專利名稱：生脈粉針制劑及其制備方法
技術領域：
本發明是一種生脈粉針制劑及其制備方法，屬于藥品的技術領域。
背景技術：
生脈注射液以傳統中藥紅參、麥冬、五味子為原料制成，具有益氣養陰、復脈固脫的功效，用于氣陰兩虧，脈虛欲脫的心悸、氣虛、四肢厥冷及心肌梗塞、心源性休克、感染性休克的注射劑，目前臨床上還用于治療冠心病心絞痛、脾胃虛弱證、急性病毒性心肌炎、惡性腫瘤、小兒重癥肺炎、病毒性肺炎、病毒性肝炎、視神經萎縮、糖尿病、頸椎病、銀屑病、突發性耳聾等疾病。許多發明人及藥品企業做了大量的研究工作，如專利申請號為“93110807.1”，名稱為“生脈注射液及其制備工藝”的申請、專利申請號為“96117457.9”，名稱為“一種生脈注射液及其制備方法”的申請，雖然這兩份申請的產品具有一定的臨床應用效果，但是在使用過程中發現注射液貯存過程中藥物的有效成分在水溶液中穩定性不高，影響正常的使用；而專利申請號為“99114091.5”，名稱為“治療心血管的藥物”的申請，采用大孔吸附樹脂富集有效成分的工藝，大生產的應用非常有限，主要是成本太高，企業難于承受。

發明內容
本發明的目的在于提供一種生脈粉針制劑及其制備工藝。這種產品可以在保證治療效果的前提下，使產品質量更加穩定，可以長期存儲，不會發生變質現象，這樣方便運輸、儲存、使用等，通過對制備方法的調整以及對制備過程中填充劑的選擇，得到的產品其起效迅速、療效確切、安全性及穩定性好，同時這種制備方法成本比較合理，容易為企業接受。
本發明是這樣構成的按照重量組分計算它由紅參150-80份、麥冬250-320份、五味子160-80份或相應重量份它們的提取物加適量輔料制備成粉針制劑或者是凍干粉針制劑。加入的輔料是甘露醇、葡聚糖、乳糖或甘氨酸其中的一種或兩種以上的混合物。
本發明的制備方法是取紅參粉碎成細粉，用乙醇回流提取，冷藏、濾過，濾液濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，得紅參提取液；取五味子用水蒸氣蒸餾法提取，收集蒸餾液，冷藏；藥渣加水煎煮，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏，加入乙醇醇沉，濾過，合并濾液，回收乙醇并濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，濾液加活性炭，煮沸，放冷，過濾至澄明，得五味子提取液；取麥冬，加水煎煮，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏，加入乙醇醇沉，濾過，合并濾液，回收乙醇并濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，濾液加活性炭，煮沸，放冷，過濾至澄明，得麥冬提取液；合并提取液，調pH值，真空冷凍干燥或無菌過濾或噴霧干燥或在有機溶媒中重結晶，即得。
準確的說取紅參粉碎成細粉，用乙醇回流提取1-8次，每次1-5小時，冷藏、濾過，濾液濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，得紅參提取液；取五味子用水蒸氣蒸餾法提取，收集蒸餾液，冷藏；藥渣加水煎煮1-5次，每次20-60分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏，加入乙醇醇沉1-3次，濾過，合并濾液，回收乙醇并濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，濾液加相當于生藥量的0.1-0.5％活性炭，煮沸，放冷，過濾至澄明，得五味子提取液；取麥冬，加水煎煮1-5次，每次20-60分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏，加入乙醇醇沉1-3次，濾過，合并濾液，回收乙醇并濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，濾液加相當于生藥量的0.1-0.5％活性炭，煮沸20-40分鐘，放冷，過濾至澄明，得麥冬提取液；合并提取液，用10％NaOH調pH值6.5～7.5，按5-30mg/ml的比例加入甘露醇，混勻，經微孔濾膜過濾，灌裝，冷凍干燥，即得。
最優工藝為取紅參粉碎成細粉，用乙醇回流提取4-5次，每次2小時，冷藏、濾過，濾液濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，得紅參提取液；取五味子用水蒸氣蒸餾法提取，收集蒸餾液，冷藏；藥渣加水煎煮3次，每次40分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏，加入乙醇醇沉2次，，第一次使含醇量達80％，第二次使含醇量達85％，濾過，合并濾液，回收乙醇并濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，濾液加相當于生藥量的0.1％活性炭，煮沸30分鐘，放冷，過濾至澄明，得五味子提取液；取麥冬，加水煎煮3次，每次40分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏，加入乙醇醇沉2次，，第一次使含醇量達80％，第二次使含醇量達85％，濾過，合并濾液，回收乙醇并濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，濾液加相當于生藥量的0.1％活性炭，煮沸30分鐘，放冷，過濾至澄明，得麥冬提取液；合并提取液，用10％NaOH調pH值6.5～7.5，按10mg/ml的比例加入甘露醇，混勻，經0.45μm的微孔濾膜過濾，灌裝，冷凍干燥，凍干條件-40℃，預凍10小時后開始抽真空，并升溫至-35℃，保持5小時；升溫至-30℃，保持5小時；升溫至-20℃，保持5小時；升溫至-10℃，保持12小時；升溫至0℃，保持3小時；升溫至10℃，保持2小時；升溫至20℃，保持1小時；升溫至25℃，保持2小時，即得。
本方中，人參大補元氣、生津止渴，為君藥；麥冬養陰生津、清熱止渴，五味子收斂陰津、益氣止汗，共為臣藥，三者配伍，具有益氣養陰、復脈固脫的功效。
與現有技術相比，本發明針對現有技術，選用無菌分裝粉針劑、凍干粉針劑，更有利于產品有效成分皂苷、多糖、氨基酸的穩定，長期貯存不易分解變質，提高了用藥的安全性；而且制備工藝詳盡具體，工藝條件要求相對簡單，成本比較合理、易為企業接受。本申請人在研制過程中發現，生產過程中得到的產品中含有五味子揮發油，這對凍干成型、澄明度有很大影響。通過大量實驗篩選，本申請人確定用10％NaOH調pH值6.5～7.5，按10mg/ml的比例加入甘露醇，采用凍干條件-40℃，預凍10小時后開始抽真空，并升溫至-35℃，保持5小時；升溫至-30℃，保持5小時；升溫至-20℃，保持5小時；升溫至-10℃，保持12小時；升溫至0℃，保持3小時；升溫至10℃，保持2小時；升溫至20℃，保持1小時；升溫至25℃，保持2小時，能使揮發油縮附在凍干粉中，所得產品最為理想，質地疏松，加水后迅速溶解恢復到藥液原有的特性；含水量低，不易氧化，有利于產品長期貯存；劑量準確，外觀優良；穩定性好，安全性高，療效顯著，用于對氣陰兩虧，脈虛欲脫的心悸、氣虛、四肢厥冷及心肌梗塞、心源性休克、感染性休克的治療，還可以用于治療冠心病心絞痛、脾胃虛弱證、急性病毒性心肌炎、惡性腫瘤、小兒重癥肺炎、病毒性肺炎、病毒性肝炎、視神經萎縮、糖尿病、頸椎病、銀屑病、突發性耳聾等疾病；本申請人通過對比其他許多生產、工藝條件及粉針制劑的制備方法，認為本工藝最為理想。
申請人進行了一系列實驗，可以證明本發明提供的藥物具有有效的效果；
實驗例1工藝篩選1、配液PH值①配液pH值的考察配液時調pH 4.5 5.0，5.5，6.0 ，6.5，7.0，7.5 8.0，8.5，9.0，10.0煮沸后pH3.9 4.4，4.9，5.1 5.3，5.7，6.0，6.36.5，6.9，7.3，7.8外觀 出現沉淀，出現少許沉淀，無明顯變化顏色加深輕搖變渾濁輕搖有輕微渾濁②pH值調節前后指標成分的變化結果表pH值 總皂苷(mg/ml)調節前0.36調節煮沸后(pH6.0) 0.32結果表明，配液時調pH值應在6.5-7.5。pH值調節前后指標成分的變化不大。
2、支架劑篩選①支架劑種類篩選支架劑種類支架劑用量g/ml成品外觀性狀10 萎縮不成型右旋糖酐15 萎縮不成型20 萎縮不成型10 成型甘露醇 15 成型20 成型10 萎縮不成型葡萄糖 15 萎縮不成型20 萎縮不成型空白藥液色澤不均勻，萎縮不成型②甘露醇用量篩選編號 甘露醇g/ml 外觀性狀 溶解性1 10淡黃色，均勻，外形完整完全/30s內2 15淡黃色，均勻，外形完整完全/3min內3 20黃棕，輕微不均，表面有花斑完全/30s內結果表明，選用甘露醇為支架劑，產品性能好。
3、冷凍干燥條件篩選根據凍干處方及用藥量，按支架劑篩選時的凍干條件進行冷凍干燥，條件及結果見表冷凍干燥條件篩選 實驗結果顯示條件5制得的成品外觀性狀和水分含量均符合標準。考慮到生產的實際情況-40℃，預凍10小時后開始抽真空，并升溫至-35℃，保持5小時；升溫至-30℃，保持5小時；升溫至-20℃，保持5小時；升溫至-10℃，保持12小時；升溫至0℃，保持3小時；升溫至10℃，保持2小時；升溫至20℃，保持1小時；升溫至25℃，保持2小時。
實驗例2本發明粉針與生脈注射液的比較
①本發明粉針劑 ②生脈注射液 結果表明，本發明制劑更加穩定。
實驗例3藥效學實驗試驗物品和試劑 本發明粉針劑試驗前加少許蒸餾水后稍加熱(40℃左右)待其溶化后再用1％羧甲基纖維素鈉稀釋成混懸液備用；生脈注射液；大腸桿菌內毒素標準品；動物昆明種小白鼠，體重22～24g，♂♀各半，試驗前飼養觀察一周。
①對小白鼠常壓耐缺氧存活時間的影響 小鼠60只隨機分3組。口腔滴入蒸餾水或不同濃度藥物0.1ml/20g體重兩天，實驗當日再給藥一次后30分鐘，皮下注射異丙腎上腺素20mg/kg，15分鐘后將動物放于125ml廣口磨口瓶內(瓶內置25g鈉石灰，并以濾紙覆蓋)，每瓶一只，立即以凡士林封閉，計時，記錄自小白投入后至死亡的時間，結果見表。
②對小白鼠游泳疲勞時間的影響 小鼠60只隨機分3組。實驗前同法預先給藥3天，實驗當日再給藥一次后30分鐘，于小白鼠尾根部負2g的重物，將小白鼠放入80×60×40cm水池內，水深25cm，水溫20±1℃，每次各組放一只，觀察小白鼠頭部沉入水中10秒鐘不能浮出水面者的游泳時間，結果見表。
對小白鼠常壓耐缺氧存活時間的影響(x±s)組別 動物數(只) 劑量(g/kg) 缺氧存活時間(min)空白對照 20 -10.1±3.1生脈注射液 20 4.0 16.4±1.0本發明粉針劑 20 4.0 17.8±1.5對小白鼠游泳時間的影響(x±s)組別 劑量(g/kg) 動物數(只) 小白鼠游泳時間(min)空白對照 - 20 6.07±1.23生脈注射液 4.020 8.12±0.95本發明粉針劑 4.020 8.87±2.54結果表明，本發明產品療效好，不低于水針劑。
實驗例4對小鼠流感病毒性肺炎病理變化的影響實驗材料動物昆明系小白鼠，雌雄兼用，體重20～25g；藥物，本發明注射劑；病毒唑(Ribavirin)為陽性對照藥。
方法小鼠流感病毒性肺炎模型制備將血凝滴度為1∶64的流感病毒液稀釋成10-4，在乙醚輕度麻醉下，給藥組、病毒對照組每只小鼠鼻內接種流感病毒液0.2mL，正常對照組按同法接種生理鹽水0.2mL。
動物分組及給藥方法實驗動物適應性飼養1周后，隨機分成4組正常對照組、病毒對照組、本發明注射劑組、病毒唑組。本發明注射劑組、病毒唑組于感染前2d開始分別用生脈注射液4.00g/(kg.d)和病毒唑0.07g/(kg.d)口飼給藥，每天2次，每次0.5mL，直至感染后第6天和第12天，正常對照組、病毒對照組按同法給等量蒸餾水。分別于感染后第6天、第12天處死動物，立即取肺組織進行實驗。
觀察指標光鏡標本的制備小鼠處死后，迅速取肺組織，20％福爾馬林固定、脫水、石蠟包埋，切片，厚度4μm，分別行HE、PAS染色，光鏡下觀察肺組織的變化；組織圖像定量分析每張HE、PAS切片在炎癥區400倍數下隨機觀測3個視野，通過聯用光學顯微鏡的自動化圖像分析儀測其炎細胞浸潤面積百分率及灰度值；電鏡標本的制備小鼠處死后，迅速取肺組織，切成1mm3小塊，以25％戍二醛和1％鋨酸固定后，丙酮逐級脫水，環氧樹脂包埋，超薄切片，醋酸雙氧鈾和檸檬鉛雙重染色，透射電鏡觀察。
結果1、光鏡觀察正常對照組無異常發現。感染第6天，病毒對照組可見以單核細胞、淋巴細胞浸潤為主的間質性肺炎，也伴有少量中性白細胞滲出，病灶大(+++)、數量多(+++)、明顯融合(+++)、炎細胞密度大(+++)；支氣管粘膜上皮脫落、糜爛，僅剩一層基底細胞，支氣管腔炎細胞滲出(++)；小血管內皮細胞腫脹、外膜疏松水腫；肺泡腔內大量炎細胞滲出(++～+++)、漿液滲出(++)，肺泡壁廣泛淋巴細胞及單核細胞浸潤，肺泡壁增寬、結構不清；部分小鼠有纖維素滲出，伴透明膜形成，有些區域見肺泡出血，病灶周圍或其他無病變肺組織呈明顯的代償性肺氣腫(++)。感染第12天，病毒性肺炎的病變較第6天更為明顯病灶大(+++～++++)、數量多(+++～++++)、大量融合(++++)，中性粒細胞消失，支氣管上皮明顯增生，部分有鱗狀上皮化生(++)，肺泡上皮顯著增生(++)，肺泡壁內彌漫性纖維素滲出，形成透明膜，區域性肺氣腫(+++)。
本發明注射劑組、病毒唑組無論第6天取材還是第12天取材，其病變范圍、程度均較病毒對照組明顯減輕。表現為病灶較小(+～++)、數量較少(+～++)、輕度融合(0～+)，炎細胞密度較低(+～++)，支氣管上皮脫落(+)、糜爛(+)、肺泡腔內少許漿液性滲出(+)、肺泡壁少量單核細胞及淋巴細胞浸潤(+)，區域性肺氣腫(+)。第12天取材可見肺泡上皮細胞小灶性增生(+)。
2、組織圖像定量分析第6天取材，病毒對照組感染病灶面積百分率、灰度值明顯大于正常對照組與兩治療組，兩治療組與正常對照組病灶面積百分率、灰度值有顯著差異；第12天取材，治療組與病毒對照組兩指標存在明顯差異；動態觀察，第12天取材，病毒對照組病灶面積百分率、灰度值顯著高于第6天，兩治療組病灶灰度值均低于第6天。。
3、鏡觀察正常對照組細胞核、細胞膜完整，細胞器結構正常，線粒體結構清晰，細胞間連接好，纖毛上皮細胞表面纖毛結構未見異常。病毒對照組感染后第6天，肺泡I型細胞、毛細血管內皮細胞胞漿內可見到大量吞飲小泡，毛細血管基底膜破壞，血小板大量聚集，肺泡II型細胞核不規則，胞漿內線粒體明顯腫脹，內質網擴張，板層體排列紊亂，胞漿內可見到許多脂滴形成，上皮細胞間連接受損。感染第12天，其病變較第6天有所加重，細胞連接受損，細胞漿內可見到許多空泡形成，也可見到許多脂滴。本發明注射劑組、病毒唑組感染后第6天，肺上皮細胞核形態正常，核周間隙不大，胞漿內線粒體、內質網形態未見異常圖像，細胞間連接較好。感染后第12天，其形態改變較第6天有所加重，肺泡II型上皮細胞增生，在II型細胞和毛細血管內皮細胞內可見到空泡形成。
生脈注射液對小鼠流感病毒性肺炎病灶面積的影響(x±s)組別 n病灶面積/％第6天取材病灶面積/％第12天取材正常對照組415.30±3.04病毒對照組429.02±3.25 36.12±5.12病毒唑組 422.24±3.96 19.05±3.16本發明注射劑組423.15±4.72 20.12±3.87生脈注射液對小鼠流感病毒性肺炎病灶灰度值的影響(x±s)組別 n病灶灰度值/％第6天取材病灶灰度值/％第12天取材正常對照組428.72±7.15病毒對照組4163.24±33.52 374.53±69.83
病毒唑組 4112.52±27.6576.42±13.12本發明注射劑組4118.42±17.8387.45±13.27結果表明，本發明制劑有良好的治療感病毒性肺炎的作用。
本發明的實施方式實施例1紅參100g、麥冬312g、五味子156g取紅參粉碎成細粉，用乙醇回流提取4-5次，每次2小時，冷藏、濾過，濾液濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，得紅參提取液；取五味子用水蒸氣蒸餾法提取，收集蒸餾液，冷藏；藥渣加水煎煮3次，每次40分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏，加入乙醇醇沉2次，，第一次使含醇量達80％，第二次使含醇量達85％，濾過，合并濾液，回收乙醇并濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，濾液加相當于生藥量的0.1％活性炭，煮沸30分鐘，放冷，過濾至澄明，得五味子提取液；取麥冬，加水煎煮3次，每次40分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏，加入乙醇醇沉2次，，第一次使含醇量達80％，第二次使含醇量達85％，濾過，合并濾液，回收乙醇并濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，濾液加相當于生藥量的0.1％活性炭，煮沸30分鐘，放冷，過濾至澄明，得麥冬提取液；合并提取液，用10％NaOH調pH值6.5～7.5，按10mg/ml的比例加入甘露醇，混勻，經0.45μm的微孔濾膜過濾，灌裝，冷凍干燥，凍干條件-40℃，預凍10小時后開始抽真空，并升溫至-35℃，保持5小時；升溫至-30℃，保持5小時；升溫至-20℃，保持5小時；升溫至-10℃，保持12小時；升溫至0℃，保持3小時；升溫至10℃，保持2小時；升溫至20℃，保持1小時；升溫至25℃，保持2小時，即得粉針劑。使用方法肌注，每日一次，15天為一療程。
實施例2紅參150g、麥冬250g、五味子160g取紅參粉碎成細粉，用乙醇回流提取1小時，冷藏、濾過，濾液濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，得紅參提取液；取五味子用水蒸氣蒸餾法提取，收集蒸餾液，冷藏；藥渣加水煎煮1次，每次20分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏，加入乙醇醇沉1次，濾過，合并濾液，回收乙醇并濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，濾液加相當于生藥量的0.1％活性炭，煮沸，放冷，過濾至澄明，得五味子提取液；取麥冬，加水煎煮20分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏，加入乙醇醇沉1次，濾過，合并濾液，回收乙醇并濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，濾液加相當于生藥量的0.1％活性炭，煮沸20分鐘，放冷，過濾至澄明，得麥冬提取液；合并提取液，用10％NaOH調pH值6.5～7.5，按5mg/ml的比例加入甘露醇，混勻，經微孔濾膜過濾，灌裝，冷凍干燥，即得粉針劑。
實施例3紅參80g、麥冬320g、五味子80g取紅參粉碎成細粉，用乙醇回流提取8次，每次5小時，冷藏、濾過，濾液濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，得紅參提取液；取五味子用水蒸氣蒸餾法提取，收集蒸餾液，冷藏；藥渣加水煎煮5次，每次60分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏，加入乙醇醇沉3次，濾過，合并濾液，回收乙醇并濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，濾液加相當于生藥量的0.5％活性炭，煮沸，放冷，過濾至澄明，得五味子提取液；取麥冬，加水煎煮5次，每次60分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏，加入乙醇醇沉3次，濾過，合并濾液，回收乙醇并濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，濾液加相當于生藥量的0.5％活性炭，煮沸40分鐘，放冷，過濾至澄明，得麥冬提取液；合并提取液，用10％NaOH調pH值6.5～7.5，按30mg/ml的比例加入甘露醇，混勻，經微孔濾膜過濾，灌裝，噴霧干燥，即得。
實施例4紅參100g、麥冬312g、五味子156g
取紅參粉碎成細粉，用乙醇回流提取4-5次，每次2小時，冷藏、濾過，濾液濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，得紅參提取液；取五味子用水蒸氣蒸餾法提取，收集蒸餾液，冷藏；藥渣加水煎煮3次，每次40分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏，加入乙醇醇沉2次，第一次使含醇量達80％，第二次使含醇量達85％，濾過，合并濾液，回收乙醇并濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，濾液加相當于生藥量的0.1％活性炭，煮沸30分鐘，放冷，過濾至澄明，得五味子提取液；取麥冬，加水煎煮3次，每次40分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏，加入乙醇醇沉2次，第一次使含醇量達80％，第二次使含醇量達85％，濾過，合并濾液，回收乙醇并濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，濾液加相當于生藥量的0.1％活性炭，煮沸30分鐘，放冷，過濾至澄明，得麥冬提取液；合并提取液，用10％NaOH調pH值6.5～7.5，按10mg/ml的比例加入甘露醇，混勻，經0.45μm的微孔濾膜過濾，在有機溶劑中重結晶，即得粉針劑。
實施例5紅參100g、麥冬312g、五味子156g取紅參粉碎成細粉，用乙醇回流提取5次，每次2小時，冷藏、濾過，濾液濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，得紅參提取液；取五味子用水蒸氣蒸餾法提取，收集蒸餾液，冷藏；藥渣加水煎煮3次，每次40分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏，加入乙醇醇沉2次，第一次使含醇量達80％，第二次使含醇量達85％，濾過，合并濾液，回收乙醇并濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，濾液加相當于生藥量的0.1％活性炭，煮沸30分鐘，放冷，過濾至澄明，得五味子提取液；取麥冬，加水煎煮3次，每次40分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏，加入乙醇醇沉2次，第一次使含醇量達80％，第二次使含醇量達85％，濾過，合并濾液，回收乙醇并濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，濾液加相當于生藥量的0.1％活性炭，煮沸30分鐘，放冷，過濾至澄明，得麥冬提取液；合并提取液，用10％NaOH調pH值6.5～7.5，按15mg/ml的比例加入乳糖，混勻，經0.45μm的微孔濾膜過濾，在有機溶劑中重結晶，即得粉針劑。
實施例6紅參100g、麥冬312g、五味子156g取紅參粉碎成細粉，用乙醇回流提取4次，每次2小時，冷藏、濾過，濾液濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，得紅參提取液；取五味子用水蒸氣蒸餾法提取，收集蒸餾液，冷藏；藥渣加水煎煮3次，每次40分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏，加入乙醇醇沉2次，第一次使含醇量達80％，第二次使含醇量達85％，濾過，合并濾液，回收乙醇并濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，濾液加相當于生藥量的0.1％活性炭，煮沸30分鐘，放冷，過濾至澄明，得五味子提取液；取麥冬，加水煎煮3次，每次40分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏，加入乙醇醇沉2次，第一次使含醇量達80％，第二次使含醇量達85％，濾過，合并濾液，回收乙醇并濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，濾液加相當于生藥量的0.1％活性炭，煮沸30分鐘，放冷，過濾至澄明，得麥冬提取液；合并提取液，用10％NaOH調pH值6.5～7.5，按12mg/ml的比例加入甘氨酸，混勻，經0.45μm的微孔濾膜過濾，在有機溶劑中重結晶，即得粉針劑。
實施例7紅參100g、麥冬312g、五味子156g取紅參粉碎成細粉，用乙醇回流提取5次，每次2小時，冷藏、濾過，濾液濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，得紅參提取液；取五味子用水蒸氣蒸餾法提取，收集蒸餾液，冷藏；藥渣加水煎煮3次，每次40分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏，加入乙醇醇沉2次，第一次使含醇量達80％，第二次使含醇量達85％，濾過，合并濾液，回收乙醇并濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，濾液加相當于生藥量的0.1％活性炭，煮沸30分鐘，放冷，過濾至澄明，得五味子提取液；取麥冬，加水煎煮3次，每次40分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏，加入乙醇醇沉2次，第一次使含醇量達80％，第二次使含醇量達85％，濾過，合并濾液，回收乙醇并濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，濾液加相當于生藥量的0.1％活性炭，煮沸30分鐘，放冷，過濾至澄明，得麥冬提取液；合并提取液，用10％NaOH調pH值6.5～7.5，按8mg/ml的比例加入葡聚糖，混勻，經0.45μm的微孔濾膜過濾，在有機溶劑中重結晶，即得粉針劑。
實施例8紅參80g、麥冬320g、五味子80g取紅參粉碎成細粉，用乙醇回流提取8次，每次5小時，冷藏、濾過，濾液濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，得紅參提取液；取五味子用水蒸氣蒸餾法提取，收集蒸餾液，冷藏；藥渣加水煎煮5次，每次60分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏，加入乙醇醇沉3次，濾過，合并濾液，回收乙醇并濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，濾液加相當于生藥量的0.5％活性炭，煮沸，放冷，過濾至澄明，得五味子提取液；取麥冬，加水煎煮5次，每次60分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏，加入乙醇醇沉3次，濾過，合并濾液，回收乙醇并濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，濾液加相當于生藥量的0.5％活性炭，煮沸40分鐘，放冷，過濾至澄明，得麥冬提取液；合并提取液，用10％NaOH調pH值6.5～7.5，按30mg/ml的比例加入甘露醇、按5mg/ml的比例加入葡聚糖，混勻，經微孔濾膜過濾，灌裝，噴霧干燥，即得。
實施例9紅參80g、麥冬320g、五味子80g
取紅參粉碎成細粉，用乙醇回流提取8次，每次5小時，冷藏、濾過，濾液濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，得紅參提取液；取五味子用水蒸氣蒸餾法提取，收集蒸餾液，冷藏；藥渣加水煎煮5次，每次60分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏，加入乙醇醇沉3次，濾過，合并濾液，回收乙醇并濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，濾液加相當于生藥量的0.5％活性炭，煮沸，放冷，過濾至澄明，得五味子提取液；取麥冬，加水煎煮5次，每次60分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏，加入乙醇醇沉3次，濾過，合并濾液，回收乙醇并濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，濾液加相當于生藥量的0.5％活性炭，煮沸40分鐘，放冷，過濾至澄明，得麥冬提取液；合并提取液，用10％NaOH調pH值6.5～7.5，按30mg/ml的比例加入甘露醇、按6mg/ml的比例加入乳糖，混勻，經微孔濾膜過濾，灌裝，噴霧干燥，即得。
實施例10紅參80g、麥冬320g、五味子80g取紅參粉碎成細粉，用乙醇回流提取8次，每次5小時，冷藏、濾過，濾液濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，得紅參提取液；取五味子用水蒸氣蒸餾法提取，收集蒸餾液，冷藏；藥渣加水煎煮5次，每次60分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏，加入乙醇醇沉3次，濾過，合并濾液，回收乙醇并濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，濾液加相當于生藥量的0.5％活性炭，煮沸，放冷，過濾至澄明，得五味子提取液；取麥冬，加水煎煮5次，每次60分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏，加入乙醇醇沉3次，濾過，合并濾液，回收乙醇并濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，濾液加相當于生藥量的0.5％活性炭，煮沸40分鐘，放冷，過濾至澄明，得麥冬提取液；合并提取液，用10％NaOH調pH值6.5～7.5，按30mg/ml的比例加入甘露醇、按5mg/ml的比例加入甘氨酸，混勻，經微孔濾膜過濾，灌裝，噴霧干燥，即得。
實施例11紅參80g、麥冬320g、五味子80g取紅參粉碎成細粉，用乙醇回流提取8次，每次5小時，冷藏、濾過，濾液濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，得紅參提取液；取五味子用水蒸氣蒸餾法提取，收集蒸餾液，冷藏；藥渣加水煎煮5次，每次60分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏，加入乙醇醇沉3次，濾過，合并濾液，回收乙醇并濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，濾液加相當于生藥量的0.5％活性炭，煮沸，放冷，過濾至澄明，得五味子提取液；取麥冬，加水煎煮5次，每次60分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏，加入乙醇醇沉3次，濾過，合并濾液，回收乙醇并濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，濾液加相當于生藥量的0.5％活性炭，煮沸40分鐘，放冷，過濾至澄明，得麥冬提取液；合并提取液，用10％NaOH調pH值6.5～7.5，按10mg/ml的比例加入葡聚糖、按5mg/ml的比例加入乳糖，混勻，經微孔濾膜過濾，灌裝，噴霧干燥，即得。
實施例12紅參150g、麥冬250g、五味子160g取紅參粉碎成細粉，用乙醇回流提取1小時，冷藏、濾過，濾液濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，得紅參提取液；取五味子用水蒸氣蒸餾法提取，收集蒸餾液，冷藏；藥渣加水煎煮1次，每次20分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏，加入乙醇醇沉1次，濾過，合并濾液，回收乙醇并濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，濾液加相當于生藥量的0.1％活性炭，煮沸，放冷，過濾至澄明，得五味子提取液；取麥冬，加水煎煮20分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏，加入乙醇醇沉1次，濾過，合并濾液，回收乙醇并濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，濾液加相當于生藥量的0.1％活性炭，煮沸20分鐘，放冷，過濾至澄明，得麥冬提取液；合并提取液，用10％NaOH調pH值6.5～7.5，按5mg/ml的比例加入葡聚糖、按5mg/ml的比例加入甘氨酸，混勻，經微孔濾膜過濾，灌裝，冷凍干燥，即得粉針劑。
實施例13紅參150g、麥冬250g、五味子160g取紅參粉碎成細粉，用乙醇回流提取1小時，冷藏、濾過，濾液濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，得紅參提取液；取五味子用水蒸氣蒸餾法提取，收集蒸餾液，冷藏；藥渣加水煎煮1次，每次20分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏，加入乙醇醇沉1次，濾過，合并濾液，回收乙醇并濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，濾液加相當于生藥量的0.1％活性炭，煮沸，放冷，過濾至澄明，得五味子提取液；取麥冬，加水煎煮20分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏，加入乙醇醇沉1次，濾過，合并濾液，回收乙醇并濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，濾液加相當于生藥量的0.1％活性炭，煮沸20分鐘，放冷，過濾至澄明，得麥冬提取液；合并提取液，用10％NaOH調pH值6.5～7.5，按5mg/ml的比例加入乳糖、按5mg/ml的比例加入甘氨酸，混勻，經微孔濾膜過濾，灌裝，冷凍干燥，即得粉針劑。
實施例14紅參150g、麥冬250g、五味子160g取紅參粉碎成細粉，用乙醇回流提取1小時，冷藏、濾過，濾液濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，得紅參提取液；取五味子用水蒸氣蒸餾法提取，收集蒸餾液，冷藏；藥渣加水煎煮1次，每次20分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏，加入乙醇醇沉1次，濾過，合并濾液，回收乙醇并濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，濾液加相當于生藥量的0.1％活性炭，煮沸，放冷，過濾至澄明，得五味子提取液；取麥冬，加水煎煮20分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏，加入乙醇醇沉1次，濾過，合并濾液，回收乙醇并濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，濾液加相當于生藥量的0.1％活性炭，煮沸20分鐘，放冷，過濾至澄明，得麥冬提取液；合并提取液，用10％NaOH調pH值6.5～7.5，按5mg/ml的比例加入甘露醇、按5mg/ml的比例加入葡聚糖，按5mg/ml的比例加入乳糖，混勻，經微孔濾膜過濾，灌裝，冷凍干燥，即得粉針劑。
實施例15紅參150g、麥冬250g、五味子160g取紅參粉碎成細粉，用乙醇回流提取1小時，冷藏、濾過，濾液濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，得紅參提取液；取五味子用水蒸氣蒸餾法提取，收集蒸餾液，冷藏；藥渣加水煎煮1次，每次20分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏，加入乙醇醇沉1次，濾過，合并濾液，回收乙醇并濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，濾液加相當于生藥量的0.1％活性炭，煮沸，放冷，過濾至澄明，得五味子提取液；取麥冬，加水煎煮20分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏，加入乙醇醇沉1次，濾過，合并濾液，回收乙醇并濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，濾液加相當于生藥量的0.1％活性炭，煮沸20分鐘，放冷，過濾至澄明，得麥冬提取液；合并提取液，用10％NaOH調pH值6.5～7.5，按5mg/ml的比例加入甘露醇、按5mg/ml的比例加入葡聚糖，按5mg/ml的比例加入甘氨酸，混勻，經微孔濾膜過濾，灌裝，冷凍干燥，即得粉針劑。
實施例16紅參150g、麥冬250g、五味子160g取紅參粉碎成細粉，用乙醇回流提取1小時，冷藏、濾過，濾液濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，得紅參提取液；取五味子用水蒸氣蒸餾法提取，收集蒸餾液，冷藏；藥渣加水煎煮1次，每次20分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏，加入乙醇醇沉1次，濾過，合并濾液，回收乙醇并濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，濾液加相當于生藥量的0.1％活性炭，煮沸，放冷，過濾至澄明，得五味子提取液；取麥冬，加水煎煮20分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏，加入乙醇醇沉1次，濾過，合并濾液，回收乙醇并濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，濾液加相當于生藥量的0.1％活性炭，煮沸20分鐘，放冷，過濾至澄明，得麥冬提取液；合并提取液，用10％NaOH調pH值6.5～7.5，按5mg/ml的比例加入甘氨酸、按5mg/ml的比例加入葡聚糖，按5mg/ml的比例加入乳糖，混勻，經微孔濾膜過濾，灌裝，冷凍干燥，即得粉針劑。
實施例17紅參150g、麥冬250g、五味子160g取紅參粉碎成細粉，用乙醇回流提取1小時，冷藏、濾過，濾液濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，得紅參提取液；取五味子用水蒸氣蒸餾法提取，收集蒸餾液，冷藏；藥渣加水煎煮1次，每次20分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏，加入乙醇醇沉1次，濾過，合并濾液，回收乙醇并濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，濾液加相當于生藥量的0.1％活性炭，煮沸，放冷，過濾至澄明，得五味子提取液；取麥冬，加水煎煮20分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏，加入乙醇醇沉1次，濾過，合并濾液，回收乙醇并濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，濾液加相當于生藥量的0.1％活性炭，煮沸20分鐘，放冷，過濾至澄明，得麥冬提取液；合并提取液，用10％NaOH調pH值6.5～7.5，按5mg/ml的比例加入甘露醇、按5mg/ml的比例加入葡聚糖，按5mg/ml的比例加入乳糖、按5mg/ml的比例加入甘氨酸，混勻，經微孔濾膜過濾，灌裝，冷凍干燥，即得粉針劑。
權利要求
1.一種生脈粉針制劑，其特征在于按照重量組分計算它由紅參150-80份、麥冬250-320份、五味子160-80份或相應重量份它們的提取物加適量輔料制備成粉針制劑或者是凍干粉針制劑。
2.按照權利要求1所述的生脈粉針制劑，其特征在于加入的輔料是甘露醇、葡聚糖、乳糖或甘氨酸其中的一種或兩種以上的混合物。
3.如權利要求1或2所述的生脈粉針制劑的制備方法，其特征在于取紅參粉碎成細粉，用乙醇回流提取，冷藏、濾過，濾液濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，得紅參提取液；取五味子用水蒸氣蒸餾法提取，收集蒸餾液，冷藏；藥渣加水煎煮，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏，加入乙醇醇沉，濾過，合并濾液，回收乙醇并濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，濾液加活性炭，煮沸，放冷，過濾至澄明，得五味子提取液；取麥冬，加水煎煮，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏，加入乙醇醇沉，濾過，合并濾液，回收乙醇并濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，濾液加活性炭，煮沸，放冷，過濾至澄明，得麥冬提取液；合并提取液，調pH值，真空冷凍干燥或無菌過濾或噴霧干燥或在有機溶媒中重結晶，即得。
4.按照權利要求3所述的生脈粉針制劑的制備方法，其特征在于取紅參粉碎成細粉，用乙醇回流提取1-8次，每次1-5小時，冷藏、濾過，濾液濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，得紅參提取液；取五味子用水蒸氣蒸餾法提取，收集蒸餾液，冷藏；藥渣加水煎煮1-5次，每次20-60分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏，加入乙醇醇沉1-3次，濾過，合并濾液，回收乙醇并濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，濾液加相當于生藥量的0.1-0.5％活性炭，煮沸，放冷，過濾至澄明，得五味子提取液；取麥冬，加水煎煮1-5次，每次20-60分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏，加入乙醇醇沉1-3次，濾過，合并濾液，回收乙醇并濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，濾液加相當于生藥量的0.1-0.5％活性炭，煮沸20-40分鐘，放冷，過濾至澄明，得麥冬提取液；合并提取液，用10％NaOH調pH值6.5～7.5，按5-30mg/ml的比例加入甘露醇，混勻，經微孔濾膜過濾，灌裝，冷凍干燥，即得。
5.按照權利要求3或4所述的生脈粉針制劑的制備方法，其特征在于取紅參粉碎成細粉，用乙醇回流提取4-5次，每次2小時，冷藏、濾過，濾液濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，得紅參提取液；取五味子用水蒸氣蒸餾法提取，收集蒸餾液，冷藏；藥渣加水煎煮3次，每次40分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏，加入乙醇醇沉2次，第一次使含醇量達80％，第二次使含醇量達85％，濾過，合并濾液，回收乙醇并濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，濾液加相當于生藥量的0.1％活性炭，煮沸30分鐘，放冷，過濾至澄明，得五味子提取液；取麥冬，加水煎煮3次，每次40分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏，加入乙醇醇沉2次，第一次使含醇量達-80％，第二次使含醇量達85％，濾過，合并濾液，回收乙醇并濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，濾液加相當于生藥量的0.1％活性炭，煮沸30分鐘，放冷，過濾至澄明，得麥冬提取液；合并提取液，用10％NaOH調pH值6.5～7.5，按10mg/ml的比例加入甘露醇，混勻，經0.45μm的微孔濾膜過濾，灌裝，冷凍干燥，凍干條件-40℃，預凍10小時后開始抽真空，并升溫至-35℃，保持5小時；升溫至-30℃，保持5小時；升溫至-20℃，保持5小時；升溫至-10℃，保持12小時；升溫至0℃，保持3小時；升溫至10℃，保持2小時；升溫至20℃，保持1小時；升溫至25℃，保持2小時，即得。
全文摘要
本發明是一種生脈粉針制劑及其制備方法，它由紅參、麥冬、五味子加適量輔料制備成粉針制劑或者是凍干粉針制劑；所得產品質地疏松，加水后迅速溶解恢復到藥液原有的特性；含水量低、不易氧化、有利于產品長期貯存；劑量準確，外觀優良；穩定性好，安全性高，療效顯著，用于治療冠心病心絞痛、脾胃虛弱證、急性病毒性心肌炎、惡性腫瘤、小兒重癥肺炎、病毒性肺炎、病毒性肝炎、視神經萎縮、糖尿病、頸椎病、銀屑病、突發性耳聾等疾病；本申請人通過對比其他許多生產、工藝條件及粉針制劑的制備方法，認為本發明的制備工藝最為理想。
文檔編號A61P9/10GK1626199SQ20041004040
公開日2005年6月15日 申請日期2004年8月5日 優先權日2004年8月5日
發明者于文勇 申請人:貴陽云巖西創藥物科技開發有限公司