專利名稱：同時獲得兩種單一手性仲醇的方法
技術領域：
本發明涉及一種同時獲得兩種單一手性仲醇的方法，具體屬于化合物手性拆分領域。
背景技術：
近年來，由于旋光性純化合物所具有的特殊性質和潛力功能，使其在液晶、農藥、香料及其他功能性材料領域得到越來越廣泛的專注。隨著藥物研究的進展，單一手性仲醇 已經逐漸成為藥物研究領域的熱點，它是多種手性藥物合成的中間體；同時食品和農藥的發展也帶動了手性仲醇在食品添加劑和手性農藥合成中的需求。據統計，手性市場總值2000年為66. 3億美元，2007年增加至160. 3億美元。因此，生產手性仲醇在現代科學技術中占有突出地位。手性仲醇的低成本、高收率制備技術成為了研究重點。許多手性仲醇都是合成手性藥物、農藥等的重要中間體，比如(S)-2_辛醇，是制備高性能液晶和液晶器件不可缺少的重要手性原料，它的旋光性和高介電常數與液晶的許多性能密切相關，可以大幅度提高液晶質量。而且，(R)-2-辛醇是合成類固醇、維生素E、昆蟲性外激素等許多光學活性藥物和農藥的重要手性中間體；此外，(S)-2-辛醇可以作為金屬配合物手性催化劑的手性配體等等。又如(S)-2-戊醇是合成治療老年癡呆癥藥物的重要原料，(S)-6-甲基-5-庚烯-2-戊醇是合成昆蟲激素的重要原料，(S)-2-甲基-I-戊醇和(R)-2-甲基-I-戊醇都是合成棉花害蟲信息激素的重要原料等等。因此，如何高效制備得到S-型和R-型仲醇化合物均具有重要的應用價值。目前常用生物法催化制備手性仲醇，生物法是指利用生物催化劑(酶或產酶細胞)催化的外消旋體的拆分、手性化合物的不對稱合成和轉化。該法一般具有高的區域和立體選擇性、反應條件溫和的特點，但存在兩個不足一是在拆分過程中一般只能得到一種單一構型的仲醇，二是由于反應和提取過程常常使用到有機溶劑不符合環境友好的要求。例如，在制備(S)-2-辛醇文獻報道中制備過程中一般采用疏水性有機溶劑體系(如甲苯、正己烷、異辛烷、環己烷等)，這樣反應后溶液中未反應的(S)-2-辛醇濃度比較低，不利于分離提取，(R)_2-辛醇也無法同時提取獲得；同時，由于仲醇與羧酸和羧酸酯等?；w的結構較為接近，以及反應物之間共沸現象的存在，很難通過常規對手性仲醇進行分離提取。目前文獻對產物的分離，一般采取了柱層色譜分離的方法，此方法雖然能有效得到光學純的仲醇，但分離產物溶解在流動相(一般為混合有機溶劑，如石油醚/乙醚)中，需要采用減壓蒸餾的方法去除流動相。這樣過程繁瑣，增加了生產成本，容易造成環境污染。故開發高效、綠色和環境友好的手性仲醇的制備方法顯得十分重要。

發明內容
本發明的目的是為了克服上述問題，利用仲醇能與水形成低沸點的共沸物的特性，提供一種在常壓低溫的條件下就可以從反應液中分離出兩種單一手性仲醇的方法。該法避免了真空減壓蒸餾帶來的能量消耗，減少了柱層分離帶來的有機溶劑的二次污染等問題。本發明的目的可以通過以下措施達到一種同時獲得兩種單一手性仲醇的方法，該方法包括如下步驟(A)將外消旋體仲醇與脂肪酸在無溶劑體系中于脂肪酶Novozym 435的催化下，使(R)-仲醇進行選擇性的酯化反應；(B)酯化反應后向混合物中加入水，進行第一次共沸蒸餾，得到未進行酯化反應的
(S)-仲醇與水的共沸物，從該共沸物中分離出(S)-仲醇； (C)向步驟B中共沸蒸餾后的蒸余液中加入NaHCO3或其水溶液，攪拌后加入脂肪酶Novozym 435,進行酯水解反應,重新生成(R)-仲醇；(D)將酯水解反應后的混合液進行第二次共沸蒸餾，得到(R)-仲醇與水的共沸物，并分離出(R)-仲醇。步驟A中，所拆分的外消旋體仲醇是一般能與水形成共沸物的脂肪族(C〈10)的手性仲醇，具體是指能與水形成共沸物的外消旋的C3 10脂肪族仲醇；例如仲丁醇、仲戊醇、仲己醇、仲庚醇、仲辛醇或3-甲基-2-丁醇等。反應中的脂肪酸是任何碳原子數在5以上的脂肪酸，但在實驗過程中為了操作方便，固體或者粘稠油狀的酸(如月桂酸、油酸)不適合，以液體狀為佳，所以我們一般采用己酸，庚酸，辛酸等。酯化反中外消旋體仲醇與脂肪酸的摩爾比為I :1 I :4，優選I :1 I :2。酯化反應中的脂肪酶Novozym 435以固定化脂肪酶Novozym 435為佳,例如可在反應液中加入分子篩以固定脂肪酶Novozym 435,酯化反應中脂肪酶Novozym 435的用量與外消旋體仲醇的質量體積比為10 100 2mg/mL,以30 70 2mg/mL為佳。在酯化反應后及共沸蒸餾前，一般過濾反應后的混合物以除去脂肪酶Novzyme435,如可采用O. 22 μ m有機濾膜過濾固定化酶。酯化最佳反應溫度為40_50°C,酯化最佳時間為8-12h。步驟A中，先進行選擇性的酯化反應，生成酯和水，反應后的混合物中有反應生成的酯、未反應的(S)-仲醇，一般還有多余的脂肪酸。通過水與(S)-仲醇在蒸餾的過程中形成的低沸點的共沸物，可以先分離出(S)-仲醇步驟B中，向混合物中加入的水的量為(S)-仲醇體積的I 10倍，以2 6倍為佳，以2 4為最佳。兩次共沸蒸餾的溫度可以為90°C 150°C，進一步在共沸物的共沸點進行共沸蒸懼。步驟C中，優選向蒸余液中加入NaHCO3水溶液，該NaHCO3水溶液的濃度為O. I lmol/L，以O. 5 O. 8mol/L為佳。NaHCO3水溶液與(R)-仲醇的體積比可以30 80 :1，以60 70 :1為佳。加入NaHCO3水溶液后需常溫攪拌，如攪拌20 50min，攪拌至蒸余液中的油層消失。反應過程中NaHCO3溶液可先與未反應的脂肪酸反應生成脂肪酸鈉，脂肪酸鈉一般是種表面活性劑，可以讓酯、脂肪酶Novozym 435形成一種均相，利于酯的水解反應，NaHCO3溶液同時又與水解產生的脂肪酸反應，促進酯的水解向正方向進行，使酯完全水解生成R-醇，水解完全后，進行第二次共沸蒸懼。步驟C中，酯水解反應中脂肪酶Novozym 435的用量與(R)-仲醇的質量體積比為100 800 :lmg/mL，以200 500 :lmg/mL為佳；酯水解反應溫度為20 30°C，也可以為常溫，酯水解反應時間優選為6 8h。本發明的有益效果·I、通過一個過程同時得到了兩種仲醇手性異構體；2、以脂肪酸為?；w，在無溶劑反應體系中對外消旋仲醇進行立體選擇性酯化。經后期酯水解和產物手性仲醇提取后，所有使用的脂肪酸均能轉化成更具價值的脂肪酸鈉鹽。3、以水為夾帶劑利用非均相共沸蒸餾分離分別提取反應液中(S)-和(R)-仲醇，操作簡單，提取收率高，產品純度高，提取的成本大為降低。4、整個分離提取過程中不加入任何其他有機溶劑，無污染，綠色環保，環境友好型的分離提取過程。5、本方法得到的(S)-和(R)-仲醇，ee>98%純度>98%，收率>90%。
具體實施例方式實施例I :在25ml的具塞三角瓶中，加入2-辛醇2ml，辛酸2. 88ml，60mgNovzyme435, 30粒分子篩，200r/min, 45 V，反應IOh后，用O. 22 μ m有機濾膜過濾反應后的混合物，除去NoVZyme435，濾液，3ml的蒸餾水，油浴控溫在135°C共沸蒸餾得到非均相的(S)-2-辛醇與水的混合物，待冷卻后兩者自動分層得到油層的(S)-2-辛醇；蒸余液中加入65ml，0. 6mol/L NaHCO3,常溫攪拌30min,再加入300mg Novzyme435,水解7h,共沸蒸懼得到非均相的(R) -2-辛醇與水的混合物，待室溫冷卻后兩者自動分層得到油層的(R) -2-辛醇。手性氣相色譜檢測所得⑶-2-辛醇(ee=90%)，收率為90%，(R) _2_辛醇(ee=90%)，收率為 90%。實施例2:在25ml的具塞三角瓶中，加入2-戍醇2ml,辛酸4ml, 44mg Novzyme435,18粒分子篩，200r/min, 45°C，反應12h，用O. 22 μ m有機濾膜過濾反應后的混合物，除去NovZyme435，濾液，4ml的蒸餾水，油浴控溫在130°C共沸蒸餾得到(S)-2-戊醇；蒸余液中加入65ml，
O.7mol/L NaHCO3,常溫攪拌30min,再加入300mg Novzyme435,水解7h,共沸蒸懼得到得到非均相的共沸混合物，待室溫冷卻后兩者自動分層得到油層的(R)_2-戊醇。手性氣相色譜檢測所得⑶-2-戊醇(ee=90%)，收率為91%，(R) _2_戊醇(ee=90%)，收率為 95%。實施例3 在25ml的具塞三角瓶中，加入2_庚醇2ml,辛酸3. 4ml, 38mgNovzyme435,16粒分子篩,2001'/111；[11,451€,反應IOh后，用O. 22 μ m有機濾膜過濾反應后的混合物，除去NoVZyme435，濾液，5ml的蒸餾水，油浴控溫在130°C共沸蒸餾得到(S)-2-庚醇蒸余液中加A65ml, O. 6mol/L NaHCO3,常溫攪拌30min,再加入300mg Novzyme435,水解7h,共沸蒸懼室溫冷卻分層得到(R)-2-庚醇，手性氣相色譜檢測所得(S)-2-庚醇(ee=90%)，收率為93%，(R) -2-庚醇(ee=90%)，收率為 92%。實施例4
在25ml的具塞三角瓶中，加入2-己醇2ml,辛酸3ml, 60mg Novzyme435, 30粒分子篩,2001'/111；[11,451€,反應12h后，用O. 22 μ m有機濾膜過濾反應后的混合物，除去Novzyme435,濾液 ，6ml的蒸懼水,油浴控溫在130°C共沸蒸懼得到(S)-2-己醇,蒸余液中加A65ml, O. 6mol/L NaHCO3,常溫攪拌30min,再加入300mg Novzyme435,水解7h,共沸蒸懼室溫冷卻分層得到(R)-2-己醇，手性氣相色譜檢測所得(S)-2-己醇(ee=90%)，收率為90%，(R) -2-己醇(ee=95%)，收率為 95%。
權利要求
1.一種同時獲得兩種單一手性仲醇的方法，其特征在于該方法包括如下步驟 (A)將外消旋體仲醇與脂肪酸在無溶劑體系中于脂肪酶Novozym435的催化下，使(R)-仲醇進行選擇性的酯化反應； (B)酯化反應后向混合物中加入水，進行第一次共沸蒸餾，得到未進行酯化反應的(S)-仲醇與水的共沸物，從該共沸物中分離出(S)-仲醇； (C)向步驟B中共沸蒸餾后的蒸余液中加入NaHCO3或其水溶液，攪拌后加入脂肪酶Novozym 435,進行酯水解反應,重新生成(R)-仲醇； (D)將酯水解反應后的混合液進行第二次共沸蒸餾，得到(R)-仲醇與水的共沸物，并分離出(R)-仲醇。
2.根據權利要求I所述的方法，其特征在于步驟A中，所述外消旋體仲醇是指能與水形成共沸物的外消旋的C3 10脂肪族仲醇；所述脂肪酸為碳原子數為5以上的液體狀脂肪酸；外消旋體仲醇與脂肪酸的摩爾比為I :1 I :2。
3.根據權利要求2所述的方法，其特征在于步驟A中，所述外消旋體仲醇選自仲丁醇、仲戊醇、仲己醇、仲庚醇、仲辛醇或3-甲基-2-丁醇；所述脂肪酸選自己酸、庚酸或辛酸。
4.根據權利要求I所述的方法，其特征在于步驟A中，酯化反應溫度為40-50°C，酯化時間為8-12h。
5.根據權利要求I所述的方法，其特征在于步驟A中，酯化反應中加入分子篩以固定脂肪酶Novozym 435,酯化反應中脂肪酶Novozym 435的用量與外消旋體仲醇的質量體積比為30 70 2mg/mL ;酯化反應后過濾反應后的混合物以除去脂肪酶Novzyme435。
6.根據權利要求I所述的方法，其特征在于步驟B中，向混合物中加入的水的量為(S)-仲醇體積的2 6倍；共沸蒸餾的溫度為90°C 150°C，進一步在共沸點進行共沸蒸懼。
7.根據權利要求I所述的方法，其特征在于步驟C中，向蒸余液中加入NaHCOyK溶液，該NaHCO3水溶液的濃度為O. 5 O. 8moI/L, NaHCO3水溶液與(R)-仲醇的體積比30 80 :I ;加入NaHCO3水溶液后常溫攪拌20 50min至蒸余液中的油層消失。
8.根據權利要求I所述的方法，其特征在于步驟C中，酯水解反應中脂肪酶Novozym435的用量與(R)-仲醇的質量體積比為200 500 lmg/mL ;酯水解反應溫度為20 30°C，酯水解反應時間為6 8h。
9.根據權利要求I所述的方法，其特征在于步驟D中，第二次共沸蒸餾的溫度為90°C 150°C，進一步在共沸點進行共沸蒸餾。
全文摘要
本發明公開了一種同時獲得兩種單一手性仲醇的方法，將外消旋體仲醇與脂肪酸在無溶劑體系中于脂肪酶Novozym 435的催化下，使(R)-仲醇進行選擇性的酯化反應；酯化反應后進行第一次共沸蒸餾，從共沸物中分離出(S)-仲醇；蒸余液中加入NaHCO3或其水溶液，攪拌后加入脂肪酶Novozym 435，進行酯水解反應，重新生成(R)-仲醇；進行第二次共沸蒸餾，得到(R)-仲醇。本方法得到的(S)-和(R)-仲醇，ee>98%純度>98%，收率>90%。整個過程同時得到了兩種手性仲醇異構體，不使用任何有機溶劑，過程高效和環境友好。
文檔編號C12P41/00GK102851349SQ201210366309
公開日2013年1月2日 申請日期2012年9月27日 優先權日2012年9月27日
發明者周華, 徐田, 任立偉, 蔣振華, 何若平, 韋萍 申請人:南京工業大學