專利名稱：含有布洛芬和偽麻黃堿的復方緩釋膠囊的制作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥領域。具體而言，本發明涉及一種有效消除或緩解感冒癥狀的復方緩釋膠囊。更具體而言，本發明涉及一種含有布洛芬緩釋小丸和偽麻黃堿緩釋小丸的復方緩釋膠囊，其中布洛芬緩釋小丸和偽麻黃堿緩釋小丸在膠囊殼內是分開的，以防止布洛芬緩釋小丸和偽麻黃堿緩釋小丸相互干擾。
背景技術：
使用小丸制備緩釋劑型具有多項優勢，包括(I)小丸在胃腸道內均勻分散，從而可以最大化藥物吸收、降低峰值血漿濃度的波動并使副作用最小；(2)避免高的局部藥物濃度；(3)由于可將含有不同藥物成分的小丸置于單種劑型中，為開發口服固體劑型提供了一定的靈活性。在2000年9月14日史克必成公司遞交的中國專利申請CN101288663A 中，披露了一種生產包覆有水可膨脹聚合物的水溶性藥物緩釋小丸的水性包覆工藝，該工藝包括(a)在負載藥物的小球上包覆保護性聚合物封閉層；(b)在步驟(a)的小球上包覆水可膨脹聚合物的水性分散體包衣；其中步驟(b)的水可膨脹聚合物的水性分散體是一種偽膠乳乙基纖維素分散體，其玻璃態轉化溫度為38-410C ;用于包覆所述分散體的方法利用了露點為9±5°C的大氣條件。上述專利申請中還披露了可以用上述工藝進行包覆的活性藥物是氯苯那敏、偽麻黃堿和右美沙芬，用作緩釋材料的水可膨脹聚合物可以是偽膠乳乙基纖維素分散體，商品名為 Surelease 。偽麻黃堿(PSE)是一種α -腎上腺素能受體激動劑，具有間接或直接的擬交感神經作用，尤其是具有強的上呼吸道毛細血管收縮作用，有利于改善小氣道阻塞，消除粘膜充血和腫脹。根據上述中國專利申請CN101288663A，申請人開發的含有90mg鹽酸偽麻黃堿和4mg馬來酸氯苯那敏的緩釋膠囊已在中國上市多年。布洛芬(IBU)由于具有抗炎、解熱及鎮痛作用而被廣泛用作非留體抗炎藥。其作用機制是通過抑制環氧酶而減少前列腺素的合成，進而減輕局部組織的充血和腫脹，并降低周圍神經痛覺的敏感性。由申請人開發的布洛芬300mg緩釋膠囊也已在中國上市多年。本發明的發明人認為開發含有布洛芬和偽麻黃堿的復方緩釋制劑具有以下優勢獲得這兩種活性成分的協同效應，從而更為有效的消除或緩解感冒癥狀。現有技術中已披露了多種復方緩釋產品。例如，中國專利申請CN1451374A描述了一種布洛芬和鹽酸偽麻黃堿雙層緩釋片，其中布洛芬和鹽酸偽麻黃堿分別被制成布洛芬緩釋顆粒和鹽酸偽麻黃堿緩釋顆粒，然后將這兩種顆粒經兩次壓片后制成雙層片。由于藥片的至少一層經過兩次壓制，因此所得藥片可能因硬度過大而產生過多廢片。而且，由于藥片的一層與另一層接觸，因此活性成分無法從結合面有效釋放，從而可能影響到活性成分的釋放。為解決該雙層片存在的問題，中國實用新型專利CN201179204Y描述了一種布洛芬和鹽酸偽麻黃堿緩釋膠囊，其包括膠囊外殼和填充于膠囊外殼腔內的鹽酸偽麻黃堿緩釋微片與布洛芬緩釋微片。該實用新型專利中所述的膠囊實質上是一種改進的雙層片，因為該實用新型專利中多次提到“膠囊雙層片”。考慮到緩釋小丸的優勢以及現有生產布洛芬緩釋小丸和偽麻黃堿緩釋小丸的生產工藝，本發明的發明人多年來都試圖開發一種含有布洛芬緩釋小丸和偽麻黃堿緩釋小丸的復方緩釋膠囊。但在研發的過程中，發明人發現復方布洛芬偽麻黃堿緩釋膠囊中偽麻黃堿的初始釋放曲線很難重復單一偽麻黃堿緩釋膠囊中偽麻黃堿的初始釋放曲線。雖然復方緩釋膠囊中偽麻黃堿的初始釋放曲線仍然符合注冊法規要求，但為了獲得更好的療效，有必要使復方緩釋膠囊中偽麻黃堿的釋放曲線和單一偽麻黃堿緩釋膠囊中偽麻黃堿的釋放曲線一致。本發明的發明人通過研究發現，造成上述復方緩釋膠囊中偽麻黃堿初始釋放曲線差異的根本原因是釋放過程中較小的布洛芬緩釋小丸受到較大的偽麻黃堿緩釋小丸擠壓而變形，并且由于布洛芬緩釋小丸中粘合劑的存在而變粘。變形、變粘的布洛芬小丸影響偽麻黃堿緩釋小丸功能性包衣的完整性，從而使得復方緩釋膠囊中偽麻黃堿的初始釋放偏 高。近年來，發明人嘗試了多種方法以確保復方緩釋膠囊中布洛芬和偽麻黃堿的釋放曲線能分別重現布洛芬緩釋膠囊和偽麻黃堿緩釋膠囊中兩種成分的釋放曲線，最終作出了本發明。

發明內容
本發明提供了一種含有布洛芬緩釋(SR)小丸和偽麻黃堿緩釋(SR)小丸的復方緩釋膠囊，其中布洛芬緩釋小丸和偽麻黃堿緩釋小丸在膠囊殼內是分開的，以防止布洛芬緩釋小丸和偽麻黃堿緩釋小丸相互干擾。本發明的緩釋膠囊中布洛芬緩釋小丸可以為含有粘合劑的載藥封閉包覆(druglayered and seal coated, DLSC)小丸。優選的是，粘合劑選自聚乙烯卩比咯燒酮(PVP)和羥丙基甲基纖維素(HPMC)，其實例包括PVP K25、PVP K30、PVP K90、HPMC E3、HPMC E5和HPMCE15 ο合適的是，所述偽麻黃堿緩釋小丸具有偽膠乳水可膨脹聚合物分散體包衣。優選的是，偽麻黃堿緩釋小丸具有偽膠乳乙基纖維素分散體包衣。在本發明的第一方面中，披露了一種含有布洛芬緩釋小丸和偽麻黃堿緩釋小丸的復方緩釋膠囊，其中布洛芬緩釋小丸和偽麻黃堿緩釋小丸分別緊實填充于膠囊殼內，從而使得布洛芬緩釋小丸與偽麻黃堿緩釋小丸無法混合。在本發明的第二方面中，披露了一種含有布洛芬緩釋小丸和偽麻黃堿緩釋小丸的復方緩釋膠囊，其中布洛芬緩釋小丸和偽麻黃堿緩釋小丸被填充于膠囊殼內，且布洛芬緩釋小丸與偽麻黃堿緩釋小丸之間被隔離物隔開。合適的是，上述隔離物是由選自乳糖、淀粉、微晶纖維素及其任意混合物的相容性材料制成的層。該隔離層可以粉末、小丸和壓縮薄片的形式存在。優選的是，本發明的緩釋膠囊中相容性材料的用量占緩釋膠囊總重的4-20% (w/W)。更優選的是，本發明的緩釋膠囊中相容性材料的用量占緩釋膠囊總重的8-16% (w/w) 0最優選的是，本發明的緩釋膠囊中相容性材料的用量占緩釋膠囊總重的12% (w/w) 0
作為替代方案，隔離物可以是膠囊殼的一部分，其將膠囊殼內部隔成兩室。布洛芬緩釋小丸和偽麻黃堿緩釋小丸分別從膠囊殼兩端的小孔內裝填入兩室內，隨后將小孔密封。在本發明的第三方面中，披露了一種含有布洛芬緩釋小丸和偽麻黃堿緩釋小丸的復方緩釋膠囊，其中偽麻黃堿緩釋小丸先填充于微型膠囊殼內形成微型膠囊，然后所述微型膠囊與布洛芬緩釋小丸填充于膠囊殼內。在本發明的第四方面中，披露了一種含有布洛芬緩釋小丸和偽麻黃堿緩釋小丸的復方緩釋膠囊，其中所述的布洛芬緩釋小丸和偽麻黃堿緩釋小丸與空白小丸在膠囊殼內混
口 ο術語“空白小丸”是指不含有布洛芬或偽麻黃堿的小丸，或優選不含有其它任何活性藥物的小丸。該空白小丸可以是糖丸、微晶纖維素丸或淀粉丸。優選的是，該空白小丸的 直徑為O. 2-1. 0mm。更優選的是，該空白小丸的直徑為O. 35-0. 50mm。優選的是，本發明的緩釋膠囊中空白小丸的用量占緩釋膠囊總重的4-20% (w/w)。更優選的是，本發明的緩釋膠囊中空白小丸的用量占緩釋膠囊總重的8-16% (w/w)。最優選的是，本發明的緩釋膠囊中空白小丸的用量占緩釋膠囊總重的12% (w/w) 0


圖I表明在釋放過程中布洛芬緩釋小丸與偽麻黃堿緩釋小丸粘附在一起，從而影響了偽麻黃堿緩釋小丸乙基纖維素包衣層的完整性。
具體實施例方式本發明提供了一種含有布洛芬緩釋小丸和偽麻黃堿緩釋小丸的復方緩釋膠囊，其中布洛芬緩釋小丸和偽麻黃堿緩釋小丸在膠囊殼內是分開的，以防止布洛芬緩釋小丸和偽麻黃堿緩釋小丸相互干擾。通過將布洛芬緩釋小丸與偽麻黃堿緩釋小丸之間的物理接觸降至最低，確保了復方膠囊中布洛芬和偽麻黃堿的釋放曲線能分別重現布洛芬緩釋膠囊和偽麻黃堿緩釋膠囊中兩種成分的釋放曲線。根據本發明，術語“布洛芬”包括游離酸、其異構體(如右旋布洛芬)和藥學上可接受的鹽，例如堿金屬鹽或堿土金屬鹽，或具有堿性胺的鹽，或氨基酸鹽(如布洛芬賴氨酸鹽)。根據本發明，術語“偽麻黃堿”包括其藥學上可接受的鹽，包括但不僅限于鹽酸偽麻黃堿和硫酸偽麻黃堿。根據本發明，布洛芬和偽麻黃堿以治療有效量存在于緩釋膠囊中。本文所用的“治療有效量”是指口服后能夠產生所需治療效果的活性藥物的量。本領域技術人員可根據諸如給予的特定活性藥物、活性藥物的生物利用度特征、所需的給藥方案、患者的年齡和體重等因素確定出針對某個患者的活性藥物的治療有效量。合適的是，本發明的緩釋膠囊含有100_600mg布洛芬和15_150mg偽麻黃堿。優選的是，本發明的緩釋膠囊含有100-400mg布洛芬和30-90mg偽麻黃堿。在一個優選實施方案中，本發明的緩釋膠囊含有300mg布洛芬和45mg偽麻黃堿。在另外一個優選實施方案中，本發明的緩釋膠囊含有400mg布洛芬和45mg偽麻黃堿。在另外一個優選實施方案中,本發明的緩釋膠囊含有300mg布洛芬和60mg偽麻黃堿。在另外一個優選實施方案中，本發明的緩釋膠囊含有400mg布洛芬和60mg偽麻黃堿。發明人發現并加以解決的技術問題為較小的布洛芬緩釋小丸受到較大的偽麻黃堿緩釋小丸擠壓變形，并且由于布洛芬緩釋小丸中粘合劑的存在而變粘。變形、變粘的布洛芬緩釋小丸破壞了偽麻黃堿緩釋小丸功能性包衣的完整性，從而使得復方膠囊中偽麻黃堿的釋放偏高。聯系到該技術問題，本領域技術人員可知曉本發明緩釋膠囊中的布洛芬緩釋小丸含有粘合劑。本領域技術人員還可知曉布洛芬緩釋小丸中所用粘合劑可為聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和羥丙基甲基纖維素(HPMC)，例如 PVP K25、PVP K30、PVP K90、HPMC E3、HPMCE5 和 HPMC E15。布洛芬緩釋小丸可通過本領域熟知的藥物層加工藝加以制備。通常而言，布洛芬緩釋小丸可以在本領域常用的開口鍋或荸薺式包衣鍋中制備，制備過程中在粘合劑的作用下將布洛芬粉末層層粘附于丸芯表面，然后用本領域技術人員所熟知的封閉性包衣材料封丸。該階段所得小丸一般被稱為“載藥封閉包覆”緩釋小丸。任選的是，該緩釋小丸表面可包括一色衣層。僅為示例性目的，歐洲專利申請EP0061217A2披露了一種含有布洛芬的緩 釋膠囊及制備該緩釋膠囊的工藝。聯系到上述技術問題，本領域技術人員還可知曉偽麻黃堿緩釋小丸具有功能性包衣，其完整性可受到粘性布洛芬緩釋小丸的影響。合適的是，偽麻黃堿緩釋小丸具有偽膠乳水可膨脹聚合物分散體包衣(還可稱之為緩釋或功能性包衣)，該包衣層可調節藥物自小丸的釋放。優選的是，用作功能性包衣的偽膠乳水可膨脹聚合物分散體為偽膠乳乙基纖維素分散體。本發明緩釋膠囊中的偽麻黃堿緩釋小丸例如可根據2000年9月14日遞交的中國專利申請CN101288663A中披露的工藝進行生產。具體來說，偽麻黃堿緩釋小丸可以采用流化床包衣機、使用小丸載藥/包衣工藝生產。在流化床中，在連續氣流的作用下將小丸流化，并完成交互載藥和干燥的步驟。工藝包括將預定量的偽麻黃堿噴于丸芯表面，然后包一層保護性聚合物包衣，即為“封閉包衣”。還可使用偽麻黃堿小丸替代載有偽麻黃堿的小丸。該偽麻黃堿小丸也可包覆保護性聚合物。隨后在封閉包覆小丸表面包覆偽膠乳水可膨脹聚合物分散體。最后包一層色衣層，以達到美觀及吸引消費者的目的。通常將該階段的小丸稱為“緩釋”小丸。但該緩釋小丸不一定包括色衣層。偽麻黃堿進行上藥所用的丸芯為本領域技術人員所熟知。通常丸芯為糖丸，如Non-Pareil Seeds (NPS) 35-40#,由JRS和NP Pharm公司銷售。丸芯還可選擇微晶纖維素(如Avicel )小丸和淀粉小丸。用作“封閉層”的保護性聚合物為本領域技術人員所熟知，其可容易的確定出適宜的隔離包衣材料。優選的是，和偽膠乳水可膨脹聚合物分散體包衣搭配使用的封閉層為羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)和PVP。用作功能性包衣的偽膠乳水可膨脹聚合物分散體優選為偽膠乳乙基纖維素分散體。使用乙基纖維素分散體可制備重現性高、批間差異小的產品。適宜的偽膠乳乙基纖維素水分散體為Surelease ,由美國賓夕法尼亞州的卡樂康公司銷售。其它供應商也銷售乙基纖維素分散體。如AquaCoat ，由美國賓夕法尼亞州費城的FMC公司銷售。Aquacoat 和Surelease 均為偽膠乳乙基纖維素分散體。在本發明的一個方面中，披露了一種含有布洛芬緩釋小丸和偽麻黃堿緩釋小丸的復方緩釋膠囊，其中布洛芬緩釋小丸和偽麻黃堿緩釋小丸分別緊實填充于膠囊殼內，從而使得布洛芬緩釋小丸與偽麻黃堿緩釋小丸無法混合。本領域技術人員可容易的知曉如何將布洛芬緩釋小丸與偽麻黃堿緩釋小丸分別緊實的填充于膠囊殼中，從而使得兩種小丸不被混合。例如，如果已知布洛芬緩釋小丸與偽麻黃堿緩釋小丸的總體積，則本領域技術人員可容易的選擇一種體積相當或略微大于小丸總體積的適宜膠囊殼。具體而言，如果布洛芬緩釋小丸的體積為O. 56ml，偽麻黃堿緩釋小丸的體積為O. 11ml，則本領域技術人員可選擇使用體積為O. 68ml的O號膠囊。本領域技術人員能意識到有多種方法判斷緩釋膠囊是否填充緊實，或布洛芬緩釋小丸和偽麻黃堿緩釋小丸是否混合在一起。例如，本領域技術人員可通過目視檢查的方法判斷兩種小丸在膠囊殼內的填充是否緊實。
在本發明的另一個方面中，披露了一種含有布洛芬緩釋小丸和偽麻黃堿緩釋小丸的緩釋膠囊，其中布洛芬緩釋小丸和偽麻黃堿緩釋小丸被填充于膠囊殼內，且布洛芬緩釋小丸與偽麻黃堿緩釋小丸之間被隔離物隔開。合適的是，上述隔離物是由選自乳糖、淀粉、微晶纖維素及其任意混合物的相容性材料制成的層。該隔離層可以粉末、小丸和壓縮薄片的形式存在。優選的是，本發明的緩釋膠囊中相容性材料的用量占緩釋膠囊總重的4-20% (w/W)。更優選的是，本發明的緩釋膠囊中相容性材料的用量占緩釋膠囊總重的8-16% (w/w) 0最優選的是，本發明的緩釋膠囊中相容性材料的用量占緩釋膠囊總重的12% (w/w) 0作為替代方案，隔離物可以是膠囊殼的一部分，其將膠囊殼內部隔成兩室。布洛芬緩釋小丸和偽麻黃堿緩釋小丸分別從膠囊殼兩端的小孔內裝填入兩室內，隨后將小孔密封。在本發明的又一個方面中，披露了一種含有布洛芬緩釋小丸和偽麻黃堿緩釋小丸的復方緩釋膠囊，其中偽麻黃堿緩釋小丸先填充于微型膠囊殼內形成微型膠囊，然后所述微型膠囊與布洛芬緩釋小丸填充于膠囊殼內。所述技術領域專業人員可根據偽麻黃堿緩釋小丸的體積容易的選擇微型膠囊的大小。在本發明的另外一個方面中，披露了一種含有布洛芬緩釋小丸和偽麻黃堿緩釋小丸的復方緩釋膠囊，其中所述的布洛芬緩釋小丸和偽麻黃堿緩釋小丸與空白小丸在膠囊殼內混合。術語“空白小丸”是指不含有布洛芬或偽麻黃堿的小丸，或不含有其它任何活性藥物的小丸。該空白小丸可為糖丸、微晶纖維素丸或淀粉丸。這些類型的小丸均可為市售產品，例如由JRS和FMC公司銷售的產品。本領域技術人員可根據布洛芬緩釋小丸和偽麻黃堿緩釋小丸的大小容易的選擇空白小丸的大小。優選的是，該空白小丸的直徑為O. 2-1. 0mm。更優選的是，該空白小丸的直徑為O. 35-0. 50mm。本領域技術人員可根據活性成分小丸的體積和膠囊殼的體積容易的確定出緩釋膠囊中空白小丸的用量。優選的是，本發明緩釋膠囊中空白小丸的用量占緩釋膠囊總重的4-20% (w/w) 0更優選的是，本發明緩釋膠囊中空白小丸的用量占緩釋膠囊總重的8-16%(w/w)。最優選的是，本發明緩釋膠囊中空白小丸的用量占緩釋膠囊總重的12% (w/w) 0
實施例以下提供的實施例是為了更好的教導和說明本發明的具體實施方案和本發明緩釋膠囊的制備方式。本領域技術人員能夠意識到這些實施例僅具有說明性目的，可以對相應的配方和工藝進行適當的修改和變更。此類修改和變更仍被認為位于本發明的精神和范圍內。實施例I :偽麻黃堿緩釋小丸的制備稱取表I所示鹽酸偽麻黃堿緩釋(PSE SR)小丸配方中的每個成分。表I. PSE SR小丸的配方
權利要求
1.一種含有布洛芬緩釋小丸和偽麻黃堿緩釋小丸的復方緩釋膠囊，其中布洛芬緩釋小丸和偽麻黃堿緩釋小丸在膠囊殼內是分開的，以防止布洛芬緩釋小丸和偽麻黃堿緩釋小丸相互干擾。
2.根據權利要求I的緩釋膠囊，其中所述布洛芬緩釋小丸為含有粘合劑的載藥封閉包覆小丸。
3.根據權利要求2的緩釋膠囊，其中所述粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮和羥丙基甲基纖維素。
4.根據權利要求I的緩釋膠囊，其中所述偽麻黃堿緩釋小丸具有偽膠乳水可膨脹聚合物分散體包衣。
5.根據權利要求4的緩釋膠囊，其中水可膨脹聚合物為乙基纖維素。
6.根據權利要求1-5中任意一項的緩釋膠囊，其中布洛芬緩釋小丸和偽麻黃堿緩釋小丸分別緊實填充于膠囊殼內，從而使得布洛芬緩釋小丸與偽麻黃堿緩釋小丸無法混合。
7.根據權利要求1-5中任意一項的緩釋膠囊，其中布洛芬緩釋小丸和偽麻黃堿緩釋小丸被填充于膠囊殼內，且布洛芬緩釋小丸與偽麻黃堿緩釋小丸之間被隔離物隔開。
8.根據權利要求7的緩釋膠囊，其中隔離物是由選自乳糖、淀粉、微晶纖維素及其任意混合物的相容性材料制成的層。
9.根據權利要求8的緩釋膠囊，其中所述的相容性材料用量為緩釋膠囊總重的4-20%w/wo
10.根據權利要求9的緩釋膠囊，其中所述的相容性材料用量為緩釋膠囊總重的8-16% w/w。
11.根據權利要求7的緩釋膠囊，其中隔離物為膠囊殼的一部分，從而將膠囊內部隔成兩室。
12.根據權利要求1-5中任意一項的緩釋膠囊，其中偽麻黃堿緩釋小丸先填充于微型膠囊殼內形成微型膠囊，然后所述微型膠囊與布洛芬緩釋小丸填充于膠囊殼內。
13.根據權利要求1-5中任意一項的緩釋膠囊，其中所述的布洛芬緩釋小丸和偽麻黃堿緩釋小丸與空白小丸在膠囊殼內混合。
14.根據權利要求13的緩釋膠囊，其中所述的空白小丸為微晶纖維素小丸、淀粉小丸或糖丸。
15.根據權利要求13或14的緩釋膠囊，其中所述空白小丸的用量為緩釋膠囊總重的4-20% w/w。
16.根據權利要求15的緩釋膠囊，其中所述空白小丸的用量為緩釋膠囊總重的8-16%w/w ο
17.根據權利要求14-16中任意一項的緩釋膠囊，其中空白小丸的直徑為O.2-1. 0mm。
18.根據權利要求17的緩釋膠囊，其中所述空白小丸的直徑為O.35-0. 50mm。
全文摘要
本發明涉及一種有效消除或緩解感冒癥狀的復方緩釋膠囊，具體涉及一種含有布洛芬緩釋小丸和偽麻黃堿緩釋小丸的復方緩釋膠囊，其中布洛芬緩釋小丸和偽麻黃堿緩釋小丸在膠囊殼內是分開的，以防止布洛芬緩釋小丸和偽麻黃堿緩釋小丸相互干擾。
文檔編號A61P11/00GK102920691SQ20121041769
公開日2013年2月13日 申請日期2012年10月23日 優先權日2012年10月23日
發明者趙建, 胡新輝, 邵宇, S·J·勒施 申請人:中美天津史克制藥有限公司, 葛蘭素史克有限責任公司