專利名稱：一種鹽酸氯米帕明緩釋膠囊及其制備方法
技術領域：
本發明涉及鹽酸氯米帕明緩釋制劑的技術領域，尤其涉及一種鹽酸氯米帕明緩釋膠囊及其制備方法。它屬于一種抗抑郁藥的緩釋制劑。
背景技術：
抑郁癥是一種常見的精神疾患，在西方被稱為“藍色隱憂”。抑郁癥包括單相性抑郁癥(即重性抑郁癥和精神抑郁癥)、適應性障礙、輕微抑郁癥、季節情感性精神障礙 (SAD)，經前期焦慮癥(PMDD)、產后抑郁癥、非典型抑郁癥及雙相性精神障礙、躁郁癥等多種類型。據世界衛生組(WHO)調查估計，全球抑郁癥的發生率約為3. I %，而在發達國家接近 6%左右。2002年全球重癥抑郁病患者已有8900多萬人，而全球的抑郁癥患者已達3. 4億。 到2020年，由抑郁癥造成的功能殘疾患者的人數將上升到第二位，僅次于心血管疾病患者人數。在我國，抑郁癥的情況也不容樂觀，目前抑郁癥在我國的發病率大約為4%。抑郁癥的發病率呈逐年上升趨勢，生活工作節奏的明顯加快，人們精神壓力日益增加，精神疾病尤其是患抑郁癥或有抑郁傾向的人呈幾何級數增長。有資料顯示，我國70%的人處于亞健康狀態，與心理相關的疾病患者約占人群的5 10%，精神疾患和心理障礙已成為多發病、常見病。我國抗抑郁藥生產廠家的產品還是上一代的產品，毒副作用大，仿制品占的比重還很小，這個領域主要被跨國制藥企業占領。因此，加大我國抑郁藥的開發和研制成為醫療、制藥、科研等各界的關注焦點。鹽酸氯米帕明為三環類抗抑郁藥，具有抗抑郁作用，且治療范圍廣。它能改善抑郁綜合征的各種表現，特別是缺乏動力，情緒低落，同時對持續存在的焦慮也有作用。通常在治療第一周便產生療效。根據動物實驗，本品的主要作用可能是抑制神經元對釋放于突觸間隙的去甲腎上腺素(NA)和5-羥色胺(5-HT)的再攝取，其中又以抑制5-HT的重攝取為主。本品的另一特點是具有廣譜的藥理作用，包括Q1抗腎上腺素、抗膽堿能、抗組胺和抗 5-羥色胺能(5-HT-受體阻滯)等作用。鹽酸氯米帕明在水中的溶解度約650mg/ml，為高溶解高滲透性(Classl類)藥物， 半衰期為12 36小時，口服后基本完全吸收，不受食物影響，生物利用度約為50%，血漿蛋白結合率約為97. 6%，其生物制劑學特性表明適宜開發為緩釋制劑。由諾華公司生產的鹽酸氯米帕明緩釋片(商品名Anafranil)已于1997年在歐盟批準上市，目前國內上市的鹽酸氯米帕明制劑只有普通片劑、膠囊劑、口服液、分散片、氣霧劑和滴鼻液，暫時沒有緩釋制劑生產上市和注冊申報，開發一天一次、24小時釋放的鹽酸氯米帕明緩釋制劑具有很好的臨床應用優勢。

發明內容
本發明的目的在于克服現有技術的缺點和不足，提供一種具有作用持久、服藥次數少、血藥濃度平穩、安全性更高的鹽酸氯米帕明緩釋膠囊。基于此，本發明還提供一種鹽酸氯米帕明緩釋膠囊的制備方法。
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為解決以上技術問題，本發明的技術方案是一種鹽酸氯米帕明的緩釋膠囊，由緩釋微丸和空心膠囊兩部分組成，按重量百分比計算，所述緩釋微丸由75 97%的含藥丸芯和3 25%的緩釋包衣層組成，其中含藥丸芯包括20 50 %的鹽酸氯米帕明以及42 77 %賦型劑或空白丸芯、3 8%的粘合劑，以上各組分的重量百分比均以含藥丸芯的總重量計算。緩釋包衣層包括3 25%的緩釋材料、15 80%的抗粘劑、10 30%的增塑劑和3 30%的致孔劑，以上各組分中，緩釋材料的重量百分比以含藥丸芯的總重量計算，抗粘劑、增塑劑和致孔劑的重量百分比均以緩釋材料的總重量計算。優選地，所述賦型劑為乳糖、微晶纖維素、甘露醇、淀粉、糊精、蔗糖中的一種或兩種以上的混合物。優選地，所述粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素中的一種或兩種以上的混合物。所述緩釋材料為甲基丙烯酸樹脂聚合物或乙基纖維素，優選地，甲基丙烯酸樹脂聚合物為 Eudragit NE30D、Eudragit RS30D、Eudragit RL30D、Eudragit RS> Eudragit RL 中的一種或兩種以上的混合物，乙基纖維素為Surelease或Aquacoat。優選地，所述抗粘劑為滑石粉、硬脂酸鎂、二氧化硅、二氧化鈦中的一種或兩種以上的混合物。優選地，所述增塑劑為鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、甘油中的一種或兩種以上的混合物。優選地，所述致孔劑為乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇類、羥丙基甲基纖維素中的一種或兩種以上的混合物。上述優選處方制得的鹽酸氯米帕明緩釋膠囊的體外釋放度為2小時15 30%， 4小時30 55%，8小時55 75%，12小時75 90%，24小時> 85%。優選地，所述的含藥丸芯采用擠出滾圓法或上藥法制備，包括如下步驟(I)含藥丸芯的制備擠出滾圓法將鹽酸氯米帕明和賦型劑混合均勻，加入粘合劑的純化水溶液制成軟材，采用擠出滾圓法制成20 40目的含藥丸芯，干燥；或流化床上藥法將鹽酸氯米帕明和粘合劑溶解于純化水中，制成含藥溶液，采用流化床將溶液噴于20 40目的空白丸芯，干燥。(2)包緩釋層將含藥丸芯置于流化床中，包緩釋包衣液，制得緩釋微丸。(3)熟化將緩釋微丸置于30°C 50°C烘箱中熟化8 24小時。(4)制成膠囊將熟化后的緩釋微丸灌裝到空心膠囊中。包衣過程中的設備參數，進風量20 30HZ，進風溫度為35 55°C，物料溫度為 25 45°C,霧化壓力為I. Obar,噴液速度為2 4g/min。熟化采用恒溫干燥箱，溫度控制在30°C 50°C，熟化時間為8 24小時。本發明制得的鹽酸氯米帕明緩釋膠囊由千百個粒徑均勻的緩釋微丸組成，個別微丸在制備上的失誤或缺陷不致于對整個制劑的釋藥行為產生嚴重影響，因此比緩釋片更安全，對胃腸道的刺激性更小，血藥濃度更加平穩，生物利用度更高，一天服用I次能夠24小時持續釋藥。
本發明的制備方法采用擠出滾圓的方法制備含藥丸芯，粒徑為20 40目，采用流化床包緩釋衣層，工藝簡單，易于工業化大生產。


圖I 圖3 :為本發明實施例一 實施例三制得的鹽酸氯米帕明緩釋膠囊在體外多種釋放介質中24小時釋放曲線圖。
具體實施例方式為了使本領域的技術人員更好地理解本發明的技術方案，下面結合附圖和具體實施例對本發明作進一步的詳細說明。
實施例一
I、含藥丸芯的制備
權利要求
1.一種鹽酸氯米帕明的緩釋膠囊，其特征在于，由緩釋微丸和空心膠囊兩部分組成，按重量百分比計算，所述緩釋微丸由75 97 %的含藥丸芯和3 25 %的緩釋包衣層組成，其中含藥丸芯包括鹽酸氯米帕明20 50%、賦型劑或空白丸芯42 77%、粘合劑3 8%，以上各組分的重量百分比以含藥丸芯的總重量計算。緩釋包衣層包括緩釋材料3 25%、抗粘劑15 80%、增塑劑10 30%、致孔劑 3 30%，以上各組分中，緩釋材料的重量百分比以含藥丸芯的總重量計算，抗粘劑、增塑劑和致孔劑的重量百分比均以緩釋材料的總重量計算。
2.根據權利要求I所述的鹽酸氯米帕明緩釋膠囊，其特征在于，所述賦型劑為乳糖、微晶纖維素、甘露醇、淀粉、糊精、蔗糖中的一種或兩種以上的混合物，空白丸芯為微晶纖維素空白丸芯或淀粉空白丸芯。所述粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素中的一種或兩種以上的混合物。所述緩釋材料為甲基丙烯酸樹脂聚合物或乙基纖維素的一種或兩種以上的混合物。所述抗粘劑為滑石粉、硬脂酸鎂、二氧化硅、二氧化鈦中的一種或兩種以上的混合物。所述增塑劑為鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、 癸二酸二丁酯、甘油中的一種或兩種以上的混合物。所述致孔劑為乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇類、羥丙基甲基纖維素中的一種或兩種以上的混合物。
3.根據權利要求I所述的鹽酸氯米帕明緩釋膠囊，其特征在于，體外釋放度為2小時 15 30%，4小時30 55%，8小時55 75%，12小時75 90%，24小時> 85%。
4.根據權利要求I所述的鹽酸氯米帕明緩釋膠囊的制備方法，包括如下步驟(1)含藥丸芯的制備擠出滾圓法將鹽酸氯米帕明和賦型劑混合均勻，加入粘合劑的純化水溶液制成軟材， 采用擠出滾圓法制成20 40目的含藥丸芯，干燥；或流化床上藥法將鹽酸氯米帕明溶于粘合劑的純化水溶液中，采用流化床將溶液噴于20 40目的空白丸芯，干燥。(2)包緩釋層將含藥丸芯置于流化床中，包緩釋包衣液，制得緩釋微丸。(3)熟化將緩釋微丸置于35°C 55°C烘箱中熟化8 24小時。(4)制成膠囊將熟化后的緩釋微丸灌裝到空心膠囊中。包衣過程中的設備參數，進風量20 30HZ，進風溫度為35 55°C，物料溫度為25 45°C，霧化壓力為I. Obar，噴液速度為2 4g/min。熟化采用恒溫干燥箱，溫度控制在30°C 50°C，熟化時間為8 24小時。
全文摘要
本發明公開一種含有鹽酸氯米帕明的緩釋膠囊及其制備方法，由緩釋微丸和空心膠囊兩部分組成，按重量百分比計，所述緩釋微丸由75～97％的含藥丸芯和3～25％的緩釋包衣層組成。本發明的鹽酸氯米帕明緩釋膠囊由千百個粒徑均勻的緩釋微丸組成，個別微丸在制備上的失誤或缺陷不致于對整個制劑的釋藥行為產生嚴重影響，因此比緩釋片更安全，對胃腸道的刺激性更小，血藥濃度更加平穩，生物利用度更高，一天服用1次能夠24小時持續釋藥抗抑郁。本發明的制備方法采用擠出滾圓法或上藥法制備含藥丸芯，采用流化床包緩釋衣層，工藝簡單，易于工業化大生產。
文檔編號A61P25/22GK102579406SQ20121002099
公開日2012年7月18日 申請日期2012年1月17日 優先權日2012年1月17日
發明者黎煒烘 申請人:廣州科的信醫藥技術有限公司