專利名稱：鹽酸偽麻黃堿滴丸的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種用于減輕感冒、過敏性鼻炎、鼻炎及鼻竇炎引起的鼻充血癥狀的藥物組合物，特別是一種以鹽酸偽麻黃堿為活性成分的藥物組合物口服制劑。
背景技術：
麻黃素屬于生物堿類，是擬交感神經藥，臨床主治支氣管哮喘、感冒、過敏反應、鼻粘膜充血、水腫及低血壓等疾病。但麻黃素應用過量易引起心臟及中樞神經系統毒副作用，甚至引起死亡。而偽麻黃素副作用很少，安全性較高。麻黃草主要產于中國、印度、巴基斯坦及埃及等國。我國用麻黃草治療花粉病(枯草熱)及哮喘已有五千多年歷史。1887年從麻黃草中分離得到(-)-E結晶，作為民間藥品已使用百余年。同時我國、印度和埃及用麻黃草生產麻黃素已有數十年歷史。麻黃素的藥理作用麻黃素苯環上無任何取代基，不是氧位甲基轉移酶(COMT)的底物，極性小，口服易吸收，易于通過血腦屏障。麻黃素是擬交感神經藥，對不同受體作用性質、強度及專一性不同。如(-)-E既是α及β-受體興奮藥，亦是腎上腺素遞質促進藥。因此，(-)-E屬于混合型擬腎上腺素類藥物。此外，離體家兔主動脈條試驗結果認為，(-)-E除作用于腎上腺素能受體外，對主動脈平滑肌還可能有其他作用受體。由于(-)-E既有直接擬腎上腺素作用，亦有間接擬腎上腺素作用，故對心臟及中樞神經系統副作用較多；而(-)-φE及(+)-φE對α及β-受體無直接興奮作用，屬間接擬交感神經藥，對心臟及中樞神經系統副作用較(-)-E少[1]。目前在臨床上使用的偽麻黃堿主要還是以它的鹽類制成的各種制劑，以鹽酸偽麻黃堿制劑為多。
如鹽酸偽麻黃堿片的說明書中作了如下說明性狀本品為白色片。
藥理毒理本品主要通過促進去甲腎上腺素的釋放，間接發揮擬交感神經作用；具有選擇性的收縮上呼吸道毛細血管，消除鼻咽部黏膜充血、腫脹、減輕鼻塞癥狀，對全身其他臟器的血管無明顯收縮作用，對心率、心律、血壓和中樞神經無明顯影響。
藥代動力學服藥后2～3小時，血藥濃度達高峰。據文獻報道偽麻黃堿部分代謝為無活性代謝產物，55％～75％以原形從尿中排泄。其半衰期隨尿PH改變而異。
適應癥減輕感冒、過敏性鼻炎、鼻炎及鼻竇炎引起的鼻充血癥狀。
由于制備工藝技術所具有的特點，片劑通常都存在溶散時限長、溶出度低、吸收較差、生物利用度較低，易發生肝腸首過效應等問題，從而影響藥效的充分發揮。同時常規的片劑輔料用量大，相對成本也較高，給患者增加了一定的經濟負擔。然而，利用固體分散技術制備而得的滴丸，除能有效的提高生物利用度以外，還具有避免肝腸首過效應，副作用小的優點。同時滴丸的生產成本較低，約為常規片劑的50％，從而大大降低了患者的用藥成本，值得推廣。
目前尚未發現有關鹽酸偽麻黃堿滴丸的任何資料報道。

發明內容
本發明的目的在于彌補現有技術的不足，提供一種載藥量大，快速釋藥，快速顯效，生物利用度高，毒性和副作用小，使用方便靈活，價格低廉的鹽酸偽麻黃堿滴丸。
通過下述的制備方法即可得到本發明所涉及的鹽酸偽麻黃堿滴丸。
以為鹽酸偽麻黃堿為藥物活性成分，按照一定的比例與作為基質的可藥用載體相混合，再經過特定的工藝制備而成。具體如下1.配方1.1鹽酸偽麻黃堿1.1.1英文名——Pseudoephedrine Hydrochloride；1.1.2化學名稱——[S-(R*，R*)]-a-1[1-(甲氨基)乙基]-苯甲醇鹽酸鹽；1.1.3藥理毒理——本品主要通過促進去甲腎上腺素的釋放，間接發揮擬交感神經作用；具有選擇性的收縮上呼吸道毛細血管，消除鼻咽部黏膜充血、腫脹、減輕鼻塞癥狀，對全身其他臟器的血管無明顯收縮作用，對心率、心律、血壓和中樞神經無明顯影響。
1.2基質——聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、硬脂酸聚烴氧40酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉等藥用輔料中的任意一種或兩種以上的混合物。
1.3按照重量份計(g，kg)，鹽酸偽麻黃堿∶基質＝1∶(1～10)。
2.制備方法2.1按照重量份計(g，kg)，以1∶(1～10)的比例，準確稱取鹽酸偽麻黃堿和基質并混合均勻，置于加熱容器內邊攪拌邊加熱，直至得到含有鹽酸偽麻黃堿和基質的藥物組合物熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用；2.2采用自制或通用的滴丸機(如北京長征天民高科技有限公司生產的TZDW-1型滴丸機)，并調整滴丸機的溫度控制系統，使滴丸機的滴頭儲料罐溫度加熱并保持在(50～100)℃，誤差＜2％；冷凝柱內冷凝劑的溫度冷卻并保持在(40～-10)℃，誤差＜5％；2.3待滴丸機滴頭的儲料罐和冷凝柱內冷凝劑的溫度分別穩定處于以上第二步所要求的溫度狀態時，將含有鹽酸偽麻黃堿和基質的藥物組合物熔融液和/或乳濁液和/或混懸液在保溫的狀態下置入滴丸機的滴頭儲料罐內，以適當的速度通過滴頭滴入冷凝劑中自然收縮成形；冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種；2.4由滴丸機的出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面冷凝劑，干燥即得。
有益效果鹽酸偽麻黃堿是一種用于減輕感冒、過敏性鼻炎、鼻炎及鼻竇炎引起的鼻充血癥狀的有效藥物。
目前用于臨床的鹽酸偽麻黃堿口服制劑主要有片劑，由于制備工藝技術所具有的特點，片劑通常都存在溶散時限長、溶出度低、吸收較差、生物利用度較低，易發生肝腸首過效應等問題，從而影響藥效的充分發揮。同時常規的片劑輔料用量大，相對成本也較高，給患者增加了一定的經濟負擔。
本發明所涉及的鹽酸偽麻黃堿滴丸，利用表面活性劑聚乙二醇等基質與鹽酸偽麻黃堿一起制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態均勻分散于基質中，使藥物的總表面積增大。且基質為親水性，對藥物具有潤濕作用，能使藥物迅速溶散成微?；蛉芤海蚨顾幬锏娜芙夂臀占涌?，從而提高了生物利用度，發揮了高效、速效作用。與鹽酸偽麻黃堿片劑相比，本發明所涉及的鹽酸偽麻黃堿滴丸具有如下有益效果1.利用固體分散技術制備而得的滴丸，可采用舌下給藥，能使藥物有效成分與粘膜表面充分接觸，通過粘膜上皮細胞吸收，直接進入循環系統。尤其舌下含化給藥，與唾液接觸即迅速溶化，由口腔黏膜吸收，不經胃腸道和肝臟直接進入循環系統，不僅避免了肝腸首過效應，而且發揮了起效迅速，生物利用度高，副作用小的優點。
2.本發明所涉及的鹽酸偽麻黃堿滴丸生產工藝、設備簡單，周期短，自動化程度高，生產效率高，通常生產成本在同品種片劑的50％以下，可大大降低患者的用藥成本，從而降低了患者的經濟負擔，使得大多數患者都有能力使用這種新的減肥藥物制劑。
3.本制劑是由固體藥物與基質加熱、熔融成液態后，滴入不相混溶的冷凝液中制成，藥物的穩定性高，不易水解、氧化，不易受晶型的影響，從而保證了藥品質量，增加了穩定性。
4.本發明所涉及的鹽酸偽麻黃堿滴丸，主要的生產過程均在液態下進行，無粉塵污染，有利于勞動保護和環保。
具體實施例方式
下面結合兩組具體的實施例試驗，對本發明所涉及的鹽酸偽麻黃堿滴丸的制備過程與試驗結果作進一步說明。
實施例試驗1 鹽酸偽麻黃堿與不同基質的組方實驗實驗設計為了觀察鹽酸偽麻黃堿與不同的基質組方對本發明所涉及的鹽酸偽麻黃堿滴丸的影響，分別以聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、硬脂酸聚烴氧40酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉等藥用輔料中任意一種為基質，將鹽酸偽麻黃堿與以上基質以1∶4的比例分別進行組方，并按照制備方法中規定的步驟，將各組配制好的物料分別置于加熱容器內加熱直至得到含有鹽酸偽麻黃堿和基質的藥物組合物熔融液和/或乳濁液和/或混懸液，采用自制的滴丸機，調節其溫度控制系統使滿足制備方法2.2的要求，以甲基硅油為冷凝劑，可以得到14個鹽酸偽麻黃堿與不同基質的組方實驗，并得到14組不同的實驗結果見表1。
表1 鹽酸偽麻黃堿與不同基質的組方實驗

由表1的結果可看出在實施例中，當選擇不同的基質時，對圓整率、丸重差異、溶散時限以及硬度等指標均有較為明顯的影響。
實施例試驗2 鹽酸偽麻黃堿與基質不同配比的實驗實驗設計為了觀察鹽酸偽麻黃堿和基質以不同比例進行組方對本發明所涉及的鹽酸偽麻黃堿滴丸的影響，選用聚乙二醇6000作為基質，分別以1∶1/1∶2/1∶3/1∶4/1∶5/1∶6/1∶7/1∶8/1∶9/1∶10的比例將鹽酸偽麻黃堿與聚乙二醇6000混合均勻，并按照制備方法中規定的條件與步驟，將各組配制好的混合物料分別置于加熱容器內加熱，直至得到含有鹽酸偽麻黃堿和聚乙二醇6000的藥物組合物熔融液和/或乳濁液和/或混懸液，采用自制的滴丸機，調節其溫度控制系統使滿足制備方法中第二步的要求，以甲基硅油為冷凝劑，可以得到8個鹽酸偽麻黃堿與基質不同配比的試驗，并得到8組不同的試驗結果見表2。
表2 鹽酸偽麻黃堿與基質不同配比的實驗

由表2結果可看出在實施例中，當鹽酸偽麻黃堿與基質的混合比例達到1∶3時，各項指標均進入一個較為理想的狀態。
部分參考資料1.李繼珩.麻黃素及其臨床應用現狀.醫藥導報2001年1月第20卷第1期。
權利要求
1.一種用于減輕感冒、過敏性鼻炎、鼻炎及鼻竇炎引起的鼻充血癥狀的藥物組合物口服制劑鹽酸偽麻黃堿滴丸，以鹽酸偽麻黃堿為藥物活性成分，與作為基質的可藥用載體混合制備而成，其中1.1鹽酸偽麻黃堿1.1.1英文名——Pseudoephedrine Hydrochloride；1.1.2化學名稱——[S-(R*，R*)]-a-1[1-(甲氨基)乙基]-苯甲醇鹽酸鹽；1.2基質——聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、硬脂酸聚烴氧40酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉等藥用輔料中的任意一種或兩種以上的混合物；1.3按照重量份計(g，kg)，鹽酸偽麻黃堿∶基質＝1∶(1～10)。
2.如權利要求1所述的鹽酸偽麻黃堿滴丸，其特征在于所述基質是聚乙二醇2000～10000。
3.如權利要求1所述的鹽酸偽麻黃堿滴丸，其特征在于所述基質是硬脂酸聚烴氧40酯或聚醚或羧甲基淀粉鈉或十二烷基硫酸鈉。
4.如權利要求1或2或3所述任一種鹽酸偽麻黃堿滴丸，其特征在于鹽酸偽麻黃堿與所述基質的配比為1∶2～6。
全文摘要
本發明公開了一種用于減輕感冒、過敏性鼻炎、鼻炎及鼻竇炎引起的鼻充血癥狀的藥物組合物，特別是一種以鹽酸偽麻黃堿為活性成分的藥物組合物口服滴丸制劑。本發明的目的，在于彌補現有技術的不足，提供一種載藥量大，快速釋藥，快速顯效，生物利用度高，毒副作用小，使用方便、價格低廉的鹽酸偽麻黃堿滴丸。以鹽酸偽麻黃堿為藥物活性成分，加入作為基質的可藥用載體，加熱直至得到含有鹽酸偽麻黃堿和基質的藥物組合物熔融液和/或乳濁液和/或混懸液，置入滴丸機，滴入冷凝劑中收縮成形。
文檔編號A61P11/02GK1615831SQ20041007831
公開日2005年5月18日 申請日期2004年9月24日 優先權日2004年9月24日
發明者曲韻智 申請人:北京正大綠洲醫藥科技有限公司