòng)物)的生物體中轉(zhuǎn)化為表現(xiàn)出期望藥理學(xué)作用或毒理學(xué)作用的其活性形式的化合物。因此，“前藥”是活性劑的衍生物，該衍生物本身相比最終的活性劑仍是藥理學(xué)/毒理學(xué)非活性的或表現(xiàn)出較小的作用。前藥通常用于克服穩(wěn)定性、特異性、毒性或生物利用度方面的挑戰(zhàn)。例如，相比最終的活性劑，前藥可以具有有利的溶解性、組織相容性或釋放。例如，相比最終的活性劑，前藥可以在官能團(tuán)上帶有保護(hù)基團(tuán)，所述保護(hù)基團(tuán)通過(guò)溶劑分解在體內(nèi)酶促去除。作為另一實(shí)例，前藥可以經(jīng)由氧化和/或磷酸化或糖基化在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為最終的活性劑。在這種情況下，可以涉及一種或多種酶和/或胃酸。典型前藥的實(shí)例為羧酸衍生物，例如酯、酰胺或諸如C1-6酰基胺的酰化堿性基團(tuán)，所述酯通過(guò)母體酸化合物與適合的醇(例如C1-6醇)反應(yīng)來(lái)獲得，所述酰胺通過(guò)母體酸化合物與適合的胺(例如C1-6胺)反應(yīng)來(lái)獲得，所述酰化堿性基團(tuán)通過(guò)包含母體化合物的堿與羧酸化合物反應(yīng)來(lái)獲得。
如本文所用的術(shù)語(yǔ)“施用”是指以下任一種：將諸如化合物(例如，藥物化合物)或另一試劑(例如抗原)的材料轉(zhuǎn)移、供應(yīng)、插入或運(yùn)輸至對(duì)象體內(nèi)/至對(duì)象。施用形式包括口服施用、局部接觸(局部接觸(local contact))、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、鼻內(nèi)和皮下施用。在本文所述的應(yīng)用和方法中，對(duì)嚙齒動(dòng)物的施用通常為口服施用。“結(jié)合”一種或多種其它物質(zhì)(例如，一種或多種藥物活性劑)的施用包括同時(shí)施用(即，同時(shí)發(fā)生的施用)和以任意順序的連續(xù)施用。因此，在應(yīng)用誘餌時(shí)，隨著施用，嚙齒動(dòng)物的社會(huì)行為被認(rèn)為與在留下來(lái)的嚙齒動(dòng)物中的消耗時(shí)間和組內(nèi)順序有關(guān)。
嚙齒動(dòng)物可耐受的鹽或嚙齒動(dòng)物可耐受的施用形式為在嚙齒動(dòng)物中不立即引起負(fù)面作用的鹽或施用形式。因此，此類鹽或此類施用形式不能夠使嚙齒動(dòng)物(特別是大鼠)推斷出誘餌或不同類型的活性劑供應(yīng)的潛在不良作用。在一些實(shí)施方案中，嚙齒動(dòng)物可耐受的鹽或嚙齒動(dòng)物可耐受的施用形式為藥學(xué)上可耐受的鹽或藥學(xué)上可耐受的施用形式。
客體(例如化合物)的“有效量”是對(duì)于所用的劑量方案導(dǎo)致期望的治療作用或毒性作用，即，影響特定的生理學(xué)客體(例如將酶抑制)的量(作為單劑量或作為一系列劑量的部分)。在目前的情況下，預(yù)期目標(biāo)可以是嚙齒動(dòng)物的死亡。劑量取決于若干因素，包括嚙齒動(dòng)物的類型和大小以及提供或施用的類型以及其它因素。
單數(shù)形式例如“一個(gè)/一種(a)”、“一個(gè)/一種(an)”或“所述”在本文件中使用時(shí)包括復(fù)數(shù)形式。例如，提及“細(xì)胞”包括單個(gè)細(xì)胞和多個(gè)細(xì)胞。在一些情況下，術(shù)語(yǔ)“一個(gè)或多個(gè)/一種或多種”被明確使用，以便在單數(shù)形式包括復(fù)數(shù)形式的各情況下表明。此類明確指示將不限制單數(shù)形式的一般含義。除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“至少”在一系列要素前時(shí)，應(yīng)理解為是指這些要素中的每一個(gè)。術(shù)語(yǔ)“至少一個(gè)/至少一種”包括例如兩個(gè)/種、三個(gè)/種、四個(gè)/種或更多個(gè)/種要素。
術(shù)語(yǔ)“至少基本上由…組成”如果用于本文，應(yīng)理解為包括術(shù)語(yǔ)“基本上由…組成”和“由…組成”。因此，術(shù)語(yǔ)“至少基本上由…組成”表明在一些實(shí)施方案中所列的要素是需要的或必需的并且可以不存在其它要素。因此，術(shù)語(yǔ)“至少基本上由...組成”還表明在一些實(shí)施方案中所列的要素是需要的或必需的，但是其它要素是可選的并且可以根據(jù)它們是否與所限定要素的作用或功效有關(guān)而存在或不存在。還應(yīng)當(dāng)理解，可以使用高于和低于本文所指定范圍的微小變化，以便實(shí)現(xiàn)與范圍內(nèi)的值基本上類似的結(jié)果。除非另有說(shuō)明，本公開內(nèi)容的范圍還作為連續(xù)的范圍提供，包括位于最小值與最大值之間的所有單個(gè)的值。
本文公開的化合物、本文公開的結(jié)合體、本文公開的組合物、本文公開的用途和本文公開的方法通常干預(yù)血液凝固的過(guò)程。在此，通常，血液凝固受到抑制。這種作用原則上是已知的并且在治療上用于預(yù)防血凝塊。血凝塊的可怕后果為例如心臟病發(fā)作、中風(fēng)或肺栓塞。此類治療作用伴隨出血風(fēng)險(xiǎn)。然而，這種人類不期望的副作用的藥物作用在應(yīng)對(duì)嚙齒動(dòng)物(特別是大鼠)中是受歡迎的作用，其形式為非立即發(fā)生但致命的出血。
在止血時(shí)，血小板(凝血細(xì)胞)最初附著在組織結(jié)構(gòu)上，聚集在一起并且形成止血凝塊。不受任何特定理論束縛，根據(jù)本公開內(nèi)容的用途和方法中的作用可以理解為這種聚集以及由此的止血凝塊形成被減少和任選地消除。根據(jù)這種理解，血小板的附著通常不是本文所公開用途和本文所公開方法的攻擊點(diǎn)。
在止血時(shí)，激活的血小板附著、脫粒和分泌凝固促進(jìn)微粒以及ADP和血栓素A2。這些與其血小板受體結(jié)合并且導(dǎo)致激活其它血小板。通過(guò)纖維蛋白原和Ca2+與血小板上的受體結(jié)合促進(jìn)血小板彼此聚集。在第二階段(纖維蛋白形成階段)，形成的纖維蛋白使止血凝塊凝固。因此實(shí)際的血液凝固為可溶的纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為不溶的纖維蛋白。血液凝固的激活導(dǎo)致來(lái)自Xa因子、Va因子、磷脂和Ca2+的凝血酶原酶復(fù)合物。血液凝固中的關(guān)鍵酶為蛋白酶凝血酶。凝血酶通過(guò)從纖維蛋白原中分離纖維蛋白肽A和B來(lái)催化纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白。所得的纖維蛋白單體聚集為聚合物。
到目前為止，為了毒害嚙齒動(dòng)物，例如，大鼠、小鼠、田鼠、兔、負(fù)鼠和地松鼠等，使用華法林、殺鼠迷(也為：殺鼠醚)、敵鼠、氟鼠酮(也為：氟鼠靈)、溴鼠靈和溴敵隆。華法林為(RS)-4-羥基-3-(3-氧代-1-苯基-丁基)-香豆素并且殺鼠迷為4-羥基-3-(1,2,3,4-四氫-1-萘基)-香豆素。鼠得克為3-(3-聯(lián)苯基-4-基-1,2,3,4-四氫-1-萘基)-4-羥基香豆素，氟鼠酮為4-羥基-3-[3-(4’-三氟甲基芐基-氧基苯基)-1,2,3,4-四氫-1-萘基]香豆素，溴鼠靈為3-(3-(4’-溴-1,1’-聯(lián)苯基-4-基)-1,2,3,4-四氫-1-萘基)-4-羥基香豆素，溴敵隆為3-[3-(4’-溴聯(lián)苯基-4-基)-3-羥基-1-苯基丙基]-4-羥基香豆素。因此，其為香豆素的物質(zhì)。香豆素、4-羥基-香豆素或1,3-茚二酮的衍生物是阻斷酶維生素K醌還原酶和維生素K環(huán)氧化物還原酶的維生素K拮抗劑。
需要維生素K在許多蛋白質(zhì)中作為N-末端谷氨酸殘基的翻譯后γ-羧化的輔因子，所述蛋白質(zhì)包括凝固因子II、VII、IX和X以及凝固調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)C和蛋白質(zhì)S。因此香豆素，例如苯丙香豆素或華法林直接用作抗凝血?jiǎng)８鶕?jù)維生素K依賴性凝固因子的不同生物半衰期，最大的香豆素作用僅在相當(dāng)長(zhǎng)的延遲后是明顯的，在人中為24-36小時(shí)后。在人類患者中使用華法林的風(fēng)險(xiǎn)為其窄的治療范圍。在過(guò)劑量的情況下，在胃腸道、腦、腎上腺或視網(wǎng)膜中發(fā)生出血。優(yōu)選地單獨(dú)確定最佳劑量。在用作滅鼠劑時(shí)，這種考慮無(wú)意義，而是試圖達(dá)到致命劑量(LD)。
將苯丙香豆素用于人以預(yù)防血栓形成和由其導(dǎo)致的栓塞，例如用于血栓形成復(fù)發(fā)的預(yù)防或用于心房纖維性顫動(dòng)的情況。在用于人時(shí)，可怕的不希望的作用為嚴(yán)重出血，其尤其可以發(fā)生在過(guò)劑量和同時(shí)高血壓的情況下。
兩種其它的已知滅鼠劑為鼠得克(2-(聯(lián)苯基乙酰基)-1H-茚-1,3(2H)-二酮)、殺鼠酮(pindon)(2-新戊酰基-1,3-茚二酮)。作為茚二酮化合物，它們與香豆素一樣用作維生素K拮抗劑。
香豆素和茚二酮化合物的功效基于動(dòng)物體內(nèi)物質(zhì)的緩慢累積和所導(dǎo)致的增加的抗凝固，并且那就是動(dòng)物內(nèi)部緩慢出血死亡的原因。尤其是僅有的漸進(jìn)發(fā)作的毒性作用使得香豆素和茚二酮化合物作為有害嚙齒動(dòng)物毒藥特別成功。
在攝取與香豆素或茚二酮化合物混合的誘餌時(shí)，大鼠開始保持存活并且不顯示出中毒癥狀。因此定期食用誘餌食物的野生嚙齒動(dòng)物(例如大鼠)不會(huì)立即死亡或在誘餌消耗后的短暫延遲內(nèi)死亡，而是在其最終內(nèi)部出血死亡之前保持多存活幾天。因此，這對(duì)于“食物品嘗者大鼠”也是有效的。因此有效避開了大鼠的保護(hù)性社會(huì)行為，并且大鼠群體回避不了含有殺蟲劑(香豆素/茚二酮)的食物誘餌。相反地，整個(gè)大鼠群體食用可易于獲得的誘餌，所述誘餌導(dǎo)致延遲但徹底的整個(gè)大鼠群體的消除。定期提供具有香豆素或茚二酮化合物的誘餌，以這種方式已經(jīng)可靠地導(dǎo)致大的大鼠群體的安全消除。
同時(shí)，由于廣泛使用香豆素和茚二酮化合物，必須預(yù)料到幾乎全球大鼠品系的三分之一至二分之一有對(duì)香豆素和茚二酮化合物的強(qiáng)烈抗性。這種抗性基于共同存在的維生素K的可選的硫醇(SH)/二硫化物(S-S)依賴性還原途徑。對(duì)于人，硫醇依賴性還原途徑的形成通常非常不足，與人不同，當(dāng)今存在各種能夠激活維生素K的這種可選還原途徑的大鼠品系。在長(zhǎng)期使用香豆素作為滅鼠劑的期間，硫醇依賴性還原途徑對(duì)于大鼠顯示出顯著的選擇性優(yōu)勢(shì)。經(jīng)過(guò)非常有效地使用香豆素誘餌的數(shù)十年，特別是香豆素抗性品系能夠不受干擾地生長(zhǎng)，使得現(xiàn)在已經(jīng)出現(xiàn)這些香豆素抗性大鼠品系的顯著選擇。
本文公開的用途和方法基于以下觀察：除了維生素K拮抗劑以外，表現(xiàn)出抗血栓形成作用的其它活性劑具有作用的足夠延遲的發(fā)作，考慮作為滅鼠劑。
在一些實(shí)施方案中，本文公開的用途和方法對(duì)于嚙齒動(dòng)物是選擇性的。在這些實(shí)施方案中，基本的化合物對(duì)例如鳥不表現(xiàn)出相同的致命的抗血栓形成作用。
在一些實(shí)施方案中，本文公開的用途和方法優(yōu)選涉及大鼠(rattus)的物種，例如黑鼠(rattus rattus)、安達(dá)曼大鼠(rattus andamanensis)、褐色大鼠(rattus norvegicus)、稻田大鼠(rattus argentiventer)或太平洋大鼠(rattus exulans)屬于所述大鼠的物種。在這些實(shí)施方案中，基本的化合物對(duì)例如小鼠或倉(cāng)鼠不表現(xiàn)出相同的致命的抗血栓形成作用。在一些實(shí)施方案中，本文公開的用途和方法對(duì)于大鼠(rattus)的物種是選擇性的。例如，本文公開的Xa因子的抑制劑的用途對(duì)于大鼠屬物種通常是選擇性的，所述抑制劑例如根據(jù)國(guó)際專利申請(qǐng)WO 01/47919、WO 03/026652或WO 01/64642和WO 01/64643的化合物。同樣地，根據(jù)歐洲專利申請(qǐng)EP 2343290和EP 1336605的抑制劑的用途對(duì)于大鼠屬物種通常是選擇性的。根據(jù)國(guó)際專利申請(qǐng)WO 97/24118、WO 02/100830、WO 2013/092756和WO 03/084929的化合物的用途對(duì)于大鼠的物種也通常是選擇性的。
化合物的另一實(shí)例為GPIIb/IIIa受體拮抗劑，所述化合物的用途對(duì)于大鼠屬物種通常至少大部分是選擇性的。因此，根據(jù)國(guó)際專利申請(qǐng)WO 95/14683和WO 93/19046的抑制劑的用途通常選擇性地涉及大鼠屬物種。此外，根據(jù)美國(guó)專利US 5721366和歐洲專利EP 0656348的化合物的用途對(duì)于大鼠的物種通常是選擇性的。
通常，適合用作滅鼠劑的化合物存在于適合口服施用的制劑中。在此，活性劑本身可以具有足夠的極性特性，以便進(jìn)行口服，例如在水溶液中進(jìn)行口服。在一些實(shí)施方案中，相應(yīng)的制劑還可以包括諸如增溶劑的添加劑，所述增溶劑能夠使得口服攝取活性劑。
在一些實(shí)施方案中，作為滅鼠劑有效的化合物是低分子量的凝血酶抑制劑。低分子量的凝血酶抑制劑也以結(jié)合纖維蛋白的形式通常例如通過(guò)作為底物類似物可逆地阻斷凝血酶的催化中心來(lái)抑制凝血酶。通常，這些凝血酶抑制劑是底物類似的三肽、其衍生物或來(lái)自苯甲脒和精氨酸的肽模擬物。低分子量的凝血酶抑制劑在(或已經(jīng)在)治療上用于預(yù)防血栓栓塞病癥。
肽模擬物的示例性實(shí)例為根據(jù)國(guó)際專利申請(qǐng)WO 1994/029336和/或WO 1997/23499的化合物。這些實(shí)例可以是例如嚙齒動(dòng)物可耐受的下式的化合物或其鹽、水合物或者前藥：
在該式中，R1可以為H、C1至C4烷基、C1至C4烷基苯基、A1C(O)N(R4)R5或A1C(O)OR4。在此，A1表示C1至C5亞烷基，R4和R5各自獨(dú)立地為H(氫)、C1至C6烷基、苯基、2-萘基，或者在R1為A1C(O)N(R4)R5的情況下，與它們連接的氮原子一起為吡咯烷基或哌啶基。在一些實(shí)施方案中，R1為乙基。在一些實(shí)施方案中，R1為甲基。在一些實(shí)施方案中，R1為丙基或異丙基。
R2為H、OH、OC(O)R6、C(O)OR7或C(O)OCH(R8)OC(O)R9，其中R6可以為C1至C17烷基、苯基或2-萘基，其全部可以被C1至C6-烷基或鹵素任選取代，R7可以為(a)C1至C3烷基苯基、苯基或2-萘基，其全部可以被C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、硝基或鹵素任選取代，或者(b)C1至C2烷基，其可以被C1至C6烷氧基、C1至C6酰氧基或鹵素任選取代。在一些實(shí)施方案中，R2為H。R3為H或C1至C4烷基。
以上化合物的實(shí)例為高親和性地與凝血酶的活性中心可逆結(jié)合的美拉加群(melagatran)。美拉加群包括氫原子作為R1。前藥形式希美加群(ximelagatran)(Exanta,Exarta,)包括乙基作為R1。其可以在人中口服施用并且在吸收后快速轉(zhuǎn)化為活性形式美拉加群。由于35天以上的施用伴隨肝臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)，所述活性劑未被批準(zhǔn)用于人。
適合的肽模擬物的另一示例性實(shí)例為根據(jù)國(guó)際專利申請(qǐng)WO1998/37075的化合物。例如，此類化合物可以包括嚙齒動(dòng)物可耐受的下式的化合物或其鹽、水合物或者前藥：
R24為C1至C6烷基或C3至C7環(huán)烷基。在一些實(shí)施方案中，R24為乙基。在一些實(shí)施方案中，R24為甲基。Ar3為被氟、氯或溴原子、三氟甲基、C1-3烷基或C1-3烷氧基任選取代的亞苯基或亞萘基，或者被C1-3烷基在碳架任選取代的亞噻吩基、亞噻唑基、亞吡啶基、亞嘧啶基、亞吡嗪基或亞噠嗪基。在一些實(shí)施方案中，Ar3為亞苯基。Ar4為被氟原子任選取代的苯基或2-吡啶基。R25為(a)C1至C3烷基，其可以被羧基、C1至C6烷氧基羰基、芐氧基羰基、甲基磺酰基氨基羰基或1H-四唑-5-基取代，或者(b)C2-3烷基，其被羥基、芐氧基、羧基-C1-3-烷基氨基、C1-3-烷氧基羰基-C1-3-烷基氨基、N-(C1-3-烷基)-羧基-C1-3-烷基氨基或N-(C1-3-烷基)-C1-3-烷氧基羰基-C1-3-烷基氨基取代，其中在上述的基團(tuán)中，位于鄰近氮原子的α碳原子可以不被取代。
E表示氰基或R26NH-C(＝NH)基團(tuán)，其中R26為氫原子、羥基、C1至C3烷基或體內(nèi)可裂解的殘基(參見(jiàn)WO 1998/37075)。
在一些實(shí)施方案中，根據(jù)WO 1998/37075的化合物可以由下式表示或?yàn)閲X動(dòng)物(例如大鼠)可耐受的下式的鹽、水合物或者前藥：
R149為可以被羧基、C1至C6烷氧基羰基、芐氧基羰基、甲基磺酰基氨基羰基或1H-四唑-5-基取代的C1至C3烷基，前體是位于鄰近氮原子的α碳原子可以不被取代。
根據(jù)WO 1998/37075具有苯甲脒基團(tuán)的苯并咪唑衍生物為達(dá)比加群(dabigatran)，其為競(jìng)爭(zhēng)性的、可逆的和直接的凝血酶抑制劑。在國(guó)際專利申請(qǐng)WO 03/074056中詳細(xì)描述了在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為達(dá)比加群的前藥達(dá)比加群酯(dabigatran etexilate)達(dá)比加群在歐盟被核準(zhǔn)在選擇性外科手術(shù)的膝蓋或髖關(guān)節(jié)置換后用于預(yù)防靜脈中血凝塊的形成，并且在具有心房纖維性顫動(dòng)和中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)的患者中用于預(yù)防中風(fēng)。其在人中最常見(jiàn)的不良藥物作用(副作用)為胃腸道出血。
肽模擬物的另一實(shí)例為根據(jù)美國(guó)專利US 4101653的化合物。例如，此類化合物可以為嚙齒動(dòng)物可耐受的下式的化合物或其鹽、水合物或者前藥：
在該式中，Ar可以為，尤其是苯基、喹啉基、四氫喹啉基、萘基、萘醌或茚滿。R8可以為嚙齒動(dòng)物可耐受的下式的殘基或其鹽、水合物或者前藥(參見(jiàn)US 4101653)：
在此，R9可以為，尤其是H、C1至C10烷基、C1至C10芳基、C7至C12芳烷基或5-茚滿基。R10可以為C1至C5烷基或烷氧基。
此類低分子量的凝血酶抑制劑的另一實(shí)例為阿加曲班(argatroban)阿加曲班為精氨酸衍生物，然而，其必須腸胃外施用。但是，其可以以基于膠束的制劑進(jìn)行施用，其也通過(guò)口服攝取。在美國(guó)專利申請(qǐng)US 5679690中描述了此類制劑。在歐洲專利申請(qǐng)EP 0608828中也公開了此類化合物的脂質(zhì)乳液。在美國(guó)專利申請(qǐng)US 2009/0221637中公開了通過(guò)沉淀和凍干法獲得并且應(yīng)當(dāng)適用于口服攝取的阿加曲班的固體鹽。同樣地，阿加曲班增加了出血的傾向，使得出血在此也是不良藥物作用。
低分子量凝血酶抑制劑的另一實(shí)例為根據(jù)國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2014/028318的化合物。例如，此類化合物可以為嚙齒動(dòng)物可耐受的下式的化合物或其鹽、水合物或者前藥：
在該式中，m為0或1。R43可以為氫、鹵素、OH、C1至C6烷基，或者可以與R47一起形成C3至C8碳環(huán)。R44為雜環(huán)、-(CR45R46)2NH或-(CR45R46)NH2，其中R45和R46各自獨(dú)立地為H、C1至C6烷基、-CH2F、-CHF2、CF3或-CH2OH。R47可以為H、鹵素、CF3、C1至C6烷基，或者可以與R43一起形成C3至C8碳環(huán)。
低分子量凝血酶抑制劑的另一實(shí)例為根據(jù)國(guó)際專利申請(qǐng)WO2014/058538的化合物。例如，此類化合物可以為嚙齒動(dòng)物可耐受的下式的化合物或其鹽、水合物或者前藥：
在該式中，R41可以為氫或可以與R42一起形成C3至C8碳環(huán)。R42可以為鹵素、CF3、C1至C6烷基，或者可以與R43一起形成C3至C8碳環(huán)或與R41一起形成C3至C8碳環(huán)。R43可以為氫、鹵素、OH、C1至C6烷基，或者可以與R42一起形成C3至C8碳環(huán)。R44為雜環(huán)、-(CR45R46)2NH或-(CR45R46)NH，其中R45和R46各自獨(dú)立地為H、C1至C6烷基、-CH2F、-CHF2、CF3或-CH2OH。
在一些實(shí)施方案中，作為滅鼠劑有效的化合物為凝血酶受體拮抗劑。凝血酶受體拮抗劑阻斷蛋白酶激活受體(PAR)，所述蛋白酶激活受體主要存在于血小板上并且特別地被凝血酶激活。在這種方式中，凝血酶對(duì)血小板的作用和由此的血液凝固受到抑制。在一些實(shí)施方案中，凝血酶受體拮抗劑為凝血酶受體PAR-1的拮抗劑。
例如，凝血酶受體PAR-1的拮抗劑可以為根據(jù)歐洲專利申請(qǐng)EP1813282的2-亞氨基吡咯烷化合物。例如，此類化合物可以為嚙齒動(dòng)物可耐受的下式的化合物或其鹽、水合物或者前藥：
在該式中，Ar2可以為，尤其是苯基或嗎琳基，其中苯基可以被嗎琳基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基取代。在此，通常包括在本文中的Ar2和/或苯基可以如EP 1813282所述進(jìn)行取代。
在上式中，X1可以為H或鹵素。R11和R12各自獨(dú)立地可以為H、甲氧基或乙氧基。
根據(jù)EP 1813282的凝血酶受體拮抗劑的一個(gè)實(shí)例為atopaxar，又稱為E5555。Atopaxar是氫溴酸鹽，其具有IUPAC名稱1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-嗎啉-4-基-苯基)-2-(5,6-二乙氧基-4-氟-3-亞氨基-1H-異吲哚-2-基)乙酮-氫溴酸鹽。在兩個(gè)II期研究中，觀察到了肝酶的增加。在一個(gè)研究中觀察到的出血已經(jīng)表示為統(tǒng)計(jì)學(xué)不顯著的。
凝血酶受體PAR-1的拮抗劑還可以為來(lái)自澳大利亞木蘭屬樹皮的喜巴辛(himbacine)生物堿的衍生物，例如根據(jù)美國(guó)專利申請(qǐng)US 2003/216437或國(guó)際專利申請(qǐng)WO 03/089428的化合物。例如，此類化合物可以為嚙齒動(dòng)物可耐受的下式的化合物或其鹽、水合物或者前藥：
在該式中，Het1為5至10個(gè)原子的單環(huán)或雙環(huán)雜芳香族基團(tuán)，所述雜芳香族基團(tuán)包括1至9個(gè)碳原子和1、2、3或4個(gè)雜原子N、O或S。Het1可以具有選自鹵素、-OH、芳基、(C1至C6)芳基、(C1至C6)烷氧基、(C3至C6)環(huán)烷基、氨基和氨基烷基的一個(gè)或兩個(gè)取代基。在一些實(shí)施方案中，Het1被苯基或芐基取代。在一些實(shí)施方案中，Het1被雜芳基取代。在一些實(shí)施方案中，Het1被未帶有取代基的芳基或雜芳基取代。在一些實(shí)施方案中，Het1被帶有CF3基團(tuán)或CN基團(tuán)作為取代基的芳基或雜芳基取代。在一些實(shí)施方案中，相應(yīng)的芳基為苯基。在一些實(shí)施方案中，Het1被帶有氟原子作為取代基的芳基或雜芳基取代。在一些實(shí)施方案中，Het1包含與基團(tuán)B1連接的吡啶基。
B1為(CH2)n1、順式或反式-(CH2)n2CR14＝CR15(CH2)n3或(CH2)n2C≡C(CH2)n3，其中n1為0至5并且n2和n3各自獨(dú)立地為0至2。在一些實(shí)施方案中，n2和n3各自獨(dú)立地為0或1。R14和R15各自獨(dú)立地為H、C1至C6烷基或鹵素。在一些實(shí)施方案中，B1為反式-CH＝CH或C≡C。
R20為H、C1至C6烷基、C3至C8環(huán)烷基、-NHC(O)OR21、-NHC(O)R21或US 2003/216437指定的另一基團(tuán)。在此，R21可以為諸如H、C1至C6烷基、C1至C6-烷基-OH、C1至C6烷基、烷氧基的基團(tuán)或US2003/216437指定的其它基團(tuán)。
根據(jù)US 2003/216437的凝血酶受體拮抗劑的一個(gè)實(shí)例為沃拉帕沙(vorapaxar)又稱為SCH 530348。其為N-[(3R,3aS,4S,4aR,7R,8aR,9aR)-4-[(E)-2-[5-(3-氟苯基)-2-吡啶基]乙烯基]-3-甲基-1-氧代-3a,4,4a,5,6,7,8,8a,9,9a-十氫-3H-苯并[f]異苯并呋喃-7-基]氨基甲酸酯。該化合物在美國(guó)被核準(zhǔn)用于降低心臟病發(fā)作、中風(fēng)和心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)。先前具有中風(fēng)、短暫性缺血性發(fā)作(縮寫為TIA)或頭部出血的患者中，由于頭部出血的高風(fēng)險(xiǎn)，不得使用沃拉帕沙。通常，沃拉帕沙在人中使用的不良作用為顱內(nèi)出血。
凝血酶受體PAR-1的拮抗劑還可以為根據(jù)國(guó)際專利申請(qǐng)WO01/96330的化合物。例如，此類化合物可以為嚙齒動(dòng)物可耐受的下式的化合物或其鹽、水合物或者前藥：
在該式中，Het2為5至14個(gè)原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜芳香族基團(tuán)，所述雜芳香族基團(tuán)包括1至13個(gè)碳原子和1至4個(gè)雜原子。B2為(CH2)n1-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2NR13-、-C(O)NR13-、-NR13C(O)、順式或反式-(CH2)n2CR14＝CR15(CH2)n3或(CH2)n2C≡C(CH2)n3，其中n1至n3如以上所定義。R13為H、C1至C6烷基、苯基、C3至C7環(huán)烷基、(C3-7環(huán)烷基)-(C1-6烷基)、(C1-6烷氧基)-(C1-6烷基)、羥基-(C1-6烷基)和氨基-(C1-6烷基)。R14和R15各自獨(dú)立地為H、C1至C6烷基或鹵素。
該式中的R22和R23各自獨(dú)立地為，尤其是H、R16(C1至C10烷基)、R16(C2至C10烯基)、R16(C2至C10炔基)、R16(C1至C10烷基)、雜環(huán)烷基、R17芳基、(R17芳基)-(C1至C8烷基)、-OH、-OC(O)-R18、CO(O)R19、-C(O)-R18、-C(O)N-R18R19、-N-R18R19或WO 01/96330指定的其它基團(tuán)。在此，R16和R17各自獨(dú)立地為H、鹵素、-OH或WO 01/96330指定的另一基團(tuán)，并且R18和R19各自獨(dú)立地為H、C1至C10烷基或WO01/96330指定的另一基團(tuán)。
作為另一實(shí)例，凝血酶受體PAR-1的拮抗劑還可以為根據(jù)歐洲專利申請(qǐng)EP 1867331的化合物。例如，此類化合物可以為嚙齒動(dòng)物可耐受的下式的化合物或其鹽、水合物或者前藥：
在該式中，B為可以任選包括其它取代基的單環(huán)芳香族環(huán)。R49為基團(tuán)-NHCOR53、-NHSO2R54、-NHCON(R55)(R56)、-NHCOOR57或-CONHR58之一。在此，R53至R58各自獨(dú)立地為H、任選取代的烴基、任選取代的雜環(huán)基或任選取代的烷氧基。同樣地，R50、R51和R52各自為H、任選取代的烴基、任選取代的雜環(huán)基或任選取代的烷氧基。
在一些實(shí)施方案中，作為滅鼠劑有效的化合物為Xa因子的抑制劑。在一些實(shí)施方案中，Xa因子的抑制劑為根據(jù)國(guó)際專利申請(qǐng)WO01/47919的噁唑烷酮化合物。例如，此類化合物可以為嚙齒動(dòng)物可耐受的下式的噁唑烷酮或其鹽、水合物或者前藥。
在該式中，R27為鹵素、氰基、硝基、氨基、氨基甲基、C1至C8烷基(其進(jìn)而可以任選地被鹵素單取代或多取代)、C3至C7環(huán)烷基、C1至C8烷氧基、咪唑啉基、-C(＝NH)NH2、氨基甲酰基或單-和二-(C1至C4)-烷基-氨基羰基。在一些實(shí)施方案中，R27位于噻吩環(huán)的4位。在一些實(shí)施方案中，R27位于噻吩環(huán)的5位。在一些實(shí)施方案中，R27為氯原子。R29、R30、R31、R32、R33和R34是完全相同的或不同的并且表示氫或C1至C6烷基。在一些實(shí)施方案中，R31、R32和R33為氫。在一些實(shí)施方案中，R29和R30為氫。在一些實(shí)施方案中，R29、R30、R31、R32和R33為氫。R28表示以下基團(tuán)之一：A‘-、A‘-M‘、D‘-M‘-A‘-、Β‘-Μ‘-Α‘-、Β‘-、Β‘-Μ‘-、Β‘-Μ‘-Β‘-和D‘-M‘-B‘-。在此，殘基A‘表示(C6至C14)芳基，殘基B‘表示5元或6元芳香族雜環(huán)，所述芳香族雜環(huán)包括來(lái)自系列S、N、NO(N-氧化物)和O的1、2或3個(gè)雜原子。殘基D‘表示飽和或部分不飽和的單環(huán)或雙環(huán)4元至9元雜環(huán)，所述雜環(huán)包括來(lái)自系列S、SO、SO2、N、NO(N-氧化物)和O的1、2或3個(gè)雜原子，并且殘基M‘表示NH-、-CH2-、-CH2CH2-、-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-OCH2-、-CH2O-、-CONH-、-NHCO-、-COO-、-OOC-、-S-、-SO2-或共價(jià)鍵。
在一些實(shí)施方案中，根據(jù)WO 01/47919的噁唑烷酮具有下式或?yàn)閲X動(dòng)物(例如大鼠)可耐受的下式的鹽、水合物或者前藥：
環(huán)D是經(jīng)由氮原子與亞苯基環(huán)連接的飽和的5元或6元雜環(huán)。環(huán)D包括直接鄰近連接的氮原子的羰基并且可以包含來(lái)自系列S、N和O的雜原子。R147為氫、氟、氯、硝基、氨基、三氟甲基、甲基或氰基。R27、R29和R30如先前所定義。
根據(jù)WO 01/47919的Xa因子的直接抑制劑的實(shí)例為利伐沙班(rivaroxaban)利伐沙班是口服有活性的抗凝血?jiǎng)Ｅc本文所述的其它化合物一樣，利伐沙班在應(yīng)用于人時(shí)的不良藥物作用為急性的臨床顯著的出血。
Xa因子的抑制劑的另一實(shí)例為根據(jù)美國(guó)專利申請(qǐng)US2003/191115或國(guó)際專利申請(qǐng)WO 03/026652的噁唑烷酮化合物。例如，此類化合物可以為嚙齒動(dòng)物可耐受的下式的化合物或其鹽、水合物或者前藥：
在該式中，環(huán)A為被0至2個(gè)基團(tuán)R33a取代的C3至C10碳環(huán)或由碳原子和1、2、3或4個(gè)雜原子組成并且被0至2個(gè)基團(tuán)R33a取代的5元至12元雜環(huán)。5元至12元雜環(huán)中的各個(gè)雜原子包括N、O或S。在一些實(shí)施方案中，環(huán)A為亞苯基環(huán)。
在稠合環(huán)P和M中，P為5元、6元或7元碳環(huán)，或者為由碳原子和1、2或3個(gè)雜原子組成的5元、6元或7元雜環(huán)。5元、6元、7元雜環(huán)中的雜原子為N、O或S。環(huán)P被0至3個(gè)基團(tuán)R34a和0至2個(gè)羰基取代并且在環(huán)中包括0至3個(gè)雙鍵。
R33a可以是例如H、-OH、F、Cl、Br、I、C1至C4烷基、C1至C4烷氧基、CF3、CF2CF3、-CN、硝基、氨基或酰氨基(也參見(jiàn)US2003/191115)。R34a可以是例如H、-(CH2)r-R35、-(CH(CH3))r-R35、-(C(CH3)2)r-R35、烷氧基、硫代烷基或氨基，其中R34a不形成N-鹵素、N-S-或N-CN-鍵，并且r為數(shù)字0、1、2、3、4、5和6之一。R35可以為，尤其是H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、F、Cl、Br、I、-CN、-CHO、CF3、氨基、酰氨基、羧基、硫氧基或羰基。R36可以為，尤其是H、CH(CH2OH)2、CH(CH2OCH3)2、CH(CH2OCH2CH3)2、CH(CH2OCH2CH2CH3)2、CH(CH2OCH2CH2CH3)2、羰基、酰氨基、硫氧基或磺酰氨基(也參見(jiàn)US 2003/191115)。
M為3元至10元碳環(huán)，或者為由碳原子和1、2或3個(gè)雜原子組成的4元至10元雜環(huán)。4元至10元雜環(huán)中的雜原子為N、O或S。環(huán)M被0至3個(gè)基團(tuán)R34和0至2個(gè)羰基取代并且在環(huán)中包括0至3個(gè)雙鍵。
在上式中，R37可以為，尤其是H、-OH、F、Cl、Br、I、CN、C1至C4烷基、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、O(CH3)2、OCF3或氨基。在一些實(shí)施方案中，包含取代基R37的苯基殘基具有結(jié)構(gòu)在一些實(shí)施方案中，包含取代基R37的苯基殘基具有結(jié)構(gòu)和之一。在一些實(shí)施方案中，包含取代基R37的苯基殘基具有結(jié)構(gòu)在一些實(shí)施方案中，包含取代基R37的苯基殘基具有結(jié)構(gòu)和之一。
根據(jù)US 2003/191115和WO 03/026652的Xa因子的直接抑制劑的實(shí)例為阿哌沙班(apixaban)所述阿哌沙班也是口服有活性的。其在歐洲被核準(zhǔn)在選擇性矯形外科手術(shù)后用于預(yù)防靜脈血栓栓塞并且在具有非瓣膜性心房纖維性顫動(dòng)的成人患者中用于預(yù)防缺血性中風(fēng)和全身性栓塞。此外，其在歐洲被核準(zhǔn)用于肺栓塞和深靜脈血栓形成的治療和預(yù)防反復(fù)。在此，同樣地，在人中的不良藥物作用為嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)。
Xa因子的抑制劑的另一實(shí)例為根據(jù)歐洲專利申請(qǐng)EP 2343290的化合物。例如，此類化合物可以為嚙齒動(dòng)物可耐受的下式的化合物或其鹽、水合物或者前藥：
在該式中，Q1為飽和或不飽和的5元或6元烴環(huán)、飽和或不飽和的5元至7元雜環(huán)基團(tuán)、飽和或不飽和的雙環(huán)或三環(huán)稠合烴基、或者飽和或不飽和的雙環(huán)或三環(huán)稠合雜環(huán)基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，Q1為5-甲基-6,7-二氫-4H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶殘基。X2為氧或硫原子。B10可以為N或CH2。R38可以為，尤其是H、OH、烷氧基、烷基、烯基、炔基、鹵素、CN、氨基、氨基烷基、酰基、包括酰氨基烷基的酰氨基、氨基甲酰基、芳基或芳烷基(參見(jiàn)EP 2343290)。R39和R40各自獨(dú)立地為H、OH、烷基或烷氧基。Q4為芳基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基、雜芳基烯基、飽和或不飽和的雙環(huán)或三環(huán)稠合烴基、或者飽和或不飽和的雙環(huán)或三環(huán)稠合的可以被取代的雜環(huán)基團(tuán)。
在一些實(shí)施方案中，根據(jù)EP 2343290的化合物具有下式或?yàn)閲X動(dòng)物可耐受的下式的鹽、水合物或者前藥：
在該式中，R148為氯或溴。X2和R38如以上所示。
在一些實(shí)施方案中，根據(jù)EP 2343290的化合物具有下式或?yàn)閲X動(dòng)物可耐受的下式的鹽、水合物或者前藥：
同樣地，X2和R38如以上所示。
在以上結(jié)構(gòu)式中，被殘基R38取代的環(huán)己烷環(huán)可以例如具有結(jié)構(gòu)在一些實(shí)施方案中，R38和環(huán)己烷環(huán)的結(jié)合體可以具有結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)在一些實(shí)施方案中，包含環(huán)己烷環(huán)的此類基團(tuán)可以具有結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)在存在被殘基R38取代的哌啶環(huán)并且不存在環(huán)己烷環(huán)的實(shí)施方案中，所述被殘基R38取代的哌啶環(huán)可以具有結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)
根據(jù)EP 2343290可以口服施用的Xa因子抑制劑的實(shí)例為依度沙班(edoxaban)在歐洲專利申請(qǐng)EP 2374456中，更詳細(xì)地說(shuō)明了依度沙班。諸如鼻出血或嚴(yán)重的非月經(jīng)陰道出血的出血是已知的不良藥物作用。
根據(jù)國(guó)際專利申請(qǐng)WO 01/64642和WO 01/64643的化合物也是Xa因子的抑制劑的實(shí)例。例如，此類化合物可以為嚙齒動(dòng)物可耐受的下式的化合物或其鹽、水合物或者前藥：
在該式中，Z‘和Z“各自獨(dú)立地為C1至C6烷基，例如C1至C3烷基。R59為H、F、Cl或Br。R61和R63為例如H。R60和R62各自獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、OH或OMe。R64為F、Cl、Br、Me、OH或OMe。
根據(jù)WO 01/64642和WO 01/64643可以口服施用的Xa因子抑制劑的實(shí)例為貝曲沙班(betrixaban)(N-(5-氯吡啶-2-基)-2-([4-(N,N-二甲基甲脒基)-苯甲酰基]氨基)-5-甲氧基苯甲酰胺)。對(duì)于作為藥物的貝曲沙班，在人中也觀察到了作為不良反應(yīng)的出血。
Xa因子的抑制劑的另一實(shí)例為根據(jù)歐洲專利申請(qǐng)EP 1336605的化合物。例如，此類化合物可以為嚙齒動(dòng)物可耐受的下式的化合物或其鹽、水合物或者前藥：
在該式中，環(huán)E為苯環(huán)或具有1、2或3個(gè)雜原子的5元或6元雜環(huán)，所述雜原子可以為N、S或O。X3和X4各自獨(dú)立地為-C(＝O)-NH-、C(＝O)-N(C1-6烷基)、-NH-C(＝O)-、-N(C1-6烷基)-C(＝O)-、-CH2-NH-、-CH2-N(C1-6烷基)-、-NH-CH2-或-N-(C1-6烷基)-CH2-。R65為鹵素、C1至C6烷基或C1至C6烷氧基中的基團(tuán)。R66和R67各自獨(dú)立地為H、鹵素、CN、NH-SO2-(C1-6烷基)、-NH-CO-(C1-6烷基)、-CO-(C1-6烷基)、-CO-(C1-6烷氧基)、-C(O)NH2、C1至C6烷基或C1至C6烷氧基或S-(C1-6烷基)。R68為H、SO3H或糖殘基。R69為H、C1至C6烷基、-SO2-(C1至C6烷基)，或者為包含1、2或3個(gè)雜原子的5元或6元雜環(huán)，所述雜原子可以為N、S或O。
達(dá)瑞沙班(darexaban)(N-(3-羥基-2-{[4-(4-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-苯甲酰基]氨基}苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺)是根據(jù)EP 1336605的Xa因子的抑制劑的實(shí)例，其作為藥物的開發(fā)并未繼續(xù)，因?yàn)橛谐鲅牟涣甲饔谩?/p>
Xa因子的抑制劑的實(shí)例也是根據(jù)國(guó)際專利申請(qǐng)WO 97/24118的化合物。例如，此類化合物可以為嚙齒動(dòng)物可耐受的下式的化合物或其鹽、水合物或者前藥：
在該式中，R70和R71各自獨(dú)立地為H或＝NR82。在此，R82為基團(tuán)R82aO2C-、R82aO-、HO-、氨基、CN、R82aCO-、HCO-、C1至C6烷基、NO2、芳烷基或雜芳烷基之一，并且R82a為烷基、芳烷基或雜烷基。R72為CO2H、CO2(C1-6烷基)、CHO、-CH2OH、-CH2SH、-C(O)(C1-6烷基)、-CONH2、-CON(C1-6烷基)2、-CH2O(C1-6烷基)、-CH2O-芳基-CH2S(C1-6烷基)或CH2S-芳基。R73為H、烷基、環(huán)烷基或包括CH2-雜芳基的CH2-芳基。R74為H或C1至C6烷基。R75為烷基、烯基或包括雜芳基的芳基，其中相應(yīng)的芳基本身可以與另一包括雜芳基的芳基連接。
奧米沙班(otamixaban)((2R,3R)-2-{3-[氨基(亞氨基)甲基]芐基}-3-{[4-(1-氧化吡啶-4-基)苯甲酰基]氨基}丁酸甲酯)是根據(jù)WO97/24118的Xa因子的抑制劑的實(shí)例，其并未作為藥物繼續(xù)開發(fā)。
Xa因子的抑制劑的另一實(shí)例是根據(jù)國(guó)際專利申請(qǐng)WO 02/100830的化合物。此類化合物可以為嚙齒動(dòng)物可耐受的下式的化合物或其鹽、水合物或者前藥：
在該式中，X5表示，尤其表示以下的一種或多種取代基：(i)CF3、F、COOH、C1至C6烷基、-CONH2、CONH(C1-3烷基)、CON(C1-3烷基)2、C(O)-苯基、5元至6元環(huán)烷基殘基、5元至6元雜環(huán)，所述雜環(huán)包含至少一個(gè)O、N或S中的雜原子，或者(ii)第二環(huán)，其為苯基、5元至6元環(huán)烷基殘基或5元至6元芳香族雜環(huán)，所述芳香族雜環(huán)包含至少一個(gè)O、N或S中的雜原子，其中所述第二環(huán)與上式中的雜環(huán)稠合(也參見(jiàn)WO 02/100830)。
B3為以下基團(tuán)之一：
在此，alk為C2至C3亞烷基或C2至C3亞烯基，T為S、O或N，W為C1至C3烷基并且Z為H、OH或鹵素。上式中的R76可以為，尤其是H、C1至C6烷基、C3至C6烯基、苯基或5元至6元芳香族雜環(huán)基團(tuán)。R77和R78各自獨(dú)立地為H、C1至C3烷基或CF3。
Xa因子的抑制劑的另一實(shí)例是根據(jù)國(guó)際專利申請(qǐng)WO2013/092756的化合物。此類化合物可以為嚙齒動(dòng)物可耐受的下式的化合物或其鹽、水合物或者前藥：
在該式中，B4為以下兩種基團(tuán)之一：
在此，R83和R84各自獨(dú)立地為C1至C6烷基或C3至C7環(huán)烷基，或者與它們連接的N原子一起形成3元至7元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基包括1或2個(gè)N、O或S中的雜原子。R85為H、鹵素、CN、C1至C6烷基或C1至C6烷氧基。
上式中的R79為，尤其是H、C1至C6烷基或C3至C7環(huán)烷基(參見(jiàn)WO 2013/092756)。R80為H或C1至C6烷基。R81為OH、鹵素、CN、C1至C6烷基或C1至C6烷氧基。
此外，Xa因子的抑制劑的實(shí)例是根據(jù)國(guó)際專利申請(qǐng)WO 03/084929的化合物。此類化合物為嚙齒動(dòng)物可耐受的下式的化合物或其鹽、水合物或者前藥：
在該式中，R86為氫或氟。
此外，在本文公開的方法和/或本文公開的用途中，可以使用起溶解纖維蛋白作用并且因此促進(jìn)或引起纖維蛋白裂解的化合物。因此，此類化合物導(dǎo)致血凝塊溶解。纖維蛋白溶解被歸類為血液凝固以外的單獨(dú)的過(guò)程；其發(fā)作更慢并且對(duì)血液凝固起調(diào)節(jié)作用。因此，通過(guò)引起纖溶亢進(jìn)的化合物，同樣可以引起出血。
適于本公開內(nèi)容的方法和/或用途的活性劑也可以為纖溶酶原激活物抑制劑(PAI)(例如纖溶酶原激活物抑制劑1型(PAI-1))的抑制劑。纖溶酶原激活物抑制劑1抑制組織特異性纖溶酶原激活物(t-PA)和尿激酶。兩種酶(t-PA和尿激酶)將非活性纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，其進(jìn)而降解纖維蛋白聚合物。因此，PAI-1通過(guò)阻止纖溶酶激活而形成血栓，有助于快速止血。通過(guò)適合的抑制劑，可以抑制PAI-1的這種作用。
PAI-1的抑制劑的示例性實(shí)例為根據(jù)歐洲專利申請(qǐng)EP 2607348的化合物。此類化合物可以為嚙齒動(dòng)物可耐受的下式的化合物或其鹽、水合物或者前藥：
在該式中，R87和R88各自獨(dú)立地為H、鹵素、C1至C6烷基、C3至C6環(huán)烷基、C3至C8環(huán)烯基、C2至C6炔基或雜芳基。X6為S或-CH＝CH-。B5為COOH，可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為COOH的烷氧基羰基、芳氧基羰基和芳烷氧基羰基中的基團(tuán)(參見(jiàn)EP 2607348)。
L為單鍵、C1至C6亞烷基、C1至C6-亞烷基-O、C1至C6-亞烷基-NH、C1至C6-亞烷基-NHCO、C2至C6亞烯基、C(O)、NH或C(O)NH。A為以下基團(tuán)之一：被一個(gè)或兩個(gè)C1至C6烷基或CF3取代的芐基，任選取代(參見(jiàn)EP 2607348)的-1-吲哚基、2-吲哚基或3-吲哚基，任選取代的-2-噻吩基、2-呋喃基或任選取代的1-環(huán)己烯基。
PAI-1的抑制劑的另一實(shí)例為根據(jù)英國(guó)專利申請(qǐng)GB 2372986的化合物。此類化合物可以為嚙齒動(dòng)物可耐受的下式的化合物或其鹽、水合物或者前藥：
在該式中，n為1、2、3、4、5或6至10的整數(shù)。在一些實(shí)施方案中，n為1。R98為殘基H、C1至C6烷基或(CH2)n‘Ar之一，其中n‘為1、2、3、4或5至10的整數(shù)。X7為CHR90或-C(R91)＝C(R92)-，其中R90為H、C1至C6烷基、不飽和的碳環(huán)基團(tuán)或不飽和的雜環(huán)基團(tuán)。R91和R92與它們連接的碳原子一起形成任選取代的苯環(huán)。Z1為四唑或COOR93，其中R93為H或C1至C6烷基。
適于本公開內(nèi)容的框架的活性劑也可以是血小板功能抑制劑，即，凝血細(xì)胞聚集抑制劑。凝血細(xì)胞聚集抑制劑可以為血小板上二磷酸腺苷受體P2Y12的拮抗劑。通過(guò)此類拮抗劑的結(jié)合，阻斷了ADP與該受體的結(jié)合，導(dǎo)致血小板聚集的抑制。
ADP受體P2Y12的拮抗劑的實(shí)例為根據(jù)美國(guó)專利US 4051141和US 4591592的噻吩并吡啶化合物。此類化合物可以為嚙齒動(dòng)物可耐受的下式的化合物或其鹽、水合物或者前藥：
在該式中，R94為H、鹵素、羥基或C1至C6烷基。R95為H、鹵素、羥基、硝基、C1至C6烷基或C1至C6烷氧基。R96為H或鹵素。
相應(yīng)的化合物為血小板上的ADP受體P2Y12的非競(jìng)爭(zhēng)性不可逆拮抗劑。根據(jù)US 4051141和US 4591592的可口服施用的噻吩并吡啶化合物的實(shí)例為噻氯匹定(ticlopidine)噻氯匹定是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性代謝物的前藥。
ADP受體P2Y12的拮抗劑的另一實(shí)例為根據(jù)歐洲專利EP 0099802或美國(guó)專利US 4529596的化合物。此類化合物可以為嚙齒動(dòng)物可耐受的下式的化合物或其鹽、水合物或者前藥：
在該式中，Y1為-OR98或-N(R99)R100中的基團(tuán)。R98為H或C1至C4烷基。上式中的R99和R100以及R97獨(dú)立地為H、鹵素或C1至C4烷基。
氯吡格雷(Clopidogrel)(Iscovera,)是根據(jù)EP 0099802和US 4529596的可口服施用的凝血細(xì)胞聚集抑制劑。美國(guó)專利US 4847265描述了氯吡格雷。氯吡格雷也是僅在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性代謝物的前藥，該活性代謝物用作ADP受體P2Y12的非競(jìng)爭(zhēng)性不可逆拮抗劑。在人中，在口服施用噻氯匹定或氯吡格雷后，在4至6天后達(dá)到了最大的聚集抑制。不良藥物作用包括出血，例如鼻出血、胃或腸出血、血腫或尿血。
ADP受體P2Y12的拮抗劑的另一實(shí)例為根據(jù)歐洲專利EP 0099802或美國(guó)專利US 5288726的化合物。此類化合物可以為嚙齒動(dòng)物可耐受的下式的化合物或其鹽、水合物或者前藥：
在該式中，R101為，尤其是H、羥基、氨基、C1-4-烷氧基、Ar-C1-4-烷氧基、C1至C18烷酰氧基、C3至C6烯酰氧基或芳基羰氧基(參見(jiàn)US 4529596)。R102為C1至C10烷酰基、C3至C6烯酰基、C4至C8環(huán)烷基羰基(包括3至7個(gè)環(huán)原子)、取代的苯甲酰基或5,6-二氫-1,4,2-二噁嗪-3-基。Y2為N、O或S。R103為，尤其是H、鹵素、羥基、氨基、C1至C4烷基、C1至C4烷氧基、C1至C4烷硫基或羧基(參見(jiàn)US 4529596)。
根據(jù)EP 0099802或US 5288726的化合物的示例性實(shí)例為普拉格雷(prasugrel)((RS)-[5-[2-環(huán)丙基-1-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基]乙酸酯)。歐洲專利EP 1298132和美國(guó)專利US 6693115描述了普拉格雷。與噻氯匹定和氯吡格雷類似，普拉格雷是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為含硫醇的活性代謝物的前藥。普拉格雷也是血小板上的ADP受體P2Y12的非競(jìng)爭(zhēng)性不可逆拮抗劑。在此，同樣地，出血被認(rèn)為是人類中的不良作用。年齡>75歲的患者和體重<60kg的患者已被認(rèn)定為在用普拉格雷和氯吡格雷等治療期間出血的危險(xiǎn)人群。
此外，根據(jù)國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2008/054796的化合物是ADP受體P2Y12的拮抗劑的實(shí)例。此類化合物可以為嚙齒動(dòng)物可耐受的下式的化合物或其鹽、水合物或者前藥：
在該式中，R104為H、鹵素、羥基-C1至C8-烷基、C1至C8-烷氧基-C1至C8-烷基或羧基-C1至C8-烷基。R105為C1至C8烷基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷硫基-C1-8-烷基、C3至C8-環(huán)烷基-C1-8-烷基、苯基-C1-8-烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-C1-8-烷基、雜芳基-C1-8-烷基或鹵素-C1-8-烷基。R106和R107各自獨(dú)立地為H或與它們連接的碳原子一起形成5元或6元雜環(huán)。X8和X9各自獨(dú)立地為CH、CH2或CH(OH)。表明相應(yīng)的鍵在一些實(shí)施方案中可以是單鍵，并且在一些實(shí)施方案中可以是雙鍵。
ADP受體P2Y12的拮抗劑的另一實(shí)例為根據(jù)國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2008/054795的化合物。此類化合物可以為嚙齒動(dòng)物可耐受的下式的化合物或其鹽、水合物或者前藥：
在該式中，R108為雜環(huán)基、雜環(huán)基-C1-8-烷基、雜芳基或雜芳基-C1-8-烷基或鹵素-C1-8-烷基。R109為C1至C8烷基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷硫基-C1-8-烷基、C3至C8環(huán)烷基、C3-8-環(huán)烷基-C1-8-烷基、苯基-C1-8-烷基、雜環(huán)基-C1-8-烷基、雜芳基-C1-8-烷基或鹵素-C1-8-烷基。
ADP受體P2Y12的拮抗劑的另一實(shí)例為根據(jù)國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2000/34283的化合物。此類化合物可以為嚙齒動(dòng)物可耐受的下式的化合物或其鹽、水合物或者前藥：
在該式中，R110為OH、CH2OH或OCH2CH2OH。R111為可以用例如一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的C3至C5烷基。R112為可以用一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的苯基。
根據(jù)WO 2000/34283的三唑并(4,5-D)-嘧啶化合物的實(shí)例為替格瑞洛(ticagrelor)這種拮抗劑是ADP受體P2Y12的可逆拮抗劑。在用于人時(shí)，嚴(yán)重出血和輕微出血也被認(rèn)為是替格瑞洛的不良作用。
ADP受體P2Y12的拮抗劑的實(shí)例為根據(jù)國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2008/128647的化合物。此類化合物可以為嚙齒動(dòng)物可耐受的下式的化合物或其鹽、水合物或者前藥：
在該式中，R113可以為，尤其是H或C1至C4烷基。R114至R118各自獨(dú)立地為，尤其是H、C1至C6烷基、C1至C3氟烷基、鹵素、CN或任選取代的苯基(也參見(jiàn)WO 2008/128647)。Z2可以是亞烷基、烯基或炔基。X10可以是C3至C8亞烷基、C1-3-環(huán)亞烷基或C3至C15雜環(huán)基。環(huán)A1為3元至10元雜環(huán)殘基，所述雜環(huán)殘基可以包括0、1、2或3個(gè)另外的N、S或O中的雜原子，并且可以是單環(huán)、雙環(huán)或螺雜環(huán)的。Q5可以為，尤其是單環(huán)或雙環(huán)的3元至15元雜環(huán)。B6和B7可以各自獨(dú)立地為，尤其是H、C1至C4烷基、C3至C8環(huán)烷基、C6至C4芳基、3元至7元雜環(huán)、-C(O)OH、-CNH2、-C(O)NH-(C1-6烷基)、-C(O)O-(C1-6烷基)或-C(O)N(R)-R(也參見(jiàn)WO 2008/128647)。
ADP受體P2Y12的拮抗劑的另一實(shí)例為根據(jù)國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2008/155022的化合物。此類化合物可以為嚙齒動(dòng)物可耐受的下式的化合物或其鹽、水合物或者前藥：
在該式中，A2可以為氧或N-OH。B9可以為N或CH。B8可以為共價(jià)鍵、-C(O)-或亞甲基。E可以為共價(jià)鍵、-O-C(O)-或-NH-C(O)-。R119為H、C1至C8烷基、C0-4亞烷基-(C3-8環(huán)烷基)、C0-4-亞烷基-(C6-14芳基)或C0至C4-亞烷基-雜環(huán)基。R120為H、-NH-C(O)-或-O-C(O)-。R121為C1至C8烷基、CF3或(C1-8亞烷基)-C(O)-O-R132。R122為H、鹵素、C1至C8烷基、(C1-8亞烷基)-C(O)-O-R132、(C2-6亞烯基)-C(O)-O-R132或(C3至C8環(huán)烷基)-C(O)-O-R132。在這種情況下，R132可以為H、C1至C8烷基或C0-4-亞烷基-(C3-8環(huán)烷基)。R123至R127可以各自獨(dú)立地為，尤其是H、鹵素、CN、NO2、C1至C8烷基、C0至C4-亞烷基-O-R132、(C0-4亞烷基)-C(O)-O-R132、(C0-4亞烷基)-C(O)-R132、(C0-4亞烷基)-C(O)-N-R132R133或(C0-4亞烷基)-CN-R132R133(參見(jiàn)WO 2008/155022)。在此，R133尤其可以為H或C1至C8烷基。R128至R131可以各自獨(dú)立地為，尤其是H、＝O、-OH或C1至C8烷基。
ADP受體P2Y12的拮抗劑的實(shí)例為根據(jù)國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2010/122504的化合物。此類化合物可以為嚙齒動(dòng)物可耐受的下式的化合物或其鹽、水合物或者前藥：
在該式中，Z3為取代的-2-噻唑環(huán)或-4-噻唑環(huán)。在此，-2-噻唑環(huán)可以在4位被芳基取代。2-噻唑環(huán)可以在5位被鹵素、C1至C4烷基、C2至C4烯基、苯基或二-C1-6-烷基氨基取代。相應(yīng)的-4-噻唑環(huán)可以在2位被芳基取代并且在5位被H、鹵素、COOH、C1至C4烷基、COO(C1-4烷基)、C2至C4烯基、苯基、C1至C4烷基氨基、二-C1-4-烷基氨基、雜環(huán)基或2-甲氧基甲基-環(huán)丙-1-基取代。
在上式中，Y3-Z4可以表示鍵和氫。Y3還可以為C1至C3烷二基。在這種情況下，上式中的Z4為H、OH、苯基、-COOH、-COO(C1-4-烷基)、-P(O)(OH)2、-P(O)(O-[C1-4-烷基])2、-P(O)(O-[C1-4烷氧基]-C(O)O-CH2)2或-P(O)(NH[C1-4烷氧基]-C(O)-[C1-4烷基])2(參見(jiàn)WO 2010/122504)。R134為C1至C6烷氧基。
通常口服施用的凝血細(xì)胞聚集抑制劑的另一實(shí)例為血小板上的GPIIb/IIIa受體的拮抗劑。此類化合物還適合作為根據(jù)本公開內(nèi)容的滅鼠劑。
例如，其可以是鋸鱗蝰(saw-scaled viper)的蛇毒的衍生物，例如替羅非班(tirofiban)在國(guó)際專利申請(qǐng)WO 99/38827中描述了這種化合物。然而，其必須腸胃外施用。
在一些實(shí)施方案中，GPIIb/IIIa受體的適合的拮抗劑為根據(jù)國(guó)際專利申請(qǐng)WO 90/15620的化合物。其可以是例如eristicophin、cotiarin、eristicophin、cerastin、durissin、horridin、ruberin、lachesin、basilicin、lutosin、molossin、oreganin、綠膠霉素(viridin)、tergeminin或barbourin。其還可以為下式的肽衍生物：
在該式中，Y4和Y5各自獨(dú)立地為非干擾取代基或不存在(參見(jiàn)WO 90/15620)。K*為式R135R1362N(CH2)4CHNHCO的取代或未取代的賴氨酰基殘基。在此，R135和R136可以各自獨(dú)立地為H或C1至C6烷基(參見(jiàn)WO 90/15620)。X11和X12各自獨(dú)立地為任何能夠在前式所示的X11與X12之間成環(huán)的殘基。(AA1)為小的中性氨基酸并且n1為數(shù)字0、1、2或3之一。(AA2)為大的非極性氨基酸并且n2為數(shù)字0、1、2或3之一。(AA3)為脯氨酸殘基或修飾的脯氨酸殘基，并且n3為0至1的數(shù)字。(AA4)為小的中性氨基酸或其N-烷基化形式，并且n4為數(shù)字0、1、2或3之一。
相應(yīng)的GPIIb/IIIa受體拮抗劑的實(shí)例為精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸模擬物，例如肽依替巴肽(eptifibatide)然而，可商業(yè)獲得的形式的這種活性劑必須腸胃外施用。
在一些實(shí)施方案中，GPIIb/IIIa受體的適合的拮抗劑為根據(jù)美國(guó)專利US 5721366的化合物。此類化合物可以為嚙齒動(dòng)物可耐受的下式的化合物或其鹽、水合物或者前藥：
在該式中，Y6可以為變量q為整數(shù)2和3之一。變量q‘表示0、1、2、3或4的整數(shù)。在一些實(shí)施方案中，q‘＝0。R138為H、C1至C6烷基、C1至C8烷氧基、C1至C8-烷氧基-羰基、C2至C6烯基、C2至C6炔基、環(huán)烷基和芳基。R139為C1至C6烷基、C2至C6烯基、C2至C6炔基、烷氧基羰氧基烷基、C3至C6環(huán)烷基或芳基。在一些實(shí)施方案中，R139為C2烷基、C3烷基或C4烷基。根據(jù)US 5721366的GPIIb/IIIa受體拮抗劑的實(shí)例為奧波非班(orbofiban)，N-{[(3S)-1-(4-甲脒基-苯基)-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基甲酰基}-β-丙氨酸乙酯。
在國(guó)際專利申請(qǐng)WO 95/14683中公開了相關(guān)的GPIIb/IIIa受體的適合的拮抗劑。例如，此類化合物可以為嚙齒動(dòng)物可耐受的下式的化合物或其鹽、水合物或者前藥：
在該式中，Z5可以為單共價(jià)鍵、C1至C7烷基、C2至C7烯基或C2至C7炔基。R139如以上所述。R140可以為羥基、C1至C10烷氧基、C3至C10-烷基羰氧基烷氧基-或C7至C11芳烷氧基。在一些實(shí)施方案中，R140為甲基或乙基。根據(jù)WO 95/14683的GPIIb/IIIa受體拮抗劑的實(shí)例為羅西非班(roxifiban)(DMP 754,MK 0853,XJ 754,)，N3-[2-{3-(4-亞胺甲基氨基-苯基)-異惡唑啉-5-(R)-基}乙酰基]-N2-(正丁氧基羰基)-2,3-(S)-二氨基丙酸甲酯。表明相應(yīng)的鍵在一些實(shí)施方案中可以是單鍵，并且在一些實(shí)施方案中可以是雙鍵。
在一些實(shí)施方案中，GPIIb/IIIa受體的適合的拮抗劑為根據(jù)歐洲專利EP 0656348的化合物。例如，此類化合物可以為嚙齒動(dòng)物可耐受的下式的化合物或其鹽、水合物或者前藥：
在該式中，Z6和Z7之一為CH，并且另一個(gè)為CH、C1至C8烷基、C1至C8烷氧基或N。Z8為NH、C1至C8-烷基-N或C1-8-烷氧基-(C1-8-烷基)-N。Z9為H，或?yàn)楸籓H、SH、CONH2、CONH-C1-8-烷基、C1-8烷硫基、芳基、NH2、NH-(C1-8烷基)-、N(C1-8烷基)(C1-8烷基)或O-(C1-8烷基)任選取代的C1至C8烷基。
Z10可以為O、CH2、NH、酰基-N或C1至C8-烷基-OC(O)N。Z11和Z12可以為H、C1至C8烷基、OH、C1至C8烷氧基、C1-8-烷氧基-C1-8烷基、羧基-C1-8-烷基、P(O)[O-(C1至C8烷基)]2、C(O)O-C1-8-烷基、OC(O)-C1-8-烷基、OC(O)O-C1-8-烷基或C(O)S-C1-8-烷基，其中Z11和Z12中的至少一個(gè)為H(氫)，或者Z11和Z12與它們連接的N原子一起為(5,5-二甲基或5-氧代)-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基。R141可以為NH2、NH(C1-8烷基)、NH(C1-8烷基)COOH、NH-(C1-8烷基)-COO-C1-8-烷基、C1至C8烷氧基或C1至C8烯基氧基。在一些實(shí)施方案中，R141為C1烷氧基或C2烷氧基。根據(jù)EP 0656348的GPIIb/IIIa受體拮抗劑的實(shí)例為西拉非班(sibrafiban)(Ro 48-3657,)。西拉非班對(duì)人的最常見(jiàn)的不良藥物作用包括出血。
在一些實(shí)施方案中，GPIIb/IIIa受體的適合的拮抗劑為根據(jù)國(guó)際專利申請(qǐng)WO 93/19046的化合物。例如，此類化合物可以為嚙齒動(dòng)物可耐受的下式的化合物或其鹽：
在該式中，Q6為具有1、2、3或4個(gè)雜原子的四元至八元雜環(huán)，所述雜原子為N、O或S。變量m表示0、1、2或4至8的整數(shù)。變量m‘和m“各自獨(dú)立地為0至2的整數(shù)。Z13和Z14可以各自獨(dú)立地為苯基、O、SO2、或?yàn)榭梢园?或1個(gè)雜原子N和O的5元或6元環(huán)。Z14為任選存在的基團(tuán)，其可以為O、-NHCO-、-CONH-或C1-5-烷基-OC(O)N。R142可以為H或C1至C8烷基。R143和R144各自獨(dú)立地為H、C1至C4烷基或C4至C10芳烷基。R145可以為芳基、C1至C10烷基或C1至C10環(huán)烷基或C4至C10芳烷基。根據(jù)國(guó)際專利申請(qǐng)WO 93/19046的GPIIb/IIIa受體的其它適合的拮抗劑為例如嚙齒動(dòng)物可耐受的下式的化合物或其鹽。
在該式中，Q6為具有1或2個(gè)為N的雜原子的六元飽和雜環(huán)。變量m“‘為2、3、4、5或6的整數(shù)。Z15可以為O、R146可以為芳基、C1至C10烷基或C4至C10芳烷基。在一些實(shí)施方案中，R146為C3烷基或C4烷基。根據(jù)WO 93/19046的GPIIb/IIIa受體拮抗劑的實(shí)例為替羅非班((S)-2-(丁基磺酰氨基)-3-(4-[4-(哌啶-4-基)-丁氧基]苯基)-丙酸，)。雖然已知對(duì)人經(jīng)常發(fā)生輕微出血的不良作用，但也可存在嚴(yán)重出血。
先前用作滅鼠劑的香豆素和茚二酮化合物的獨(dú)特功效基于其具有中毒作用延遲發(fā)作的口服攝取。換言之，未觀察到急性毒性。因此，對(duì)于嚙齒動(dòng)物，不存在可觀察到的化合物的攝取與作用的發(fā)作之間的時(shí)間關(guān)系。此外，本文公開的用途和方法通常基于以下事實(shí)，即各活性劑以不發(fā)生急性毒性的劑量提供。在活性劑可以口服供應(yīng)于嚙齒動(dòng)物時(shí)，本文所公開的用途和方法基本上適用于控制野生嚙齒動(dòng)物。不受任何特定理論的束縛，用于控制野生嚙齒動(dòng)物的本文所公開的用途和方法是特別有用的，其中所用的化合物具有長(zhǎng)的半衰期(例如數(shù)天)并且在LD(致命劑量)100的各范圍中可以發(fā)生漸進(jìn)性累積。此外，各LD 100通常可以用諸如大鼠的嚙齒動(dòng)物的正常量的食用來(lái)實(shí)現(xiàn)。此外，尚未了解到上限作用，即，腸吸收機(jī)制被認(rèn)為在相關(guān)情況下是不可耗盡的。最終，指定用于本文所公開用途的活性劑可以與誘餌混合，其可以非常可口，或者在不損害味道的情況下應(yīng)用于誘餌是可能的。無(wú)論是否產(chǎn)生或可以產(chǎn)生慢性毒性，通常與本文所述的作為滅鼠劑的作用無(wú)關(guān)。
不受任何特定理論的束縛，還應(yīng)當(dāng)注意，例如，單次偶然攝取誘餌不會(huì)導(dǎo)致人死亡。除了例如大鼠與人之間在體重上的巨大差異和由此的絕對(duì)致命劑量的巨大差異以外，此外，誘餌不適用于蓄意提供致命結(jié)果，因?yàn)橐試X動(dòng)物誘餌的大小對(duì)人造成致命作用通常不能在實(shí)際中實(shí)現(xiàn)。相應(yīng)的活性劑在不適于人的載體上必須大量重復(fù)攝取，以便實(shí)現(xiàn)致命劑量。
此外，公開了組合物，其包含一種或多種本文所述的活性劑。相應(yīng)的組合物可以包括一種或多種本文所述的試劑和載體。相應(yīng)的組合物可以基本上由一種或多種本文所述的活性劑和載體組成。在一些實(shí)施方案中，本文所公開的組合物可以與包含谷類面粉、谷類麩、膠凝劑、糖、油、乳化劑和濕潤(rùn)劑的組合物結(jié)合，例如國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2014/186885所述。在一些實(shí)施方案中，本文所公開的活性劑可以與包含谷類面粉、谷類麩、膠凝劑、糖、油、乳化劑和濕潤(rùn)劑的組合物結(jié)合，如WO 2014/186885所述。
在一些實(shí)施方案中，可以提供具有本文所公開的活性劑的誘餌。例如，相應(yīng)的誘餌可以具有如先前所述的組合物。在一些實(shí)施方案中，本文所公開的活性劑可以以包裝形式提供。例如，此類包裝可以包含外殼、蓋子和在它們之間的腔體，如國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2003/061376所述。在一些實(shí)施方案中，將本文所公開的野生嚙齒動(dòng)物誘餌結(jié)合例如商業(yè)可獲得的誘餌站使用。相應(yīng)的誘餌可以包括任何適當(dāng)作為嚙齒動(dòng)物食物的適合的物質(zhì)，只要相應(yīng)的物質(zhì)不會(huì)導(dǎo)致相應(yīng)的嚙齒動(dòng)物在幾天內(nèi)死亡。示例性實(shí)例為基于糧食的誘餌。
本文所公開的野生嚙齒動(dòng)物誘餌可以包括例如種子和/或谷類。野生嚙齒動(dòng)物誘餌可以以例如顆粒(丸劑)的形式、包裝的谷類或包裝的顆粒的形式提供，或作為誘餌塊提供。在一些實(shí)施方案中，本文所公開的活性劑可以包含在誘餌塊中，所述誘餌塊包括基于丙烯酸酯和丙烯腈的聚合物形式的聚合物粘合劑，例如，如國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2014/064272所述。
先前提及的活性劑也可以與先前提及的另一活性劑結(jié)合使用。例如，根據(jù)美國(guó)專利US 4051141和US 4591592的噻吩并吡啶化合物或者根據(jù)歐洲專利EP 0099802或美國(guó)專利US 4529596的噻吩并吡啶化合物可以與凝血酶抑制劑結(jié)合使用。根據(jù)US 4051141和US 4591592的噻吩并吡啶化合物或者根據(jù)EP 0099802或US 4529596的噻吩并吡啶化合物可以與凝血酶受體拮抗劑結(jié)合使用，作為另一實(shí)例。此外，根據(jù)US 4051141和US 4591592的噻吩并吡啶化合物或者根據(jù)EP 0099802或US 4529596的噻吩并吡啶化合物可以與Xa因子抑制劑結(jié)合使用。根據(jù)US 4051141和US 4591592的噻吩并吡啶化合物或者根據(jù)EP 0099802或US 4529596的噻吩并吡啶化合物也可以與GPIIb/IIIa受體拮抗劑結(jié)合使用。
作為另一實(shí)例，根據(jù)歐洲專利EP 0099802或美國(guó)專利US 5288726的化合物可以與凝血酶抑制劑結(jié)合使用。根據(jù)EP 0099802或US 5288726的化合物可以與凝血酶受體拮抗劑結(jié)合使用，作為另一實(shí)例。根據(jù)EP 0099802或US 5288726的化合物也可以與Xa因子抑制劑結(jié)合使用。此外，根據(jù)EP 0099802或US 5288726的化合物可以與GPIIb/IIIa受體拮抗劑結(jié)合使用。
大鼠和人的血液凝固系統(tǒng)是非常類似的。例如，甚至在人類中，香豆素過(guò)劑量可以導(dǎo)致威脅生命的出血。因此非常仔細(xì)的抗凝固控制是其安全治療用途的先決條件。還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，原本追尋的常規(guī)新型直接抗凝血?jiǎng)?例如，達(dá)比加群(dabigatran))的止血阻止作用的分離未如所預(yù)料地發(fā)生，并且在人中不幸地出現(xiàn)了出血并發(fā)癥。在使用這些新型口服抗凝血?jiǎng)┑那闆r下，存在嚴(yán)重出血和致命出血的持續(xù)的劑量依賴性增長(zhǎng)率。不受理論束縛，因此，已經(jīng)顯示出本文所公開的用途、方法和誘餌在應(yīng)對(duì)有害嚙齒動(dòng)物時(shí)是有效的。此外，尚未了解到嚙齒動(dòng)物生物體中對(duì)于本文所公開的化合物的可替代的激活途徑，使得必須預(yù)計(jì)不形成抗性。
本文所提及或引用的科技文章、專利和專利申請(qǐng)的內(nèi)容以及所有其它文件和以電子方式可獲得的信息的內(nèi)容，以相同的程度通過(guò)引用整體并入本文，如同將各個(gè)單獨(dú)的出版物通過(guò)引用具體且單獨(dú)地并入。在異議的情況下，本文件是決定性的。本申請(qǐng)人保留有將任何材料，包括來(lái)自任何這些文章、專利和專利申請(qǐng)或其它實(shí)體和/或電子文件的所有材料和信息，物理地并入本文件的權(quán)利。
在本說(shuō)明書中的對(duì)于在先公開的文件的提及和討論不應(yīng)必然地理解為承認(rèn)此類文件與現(xiàn)有技術(shù)有關(guān)或表示本領(lǐng)域技術(shù)人員的一般知識(shí)。
在不存在本文未明確公開的單個(gè)要素或多個(gè)要素、單個(gè)限制或多個(gè)限制的情況下，示例性地在本文中描述的方法、應(yīng)用、組合物、結(jié)合體和有害嚙齒動(dòng)物誘餌可以以適當(dāng)?shù)姆绞竭M(jìn)行實(shí)施和使用。此外，將本文所使用的術(shù)語(yǔ)和表述用作描述性術(shù)語(yǔ)，并且不應(yīng)理解為限制，在使用此類術(shù)語(yǔ)和表述時(shí)，其并非旨在排除所示和所述特征的任何等效物或其部分。應(yīng)當(dāng)理解，在所要求保護(hù)的發(fā)明范圍內(nèi)，各種修改是可能的。因此，應(yīng)當(dāng)理解，盡管本文所公開的方法、應(yīng)用、組合物和結(jié)合體對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員進(jìn)行了足夠詳細(xì)的描述和示例，以便應(yīng)用它們，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員可以回歸到所公開的實(shí)施方案的修改和變化，并且此類修改和變化被認(rèn)為落入本發(fā)明的范圍內(nèi)。
因此，應(yīng)當(dāng)理解，本文足夠詳細(xì)地描述并參考某些具體實(shí)施方案示例以使得可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員進(jìn)行實(shí)施的方法、應(yīng)用、組合物和結(jié)合體不應(yīng)受到限制，而是所述實(shí)施方案的修改和變化應(yīng)被認(rèn)為包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
在此，本發(fā)明已經(jīng)廣泛且一般地進(jìn)行了描述。歸入一般公開內(nèi)容的各個(gè)較窄的種和亞屬組也形成了方法、應(yīng)用、組合物和結(jié)合體的部分。這包括帶有排除屬的主題(不論所排除的主題是否于本文中明確地再現(xiàn))的條件或否定限制的對(duì)方法、應(yīng)用、組合物和結(jié)合體的一般描述。
在以下權(quán)利要求中闡述了其它實(shí)施方案。此外，如果本發(fā)明的特征或方面以馬庫(kù)什(Markush)組的形式指定，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明由此就馬庫(kù)什組成員的各個(gè)單獨(dú)的成員或各個(gè)單獨(dú)的亞組進(jìn)行了描述。
本領(lǐng)域技術(shù)人員參考本公開內(nèi)容易理解的是，根據(jù)本發(fā)明，也可以使用目前存在或未來(lái)將開發(fā)的、并且基本上得到與本文所述的示例性實(shí)施方案相同結(jié)果的其它材料組合物、方式、用途或步驟。